周婷 張青青 劉運安

摘要：迄今為止，膿毒癥在醫(yī)學界仍然是一個難題。研究表明，膿毒癥早期促炎和抗炎共同發(fā)生，高病死率與后期免疫抑制有關(guān)。大量研究顯示，程序性死亡受體-1（PD-1）和白細胞介素-35（IL-35）在膿毒癥中起著免疫調(diào)控的作用，膿毒癥發(fā)生時PD-1和IL-35的升高可以引起免疫抑制，而通過PD-1和IL-35調(diào)節(jié)免疫抑制可以降低死亡率?；诖?，本文主要對PD-1和IL-35與膿毒癥免疫抑制的關(guān)系、發(fā)生機制以及治療現(xiàn)狀進行綜述，以期為膿毒癥的診療提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：膿毒癥;免疫抑制;程序性死亡因子-1;白介素-35

中圖分類號：R459.7;R446.6 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.008

文章編號：1006-1959（2020）23-0027-04

Abstract：So far， sepsis is still a problem in the medical community. Studies have shown that early pro-inflammatory and anti-inflammatory co-occurrence of sepsis， and the high fatality rate is related to late immunosuppression. A large number of studies have shown that programmed death receptor-1 （PD-1） and interleukin-35 （IL-35） play an immunomodulatory role in sepsis. PD-1 and IL-35 increase can cause immunosuppression， and the regulation of immunosuppression through PD-1 and IL-35 can reduce mortality. Based on this， this article mainly reviews the relationship between PD-1 and IL-35 and the immunosuppression of sepsis， the mechanism and the current status of treatment， in order to provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of sepsis.

Key words：Sepsis;Immunosuppression;Programmed death factor-1;Interleukin-35

膿毒癥（sepsis）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]，據(jù)報道，雖然經(jīng)過推薦的綜合治療措施后膿毒癥死亡率有所降低，但是膿毒癥休克死亡率仍在30%～40%[2]。全球每年有3000多萬例敗血癥患者，膿毒癥的發(fā)病率遞增速度為（9%～13%）/年，總的發(fā)生率為33%～35%[3]。2016年頒布的Sepsis3.0將膿毒癥重新定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的相關(guān)危及生命的器官功能障礙[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，膿毒癥的前期表現(xiàn)主要為促炎因子的大量釋放引起的一系列過度炎癥反應(yīng)，隨著病情的發(fā)展以抗炎因子為主導(dǎo)而進入免疫抑制狀態(tài)。但近年研究表明[6，7]，膿毒癥早期雖然以促炎反應(yīng)為主，但抗炎反應(yīng)也已經(jīng)開始發(fā)生，隨著病情的進展、炎癥介質(zhì)不斷消耗及相應(yīng)的免疫細胞不斷凋亡，患者最終進入免疫抑制狀態(tài)。膿毒癥患者發(fā)生免疫抑制被認為是發(fā)病過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，大量的研究也證明了有效的控制和改善膿毒癥免疫抑制可以使死亡率下降[8]。雖然控制膿毒癥免疫抑制可降低患者死亡率，但是準確把握膿毒癥免疫抑制狀態(tài)卻是一大難題，特別是免疫相關(guān)指標的研究尤為重要。既往研究[9，10]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD-1和IL-35升高可促進膿毒癥免疫抑制的作用，本文就PD-1和IL-35與膿毒癥免疫抑制的關(guān)系做簡要綜述，旨在為臨床明確膿毒癥免疫抑制狀態(tài)提供參考。

1 PD-1與膿毒癥的關(guān)系

PD-1是Ishida Y等[11]在1992年最先發(fā)現(xiàn)并命名的。它作為一個負性共刺激分子，是B7-CD28的超家族成員之一，主要表達于特異性細胞（T細胞和B細胞）以及非特異性細胞（中性粒細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等）及活化的CD4+T細胞及CD8+T細胞的表面，能與抗原呈遞細胞（APC）表面的PD-L1/PD-L2結(jié)合，發(fā)揮負向調(diào)控作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13-15]，PD-1與多種疾病有著相關(guān)性，如腫瘤、自身免疫性疾病、膿毒癥等。在膿毒癥中[13]，PD-1引起的免疫抑制主要原因是PD-1與各類免疫細胞結(jié)合，使其功能發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致機體免疫抑制，其中包括淋巴細胞凋亡、中性粒細胞（NE）吞噬功能下降、樹突狀細胞（DC）抗原提呈功能下降等。

