葛文霞 錢欣誠 邵蓉

摘 要 目的：為完善我國經(jīng)典名方簡化注冊制度監(jiān)管體系的建設(shè)提供參考。方法：從監(jiān)管機(jī)構(gòu)、監(jiān)管法規(guī)體系、簡化注冊條件、簡化注冊目錄、注冊資料要求等方面對歐盟傳統(tǒng)草藥和我國經(jīng)典名方簡化注冊制度進(jìn)行比較研究，并在歐盟傳統(tǒng)草藥簡化注冊制度的經(jīng)驗基礎(chǔ)上，提出對完善我國經(jīng)典名方簡化注冊制度的建議。結(jié)果與結(jié)論：歐盟設(shè)有專門的草藥藥品委員會進(jìn)行注冊監(jiān)管工作;建立了從指令到具體指南的完善的監(jiān)管法規(guī)體系;注重傳統(tǒng)草藥的人用歷史和使用條件;發(fā)布了歐盟草藥專論和歐盟草藥目錄，并以此作為安全有效性依據(jù)，對注冊資料進(jìn)行進(jìn)一步減免。我國由國家藥品監(jiān)督管理局與國家中醫(yī)藥管理局共同負(fù)責(zé)經(jīng)典名方注冊監(jiān)管工作，目前已經(jīng)發(fā)布了簡化注冊審批的相關(guān)文件，但缺少相應(yīng)的實施細(xì)則和指南。我國同樣重視經(jīng)典名方的臨床使用經(jīng)驗，并強(qiáng)調(diào)制備方法、劑型等與古代典籍的一致性。目前，我國已經(jīng)發(fā)布了包括100個經(jīng)典名方在內(nèi)的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》，目錄內(nèi)的經(jīng)典名方注冊申報時可免除部分注冊資料。我國可以借鑒歐盟經(jīng)驗，結(jié)合經(jīng)典名方監(jiān)管的實際情況建立專家委員會，以質(zhì)量控制和風(fēng)險管控為重心完善簡化注冊監(jiān)管體系，優(yōu)化經(jīng)典名方遴選條件，探索制定經(jīng)典名方專論，從而進(jìn)一步激發(fā)我國中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力。

關(guān)鍵詞 歐盟;傳統(tǒng)草藥;注冊制度;經(jīng)典名方;簡化注冊;啟示

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for improving the monitoring system of simplified registration system of Chinese classical formulas. METHODS： A comparative study was conducted on the simplified registration system of traditional herbal medicines in the European Union and Chinese classical formulas from the aspects of regulatory agencies， regulatory systems， simplified registration conditions， simplified registration catalogs and registration data. On the basis of the experience of the simplified registration system of traditional herbal medicines in the European Union， some suggestions were put forward to improve the simplified registration system of Chinese classical formulas. RESULTS & CONCLUSIONS： The European Union establishes special committee on traditional herbal medicine for registration and supervision; has established a complete regulatory system from directives to specific guidelines; focuses on the history and conditions of the use of traditional herbal medicine; has published the European Union monographs and European Union list， which are used as a basis for safety and effectiveness to further reduce or exempt registration data. In China， National Medical Products Administration and the National Administration of Traditional Chinese Medicine are jointly responsible for the registration and supervision of classical formulas. At present， the relevant documents to simplify the registration and approval have been issued， but there is no corresponding implementation rules and guidelines. China also attaches great importance to the clinical experience of classical formulas， and emphasizes the consistency of preparation methods and dosage forms with ancient classics. Recently， China has published the Catalogue of Ancient Classic Formula （the First Batch）， including 100 classical formulas， and the classic formulas in the catalogue can be exempted from relevant registration materials when applying for registration. Our country can learn from the experience of the European Union and combine the actual situation of classic formulas supervision to establish an expert committee， focus on quality control and risk control to improve registration and supervision system， optimize the selection conditions of classic formulas， and explore the classic formulas monographs， to further stimulate the innovation vitality of traditional Chinese medicine industry.

