牛薇，劉茜，弓艷霞，唐艷萍

天津市南開醫(yī)院，天津 300100

嗜酸性粒細胞食管炎(EoE)是一種慢性、局部免疫介導的食管疾病，臨床表現為食管功能障礙相關癥狀，組織學上以嗜酸性粒細胞浸潤為主要特征[1]。EoE由多種環(huán)境因素引起，如接觸特定的食物或通過空氣傳播的過敏原，同時也與遺傳因素有關，經常與其他過敏癥狀伴隨存在，如哮喘、濕疹和食物過敏[2]。兒童和成人均可發(fā)生EoE，是僅次于胃食管反流病引起的慢性或復發(fā)性食管癥狀的最普遍原因，也是歐洲和北美兒童以及青年人吞咽困難的主要原因[3]。隨著人們對疾病過程理解的深入，EoE的治療模式也在不斷發(fā)展。飲食治療、藥物治療以及食道擴張治療是EoE的主要治療手段。飲食治療通過避免食物中的過敏原可使EoE的發(fā)生和發(fā)展得到抑制。藥物治療主要包括質子泵抑制劑(PPI)、糖皮質激素、單克隆抗體治療。而食管擴張主要用于緩解食道狹窄引起的吞咽困難。EoE治療的目標包括改善癥狀，誘導和維持組織學緩解，預防并發(fā)癥(尤其是食道的纖維增生性狹窄)，防止藥物長期應用造成的醫(yī)源性影響，為患者尤其是兒童提供足夠的生活質量，防止任何可能與飲食治療相關的營養(yǎng)不良事件的發(fā)生?，F就EoE的治療進展情況綜述如下。

1 飲食治療

食物中某些成分作為過敏原在EoE發(fā)病機制中起到重要作用，通過識別、避免食物中的促發(fā)因素，可以達到不需要藥物的情況下保持癥狀緩解的目的。長期以來，人們對EoE的飲食治療方法提出了不同的策略，主要包括配方飲食治療和食物排除法，后者又分為過敏試驗指導的消除飲食抗原和經驗性消除常見的飲食抗原。

1.1 配方飲食療法 配方飲食又稱為元素飲食，基于人體必需氨基酸配制而成，同時添加了日常飲食所需的碳水化合物和脂肪。由于飲食中缺少蛋白質，因此可能的食物過敏源在很大程度被消除。曾有研究將10例診斷為胃食管反流病且其他治療效果無效的兒童列為研究對象，對其使用非抗原性氨基酸基配方喂養(yǎng)，6周后8例兒童癥狀消失，2例兒童癥狀改善明顯，食管嗜酸性粒細胞浸潤明顯減少；提示EoE主要是對食物中蛋白質的免疫反應。此后配方奶粉對該病的治療效果在兒童、青少年及成人中得到了反復驗證，該治療方法對EoE組織學的緩解率高達90.8%(嗜酸粒細胞峰值計數減少至<15/高倍鏡視野)[4,5]。

配方飲食方法在組織學緩解方面雖然優(yōu)于其他飲食治療方法，甚至比皮質醇激素治療效果更佳，但是由于其臨床治療局限性不建議將其作為EoE一線治療方案[6]。大多數兒童配方飲食治療是通過鼻胃管給藥，只有20%的兒童患者能夠通過口服該配方飲食治療。隨后有研究顯示，在為期4周的試驗中，有1/3患者無法堅持治療[7]。這種限制性的、單調的飲食治療對患者的心理健康及社會生活也將會產生巨大的影響，在兒童患者中表現尤為明顯，從而影響患者的生活。同時，配方飲食由于高成本限制一般不被醫(yī)療保險覆蓋。綜合上述各方面原因，配方飲食治療一般用于癥狀和食管驗證持續(xù)存在但無狹窄，需要快速改善臨床癥狀且尚未食用固體食物的兒童。

1.2 食物排除療法 根據食物過敏測試結果，由?？漆t(yī)生進行的皮膚針刺試驗、特應性斑貼試驗或特異性血清IgE檢測來確定目標飲食，已證明在兒童中具有很高的成功率。然而最近研究表明，這種方法可能不像最初認為的那樣有效。一項薈萃分析[8]發(fā)現，根據食物過敏測試指導的目標飲食，總體組織學緩解率為45.5%，而6種食物排除法和配方飲食的組織學緩解率分別為72.1%和90.8%。雖然不同研究之間存在較高的異質性，但該薈萃研究發(fā)現在食物過敏試驗指導的飲食治療中，成人患者的療效僅為32.2%，遠低于兒童的47.9%。因此，去除過敏試驗中呈陽性結果食品的方法，不應作為一種能夠確定EoE病因的手段加以考慮，而其使用應限于那些有可靠經驗的中心。