1.1 PD-1與淋巴細胞 ?淋巴細胞作為一種免疫細胞，分為T淋巴細胞、B淋巴細胞以及自然殺傷細胞（NK細胞），主要在非特異性免疫起著至關(guān)重要的作用。在對膿毒癥患者進行尸體解剖時發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者T淋巴細胞明顯減少[16]。同樣有報道指出[17]，休克的膿毒癥患者B淋巴細胞表達、活化能力下降，而且與免疫抑制相關(guān)。在膿毒癥中[18，19]，引起機體免疫抑制狀態(tài)的原因中淋巴細胞PD-1過度表達至關(guān)重要。同時，淋巴細胞抑制也是直接引起機體不同程度器官衰竭發(fā)生的重要因素之一。有研究表明[20]，同正常健康人相比，膿毒癥患者PD-1/PD-L1水平明顯升高。研究指出[21]，T淋巴細胞表面PD-1在膿毒癥患者中明顯升高，而且阻斷PD-1后 T淋巴細胞免疫能力有所恢復(fù)。更有研究指出[22，23]，特定阻斷PD-1/PD-L1任意一個，不僅可以增強T細胞的增殖能力，而且可以抑制凋亡，從而進一步改善機體免疫功能及病原菌清除能力，最終使膿毒癥患者存活率提高。Yokosuka T等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1作為一個55KD的I型跨膜表面受體蛋白，能使相關(guān)免疫細胞失活，主要是通過胞質(zhì)區(qū)域內(nèi)兩個絡(luò)氨酸信號結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用。Dai S等[25]進一步研究了PD-1信號通路所導(dǎo)致的特異性免疫抑制作用。以T細胞為例，首先PD-1與PD-L1結(jié)合，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)的兩個絡(luò)氨酸信號磷酸化，招募SHP-2/SHP-1進入胞內(nèi)，一方面使TCR-CD3相關(guān)下游分子ZaP70去磷酸化，從而抑制信號下一步傳導(dǎo);另一方面，使PI3K磷酸化，不僅抑制TCR/CD28信號傳導(dǎo)，而且下調(diào)白細胞介素2（IL-2）表達，IL-2下調(diào)則影響CD4T細胞和CD8T細胞的活化，所以最終導(dǎo)致T細胞信號傳導(dǎo)受阻，T細胞失活，機體處于免疫抑制狀態(tài)。但是目前PD-1在膿毒癥中的信號傳導(dǎo)通路，具體情況還不太明確，有待進一步探索，總之，PD-1可以使淋巴細胞凋亡，引起免疫抑制。

1.2 PD-1與中性粒細胞 ?中性粒細胞是人體固有免疫細胞，當機體發(fā)神感染時，首先到達感染部位發(fā)揮抗菌作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，中性粒細胞在膿毒癥免疫抑制中起著重要作用，主要是PD-L1+抑制表型中性粒細胞亞型的作用。這種細胞是中性粒細胞的一種亞型，稱為低密度粒細胞（LDN）。據(jù)報道[27]，在膿毒癥患者中，中性粒細胞表面PD-L1增多而且PD-L1+中性粒細胞可以抑制T淋巴細胞活化，進而引起機體免疫抑制。同時，膿毒癥后期免疫抑制階段，PD-L1+中性粒細胞與疾病預(yù)后呈正相關(guān)。Huang X等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞表面PD-L1增高，敲除其表面PD-L1基因后小鼠的死亡率顯著下降。同樣有研究表明[13]，中性粒細胞表面PD-L1增多可以抑制其作用，使其相應(yīng)的吞噬能力下降，進而引起免疫抑制。當阻斷PD-1/PD-L1通路時，中性粒細胞的功能有所好轉(zhuǎn)。因此，在膿毒癥中，機體中性粒細胞表面PD-1高表達不僅與免疫抑制有關(guān)，而且與其預(yù)后呈負相關(guān)。

1.3 PD-1與樹突狀細胞 ?樹突狀細胞（DC）[29，30]是一種抗原提呈細胞（APC），主要有三種類型：樹突狀細胞前體（preDC）、未成熟樹突狀細胞（iDC）、成熟樹突狀細胞（mDC）。DC在體內(nèi)的主要作用是攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞，使其進一步發(fā)揮免疫應(yīng)答作用，屬于免疫輔助細胞，其在機體的特異性免疫和非特異性免疫中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[31]，DC與膿毒癥免疫抑制有關(guān)，膿毒癥預(yù)后不良與DC數(shù)目減少密切相關(guān)。與此相同的報道指出[32]，在膿毒癥病情演變過程中，患者的PD-1增加，DC數(shù)量下降，從而使DC抗原提呈能力降低，相應(yīng)的T淋巴細胞免疫應(yīng)答作用下降，最終引起免疫抑制。主要機制是由于抗原刺激DC，使其表面PD-1/PD-L1過度表達，活躍的DC進一步轉(zhuǎn)化為耐受性的DC，隨著病情的發(fā)展，耐受性DC逐漸增多，從而影響DC活化T淋巴細胞，形成免疫抑制[33]。而且研究指出[34]DC表面PD-1增多，不僅影響T淋巴細胞的活化，而且能使調(diào)節(jié)性T細胞增多，雙重作用下使機體發(fā)生免疫抑制。根據(jù)相關(guān)研究[35]，抗PD-1抗體可以抑制基因Bcl-xL功能，進而使凋亡的DC數(shù)目減少，改善其相關(guān)的免疫功能?？傊?，在膿毒癥中，DC表面PD-1增加可以引起免疫抑制。