我國經(jīng)典名方簡化注冊在劑型、給藥途徑、使用年限等方面也限定了相應(yīng)條件。經(jīng)典名方應(yīng)當(dāng)出自清代（1911年）或清代之前代表性的古醫(yī)籍或醫(yī)案選錄，具有廣泛應(yīng)用、療效確切、特色明顯的特點(diǎn)，有較多的古代記載和現(xiàn)代文獻(xiàn)研究報道，并能得到專家認(rèn)同且被中醫(yī)藥教材收錄[17]。實施簡化注冊審批的經(jīng)典名方制劑品種必須符合“一有”“四不”“五一致”的要求：有國家藥品標(biāo)準(zhǔn);不含配伍禁忌，不含毒性，不包括傳染病，不涉及特殊用藥人群;制備方法、劑型、給藥途徑、日用飲片量、功能主治與古代醫(yī)籍記載一致[18]?？梢?，我國經(jīng)典名方同樣注重臨床應(yīng)用，而適應(yīng)證范圍相較歐盟更加廣泛。但是強(qiáng)調(diào)與古代醫(yī)籍的一致性問題值得進(jìn)一步探討，如在功能主治上強(qiáng)調(diào)用中醫(yī)術(shù)語表述，可能導(dǎo)致醫(yī)師，尤其是西醫(yī)師對傳統(tǒng)術(shù)語的理解障礙，限制經(jīng)典名方的臨床應(yīng)用。此外，由于現(xiàn)代中藥材以人工培育為主，藥材品質(zhì)可能發(fā)生變化，且古代度量衡制度幾經(jīng)變化[19]，強(qiáng)調(diào)日用飲片量與古代醫(yī)籍的一致性可能會影響中藥的安全性和有效性。歐盟與我國簡化注冊申請品種遴選條件比較見表2。

1.4 簡化注冊目錄

歐盟沒有出臺簡化注冊的草藥目錄，傳統(tǒng)草藥在滿足相應(yīng)條件的情況下即可申請簡化注冊。但是，HMPC會針對臨床用草藥的所有安全性和有效性相關(guān)數(shù)據(jù)及資料進(jìn)行科學(xué)評價，制定并發(fā)布EUM，其代表了歐盟技術(shù)評估機(jī)構(gòu)對草藥制劑安全有效性的官方觀點(diǎn)，但不具備法律約束力[20]。一旦相應(yīng)的草藥制定了EUM，該文件即可作為申報資料的組成部分，可供成員國在進(jìn)行注冊審批時充分參考。HMPC每隔4年還會定期重新征集該種草藥產(chǎn)品的科學(xué)數(shù)據(jù)及資料，并基于此更新EUM內(nèi)容。此外，歐盟委員會還會發(fā)布EULE，與同樣作為草藥安全有效性評估文件的EUM比較，EULE的區(qū)別在于其具有強(qiáng)制法律效力，成員國當(dāng)局必須接受其作為安全有效性證據(jù)[21]，因此EULE對安全有效性的評價會更為嚴(yán)格。截至2020年8月，歐盟已經(jīng)發(fā)布了164個草藥專論，但僅有13個藥品進(jìn)入EULE[22]。

我國的經(jīng)典名方采用目錄制管理，《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》是當(dāng)前我國經(jīng)典名方簡化注冊處方的全部來源，共收錄100個經(jīng)典名方，其內(nèi)容包括方名、出處、處方、制法及用法和劑型[23]。當(dāng)前階段的目錄將可申請簡化注冊的經(jīng)典名方范圍限制得較窄，而且該目錄與歐盟EUM和EULE不同的是，其僅作為經(jīng)典名方簡化注冊的范圍限定，不具備對藥品安全性、有效性的技術(shù)指導(dǎo)意義。

1.5 注冊資料要求

無論是歐盟傳統(tǒng)草藥還是我國經(jīng)典名方，簡化注冊的意義不在于注冊流程的減少，而是注冊資料的減免。

根據(jù)歐盟《傳統(tǒng)草藥注冊指令》規(guī)定，傳統(tǒng)草藥申請注冊上市可不必提供臨床試驗資料;在非臨床試驗資料方面，可減免藥理學(xué)、藥效學(xué)和藥動學(xué)研究資料[24]。此外，根據(jù)EMA于2019年2月發(fā)布的《傳統(tǒng)草藥銷售授權(quán)/注冊申請的非臨床文檔》相關(guān)規(guī)定，如果在有文獻(xiàn)資料可以充分證明藥品安全性或者基于長期應(yīng)用和實踐使用經(jīng)驗下，可不必提供單次給藥和重復(fù)給藥毒性、毒動學(xué)、免疫毒性以及局部耐受性試驗的技術(shù)資料;而關(guān)于生殖毒性、遺傳毒性和致癌性這3個部分的資料，如果提供的已發(fā)表文獻(xiàn)不適用或不足，則在必要情況下需附加相關(guān)試驗[25]。對于建立了EUM或EULE的傳統(tǒng)草藥，其注冊申報資料在簡化申請的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步減免，不必再提供該產(chǎn)品在其他國家被批準(zhǔn)上市的證書或證明文件、歐盟范圍內(nèi)15年的銷售記錄證明、安全性文獻(xiàn)綜述以及專家報告[26]。

我國對于符合簡化注冊審批要求的經(jīng)典名方注冊申報資料同樣進(jìn)行減免，申請者只需提交綜述資料、藥學(xué)資料以及非臨床研究資料，免除了臨床試驗研究資料及藥效學(xué)研究資料。其中藥學(xué)研究資料除藥材、飲片炮制外，還應(yīng)包括經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)。但是由于我國尚未出臺類似EUM或EULE的經(jīng)典名方安全有效性評價官方文件，因此無法進(jìn)一步減免注冊資料。歐盟與我國簡化注冊資料要求比較見表3。

2 歐盟傳統(tǒng)草藥簡化注冊制度對我國的啟示

2.1 建立經(jīng)典名方專家委員會，加強(qiáng)部門間、政企間的溝通協(xié)調(diào)

歐盟在傳統(tǒng)草藥注冊監(jiān)管中設(shè)立HMPC進(jìn)行指南、目錄的制定，提出對草藥產(chǎn)品的評估意見，為各成員國藥品審批提供參考意見。特別的是，HMPC還會為草藥研發(fā)企業(yè)提供技術(shù)支持和科學(xué)建議。HMPC的建立充分保證了歐盟市場的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，成為歐盟草藥監(jiān)管強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。而我國經(jīng)典名方簡化注冊工作涉及國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局兩個部門，面臨著部門間溝通協(xié)調(diào)、政策銜接等矛盾，增加了經(jīng)典名方簡化注冊監(jiān)管工作的組織協(xié)調(diào)成本。因此，筆者建議由兩部門聯(lián)合成立國家經(jīng)典名方專家委員會：一是對現(xiàn)階段經(jīng)典名簡化注冊過程中涉及的具體問題，如藥材基源、中藥炮制、劑量轉(zhuǎn)換、藥學(xué)、安全性等進(jìn)行專題研究，及時解答業(yè)界關(guān)于相關(guān)問題的困惑[27];二是制定經(jīng)典名方從研發(fā)到上市后監(jiān)管的系列技術(shù)指南文件，為經(jīng)典名方監(jiān)管提供技術(shù)支撐;三是作為技術(shù)指導(dǎo)為企業(yè)研發(fā)過程提供建議和技術(shù)支持，以此建立監(jiān)管部門與企業(yè)的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，進(jìn)一步提高經(jīng)典名方的研發(fā)速度。