1.4 PD-1與單核-巨噬細胞 ?單核-巨噬細胞包括骨髓中的前單核細胞、外周血中的單核細胞，以及組織內(nèi)的巨噬細胞。據(jù)報道，單核-巨噬細胞與感染性疾病密切相關(guān)，在機體固有免疫和適應(yīng)性免疫均起著重要的作用[36]。在膿毒癥發(fā)生初期階段[5]，單核-巨噬細胞通過活化相應(yīng)的免疫細胞，發(fā)揮其免疫作用。研究發(fā)現(xiàn)[37]，在膿毒癥中，單核細胞表面PD-1過度表達不僅降低其抗原提呈等相關(guān)免疫能力，使膿毒癥后期免疫抑制，而且與膿毒癥預(yù)后有著密切的聯(lián)系?？傮w來說，PD-1過度表達可以引起單核巨噬細胞免疫功能降低，最終引起免疫抑制。

總之，阻斷PD-1信號通路可以為治療膿毒癥提供一種方法。最新報道，Zhang Q等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1相關(guān)的阻斷可以提高膿毒癥小鼠的存活率。目前抗PD-L1和抗PD-1抗體的臨床試驗已在clini-caltrials.gov網(wǎng)站上注冊，詳細的方案合結(jié)果并未具體公布，但值得關(guān)注[39]。Hotchkiss RS等[40]報道，PD-1/PD-L1抗體對膿毒癥患者的治療研究方案目前已開展到PD-L1抗體治療膿毒癥的1b期臨床研究，其結(jié)果值得期待。

2 IL-35與膿毒癥的關(guān)系

Collison LW等[41]于2007年第一次發(fā)現(xiàn)IL-35并以之為名，它是由調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）特定分泌而來的一種細胞炎性因子。屬于白細胞介素-12（IL-12）細胞因子家族成員，其成員由兩個不同的單位組成（a-subunitp19 p28或P35區(qū)域）和B-subunitP40或Ebi3），并且以異二聚體的形式存在[42]。

早期研究發(fā)現(xiàn)[41，43]，IL-35與多種疾病存在聯(lián)系，其中包括感染性疾病、膿毒癥、自身免疫性疾病和腫瘤等。IL-35作為一種穩(wěn)態(tài)相關(guān)分子模式，具有抗炎啟動子、效應(yīng)子和心血管疾病阻滯劑的作用[44]。但是早期IL-35和膿毒癥的關(guān)系并不明確，近年研究發(fā)現(xiàn)[42]，IL-35在炎癥刺激下出現(xiàn)，具有抑制效應(yīng)T細胞（Teff）擴張的能力，同時介導(dǎo)將幼稚T細胞轉(zhuǎn)化為只通過IL-35發(fā)揮作用的強大誘導(dǎo)群體，最終引起免疫細胞抑制的作用。研究顯示[10]，膿毒癥患者中IL-35水平明顯增高，它可以引起機體免疫抑制，不僅與各類評分系統(tǒng)有一定的相關(guān)性，還與病情的嚴重程度呈正相關(guān)。Du WX等[45]研究發(fā)現(xiàn)，與其它炎癥因子相比，IL-35與膿毒癥相關(guān)性更大，所以這些炎性因子對膿毒癥的診斷過程中，IL-35的靈敏度和特異度均較高，有可能成為較好的生物學標志物之一。

根據(jù)目前研究，雖然發(fā)現(xiàn)IL-35在膿毒癥中含量增多并且可以引起膿毒癥患者后期免疫抑制，但是IL-35抑制膿毒癥患者免疫機制的研究仍處于初級階段。Collison LW等[46]對IL-35在膿毒癥免疫抑制信號通路的研究表明，IL-35的受體分別是IL-12Rβ2 和 gp130，二者以同源或異源存在，也可以各自組成同源二聚體。去除任意一個基因后，遺留的一個亞基仍然起到部分免疫應(yīng)答作用;兩個亞基都去除，則會出現(xiàn)免疫應(yīng)答抑制現(xiàn)象。說明這兩個亞基可單獨影響IL-35的信號傳導(dǎo)，IL-35的2個亞基分別與相應(yīng)受體的不同部位結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄因子STAT1 和 STAT4 傳遞轉(zhuǎn)錄信號，最終使機體免疫細胞抑制，至于詳細的信號通路仍在探索中，這一研究可為膿毒癥的治療提供新思路。

3總結(jié)

膿毒癥的高死亡率主要與機體發(fā)生免疫抑制有關(guān)，PD-1和IL-35的升高可以抑制相關(guān)免疫細胞等一系列作用最終引起機體免疫抑制。過去針對膿毒癥治療以對抗過度的炎癥因子為主，效果不佳，目前的研究方向已經(jīng)轉(zhuǎn)入免疫抑制方面。如何準確的把握膿毒癥患者免疫抑制狀態(tài)，與之對應(yīng)的生物學指標的準確把握顯得尤為關(guān)鍵。盡管目前已經(jīng)提出許多膿毒癥的免疫治療方法，但是效果不佳，所以PD-1和IL-35為其治療提供了一個新思路?？傊?，膿毒癥免疫抑制的相關(guān)研究將是未來的趨勢，期待發(fā)現(xiàn)更多生物學指標，最終達到精準判斷，精準治療的目的。

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收稿日期：2020-08-25;修回日期：2020-09-05

編輯/成森