2.2 完善經(jīng)典名方簡化注冊的監(jiān)管法規(guī)體系，加強(qiáng)質(zhì)量控制與風(fēng)險管控

歐盟傳統(tǒng)草藥監(jiān)管從綜合性法規(guī)到注冊申請程序、臨床研究、非臨床研究、質(zhì)量控制等各環(huán)節(jié)形成了一套完善的簡化注冊監(jiān)管體系。我國經(jīng)典名方盡管已經(jīng)出臺了目錄、注冊管理規(guī)定、申報資料等部分文件，但尚未有具體的指導(dǎo)措施和執(zhí)行細(xì)則。建議可借鑒歐盟傳統(tǒng)草藥監(jiān)管體系的經(jīng)驗，綜合我國經(jīng)典名方簡化注冊的要求，重點(diǎn)關(guān)注經(jīng)典名方質(zhì)量控制和上市后的風(fēng)險管控問題：一是提高經(jīng)典名方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，全方位開展“原料藥材-中間體-經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)-經(jīng)典名方成品制劑”質(zhì)量概貌研究，確定其中關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以此出臺相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指南性文件;二是在企業(yè)內(nèi)部建立覆蓋原料藥材種植到最終經(jīng)典名方成品制劑生產(chǎn)的全過程質(zhì)量控制體系，并建立質(zhì)量檢測反饋機(jī)制，對于任何檢測到的質(zhì)量問題及時分析評估并解決，全面加強(qiáng)質(zhì)量管理;三是加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測，在說明書或包裝標(biāo)簽等方面，嚴(yán)格規(guī)范不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等安全性信息說明，對于此類安全性信息可采取醒目顏色的字體進(jìn)行標(biāo)注，以此更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

2.3 優(yōu)化經(jīng)典名方遴選條件，評估與古代醫(yī)籍一致的合理性問題

歐盟對傳統(tǒng)草藥簡化注冊條件著重強(qiáng)調(diào)人用歷史、自我藥療和質(zhì)量控制要求，沒有嚴(yán)格的范圍限制。而我國在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》中對符合經(jīng)典名方簡化注冊的條件要求較為嚴(yán)苛，尤其是要求日用飲片量、功能主治與古代醫(yī)籍一致的合理性問題有待商榷。關(guān)于功能主治的中醫(yī)術(shù)語表述，可以在進(jìn)行相關(guān)評估后考慮采用我國中成藥說明書方式，同時包括中西醫(yī)兩種術(shù)語說明，中醫(yī)術(shù)語說明作用、療效、適應(yīng)證，西醫(yī)術(shù)語表明現(xiàn)代醫(yī)學(xué)下適用的具體病種，從而拓寬經(jīng)典名方的臨床應(yīng)用途徑。關(guān)于日用飲片量的一致性問題，建議一是在對古代度量衡變化研究的基礎(chǔ)上重新進(jìn)行劑量折算，二是要對現(xiàn)代人工培育的中藥材藥性進(jìn)行相應(yīng)評估，分析不同時代和環(huán)境下中藥材藥味藥量的變化，確保日用飲片量設(shè)置的合理性[28]。

2.4 探索制定經(jīng)典名方專論，提高審評效率

EUM和EULE作為歐盟最高技術(shù)審評機(jī)構(gòu)對草藥安全有效性評估的官方文件[29]，具有學(xué)術(shù)權(quán)威性，對傳統(tǒng)草藥的注冊管理、臨床使用指導(dǎo)具有重要意義。目前我國還未出臺關(guān)于中藥復(fù)方制劑，尤其是經(jīng)典名方制劑安全性、有效性的官方或類官方指導(dǎo)性文件，而像《中華本草》等傳統(tǒng)中藥專著類書籍記載的內(nèi)容雖詳細(xì)，但偏向臨床用藥指導(dǎo)方面，無法形成安全性、有效性的官方評價指南。建議根據(jù)經(jīng)典名方上市后臨床使用情況，重點(diǎn)關(guān)注其中部分臨床優(yōu)勢較為明顯、不良反應(yīng)少、臨床安全性評價高的品種，對于此部分品種在經(jīng)典名方目錄基礎(chǔ)上，參照EUM和EULE，探索形成“經(jīng)典名方專論”的指南性文件，內(nèi)容主要包括安全性、有效性評價信息，并在相關(guān)網(wǎng)站公示專論報告。在企業(yè)注冊申請時可將專論作為安全性、有效性的評價依據(jù)，并在原先基礎(chǔ)上進(jìn)一步減免注冊申報資料，提高審評效率，提升企業(yè)研發(fā)的積極性。

3 結(jié)語

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥傳統(tǒng)文化的重要組成部分，有著上千年的人用經(jīng)驗，在常見病、慢性病領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，或可一定程度彌補(bǔ)我國部分疾病治療藥物的空白，對維護(hù)人民健康有著重要意義。歐盟傳統(tǒng)草藥盡管與中藥在醫(yī)學(xué)理論、制備工藝等方面有著較大差別，但其簡化注冊制度的監(jiān)管經(jīng)驗對我國經(jīng)典名方注冊制度的發(fā)展有著重要的參考價值。希望我國在經(jīng)典名方注冊監(jiān)管中充分吸取相關(guān)國際經(jīng)驗，從監(jiān)管部門、法規(guī)體系、經(jīng)典名方遴選與注冊申報要求等方面進(jìn)行完善，在保障安全有效性的同時實行簡化注冊，進(jìn)一步激活我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，推動中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展，落實“健康中國”戰(zhàn)略。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 中共中央辦公廳，國務(wù)院辦公廳.關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見[EB/OL].（2017- 10-08）[2020-08-01].http：//www.gov.cn/xinwen/2017- 10/08/content_5230105.htm.

[ 2 ] 李浩，田侃，喻小勇，等.歐盟成員國植物藥產(chǎn)品審評現(xiàn)狀分析及啟示[J].中草藥，2016，47（24）：4494-4498.

[ 3 ] 李秦川，陳永法.中藥復(fù)方和歐盟草藥復(fù)方臨床前安全性評價要求的比較研究[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，8（11）：30-32、39.

[ 4 ] 蘇芮，孫鵬，范吉平.中藥貿(mào)易相關(guān)的歐盟指令研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（6）：486-488.

[ 5 ] 黃宇虹，張伯禮. Directive 2001-83-EC關(guān)于傳統(tǒng)草藥的具體規(guī)定[J].中國新藥雜志，2011，20（7）：587-589.

[ 6 ] 葉祖光，張陸勇.歐盟傳統(tǒng)草藥簡化申請指令述評[J].中國天然藥物，2006（3）：238-240.

[ 7 ] 張鈺，沙康，吳正紅，等.中成藥歐盟注冊分析[J].世界中醫(yī)藥，2020，15（17）：2660-2666.

[ 8 ] 湯依娜，鄒文俊，劉忠榮，等.歐盟草藥藥品管理機(jī)構(gòu)及其職能[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13（6）：1-2、9.

[ 9 ] European Medicines Agency. Committee on Herbal Medi- cinal Products[EB/OL].（2020-05-18）[2020-08-01].https：//www.ema.europa.eu/en/committees/committee- herbal-medicinal-products-hmpc.

[10] 李秦川，陳永法，潘勤.歐盟草藥和我國中藥注冊法規(guī)體系比較研究[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2013，10（7）：48-53.

[11] European Medicines Agency. Herbal medicines：regulatory and scientific support[EB/OL].（2018-09-17）[2020- 08-01]. https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/herbal-products/herbal-medicines-regulatory-scientific- support.

[12] European Medicines Agency. Herbal medicinal products：scientific guidelines[EB/OL]. （2020-05-13） [2020-08- 01]. https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/multidisciplinary/ herbal-medicinal-products-scientific-guidelines.

[13] 國家中醫(yī)藥管理局.中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定[EB/OL].（2008-01-09）[2020-08-01]. http：//www.satcm.gov.cn/fajiansi/gongzuodongtai/2018-03-24/2286.html.

[14] 全國人民代表大會.中華人民共和國中醫(yī)藥法[EB/OL].（2016-12-25）[2020-08-01].http：//www.npc.gov.cn/zgr- dw/npc/xinwen/2016-12/25/content_2004972.htm.

[15] 朱友平.歐盟植物藥注冊法規(guī)和質(zhì)量技術(shù)要求和中藥國際化新藥開發(fā)[J].中國中藥雜志，2017，42（11）：2187- 2192.

[16] 鄭文忠，鄧紅，林華慶，等.我國傳統(tǒng)中藥在歐盟簡易注冊分析[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24（8）：2010-2013.

[17] 國家中醫(yī)藥管理局.關(guān)于對“古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍和遴選原則”征求意見的通知[EB/OL].（2017- 03-08）[2020-08-01]. http：//www.satcm.gov.cn/kejisi/zhengcewenjian/2018-03-24/3520.html.

[18] 國家藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于發(fā)布古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告[EB/OL].（2018-05- 29）[2020-08-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20180601163901361.html.

[19] 顏文強(qiáng).歷代中藥度量衡演變考論[J].老子學(xué)刊，2016（1）：137-144.

[20] CHINOU I. Monographs，list entries，public statements[J]. J Ethnopharmacol，2014. DOI：10.1016/j.jep.2014.08.033.

[21] 瞿禮萍，張曉群，熊晏，等.歐盟傳統(tǒng)草藥藥品法規(guī)疑難問題解析[J].中國中藥雜志，2017，42（20）：4040-4044.

[22] European Medicines Agency. European Union monogra- phs and list entries[EB/OL].（2020-05-13）[2020-08- 01]. https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/her- bal-products/european-union-monographs-list-entries.

[23] 國家中醫(yī)藥管理局.關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的通知[EB/OL].（2018-04-13）[2020-08-01].http：//kjs.satcm.gov.cn/zhengcewenjian/2018-04-16/7107.html.

[24] European Parliament and Council. Directive 2004/24/EC of the European parliament and of the Council of 31 March 2004 amending，as regards traditional herbal medicinal products，Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use[EB/OL].（2004-03-31）[2020-08-01]. https：//eur-lex.europa.eu/legal-content/en/TXT/？uri=CELEX：32004L0024.

[25] European Medicines Agency. Guideline on non-clinical documentation in applications for marketing authorization / registration of well-established and traditional her- bal medicinal products[EB/OL].（2019-02-25） [2020-08- 01]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific- guideline/guideline-non-clinical-documentation-applications-marketing-authorisation/registration-well-established- traditional-herbal-medicinal-products-revision-1_en.pdf.

[26] 鄒文俊，瞿禮萍，葉祖光，等.歐盟傳統(tǒng)草藥專論述評[J].中國中藥雜志，2011，36（23）：3386-3388.

[27] 楊洪軍，黃璐琦.經(jīng)典名方的研發(fā)：中醫(yī)藥傳承發(fā)展的突破口之一[J].中國現(xiàn)代中藥，2018，20（7）：775-779.

[28] 施錚，陳仁壽，李陸杰，等.經(jīng)典名方研發(fā)的幾個關(guān)鍵問題芻議[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，35（4）：366-369.

[29] 瞿禮萍，曾潔，黃倩倩，等.歐盟草藥藥品監(jiān)管模式對中國中藥注冊管理的啟示[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2020，22（2）：434-440.

（收稿日期：2020-08-13 修回日期：2020-10-02）

（編輯：劉明偉）