過敏試驗的局限性導致了經驗性消除(不需要皮膚過敏試驗或血清學測試)與食物過敏最常相關的六組食物策略的提出[9]。這一替代方案最初在兒童中進行了測試，方法是從他們的飲食中去除牛奶、大豆/豆類、雞蛋、小麥、堅果、魚和海鮮中的蛋白質，經過6周的治療后，35例患者中有26例(74%)患者疾病消退(癥狀消失及嗜酸粒細胞數<10/高倍鏡視野)，另外3例患者癥狀部分緩解(嗜酸粒細胞數<20/高倍鏡視野)[10]。針對成年患者的一項前瞻性研究也重現了這些結果[11]。一項薈萃分析顯示，該治療方法的有效率為72%，緩解率一致性高[9]。與配方飲食相比，食物排除法的治療成果率更高，使得經驗性消除過敏食物稱為EoE初始飲食管理中目前最推薦的方法。在6種食物排除法中，為了緩解EoE必須首先去除6中食物，然后逐步重新引入食物，從而確定引起EoE的特定食物，同時為患者提供更多樣化的飲食。在逐步重新引入食物后，65%～85%的EoE患者中，無論年齡大小，只有1或2種食物被確定為引起EoE的過敏食物。因此在多數情況下，大范圍的食物限制及食物逐一引入是不必要的。這種情況下，4種食物(小麥、牛奶、雞蛋及豆類)排除法因為飲食限制較少，確定引起EoE食物的時間縮短，內鏡檢查次數也將減少，能讓患者更好的接受[12]。在成人患者中4種食物排除法的有效率為54%，而對該方法無效的患者對6種食物排除法大部分有效，且總的有效率為72%，值得注意的是4種食物排除法中兒童患者有效為71%[8]。

在兒童和成人中，牛奶是最常見的與EoE相關的食物，幾乎一半的EoE患者與牛奶相關[13]。有研究[14]顯示，17例EoE患者限制使用牛奶，疾病緩解率高達63%，有過IgE介導的食物過敏史的患者中2.7%的患者后來發(fā)生了EoE。一項去除牛奶飲食與氟替卡松治療小兒EoE的前瞻性、療效比較研究顯示，從飲食中去除牛奶是一種有效的單一食物消除治療辦法，可以顯著改善癥狀和組織學表現，對于那些不想服用慢性、長期類固醇藥物的EoE患者來說，排除牛奶可能更可取[15]。

2 藥物治療

2.1 PPI 幾項臨床試驗和前瞻性研究表明，PPI治療能夠誘導50%～75%的患者組織學緩解(嗜酸性粒細胞<15個每高倍視野)，并且可能通過一種獨立于抑制胃酸分泌的機制起作用[12，16]。自2005年以來多個研究報道具有EoE的臨床、內鏡、組織學特征的患者在經過8周的PPI治療后能夠獲得較高的疾病緩解率[17]。兩項對比埃索美拉唑和霧化丙酸氟替卡松的隨機對照試驗顯示，盡管24 h的pH值檢測正常，33%的EoE患者的在接受PPI治療后有明顯的組織學改善[18,19]。根據上述結果，研究者發(fā)現了PPI反應性食管嗜酸細胞增多癥(PPI-REE)，它是指最初出現臨床EoE，但在PPI治療后完全緩解的患者。2011年EoE共識中也確認了這一發(fā)現。然而臨床、內鏡、組織學及pH檢測結果證據仍然無法完全區(qū)分PPI-REE和EoE，目前仍認為前者是EoE的一種亞型[20]。PPI對PPI-REE的單藥治療可以逆轉患者細胞因子和基因轉錄水平變化，與EoE中局部糖皮質激素的治療效果類似[21]。飲食治療、局部糖皮質激素和PPI治療均有效，因此，PPI-REE患者被重新歸類為對PPI治療有反應的EoE患者，而PPI則被認為是目前較為有效的治療選擇[21,22]。一項系統(tǒng)性綜述納入了33項研究包括619例患者，其中50.5%的EoE患者PPI治療后組織學緩解，60.8%的患者癥狀緩解，每日兩次PPI治療效果更顯著[23]。在一項對成人患者進行的回顧性多中心研究中，對PPI-REE維持緩解治療的長期療效進行了評估，結果顯示大多數患者(73%)在劑量逐漸減至最小有效劑量后1年仍保持著組織學緩解，當PPI劑量較低時，炎癥復發(fā)的患者在劑量增加后恢復組織學緩解，這表明一部分患者需要每天兩次劑量[24]。

2.2 糖皮質激素 糖皮質激素主要針對EoE的發(fā)病機制而起作用，可以通過降低食道黏膜炎癥介質和細胞因子水平而抑制纖維化過程。自從EoE被首次描述以來，糖皮質激素曾經是治療EoE的一線用藥。一項隨機對照實驗證實局部使用糖皮質激素與全身糖皮質激素治療效果相同，且后者在癥狀緩解、復發(fā)率及復發(fā)時間方面沒有優(yōu)勢，且明顯具有更嚴重的不良反應[25]。因此，目前局部用藥已取代了全身用藥治療，而后者僅限于出現嚴重吞咽困難或體質量減輕的患者使用。另外一項隨機對照實驗中，布地奈德和丙酸氟替卡松在降低EoE的嗜酸性粒細胞數和癥狀緩解頻率方面均明顯優(yōu)于安慰劑，但是局部糖皮質激素對于EoE維持緩解的無明顯優(yōu)勢[26]。局部糖皮質激素的主要副作用是食道念珠菌感染，發(fā)生在5%～10%，一般都是治療隨訪內鏡檢查中發(fā)現[27]。最近批準了一種新的布地奈德配方，以泡騰性口服分散片的形式給藥，能夠誘導85%的患者在治療6～12周后臨床和組織學緩解，且沒有相關副作用。至于局部糖皮質激素對EoE患者較少發(fā)生腎上腺受抑制，對骨密度或生長較少產生影響。

2.3 單克隆抗體 抗腫瘤壞死因子α英夫利昔單抗是最早被引入治療EoE的單抗，結果顯示其無明顯的治療效果[28]。而后研究者針對IL-5的再利珠單抗和甲哌唑單抗進行評估，發(fā)現其在癥狀及組織學上均無明顯緩解[29]?？笽gE藥物奧瑪珠單抗在成人和兒童的觀察性研究中沒有顯示出任何治療效果[30]，在后續(xù)的隨機對照實驗中結果同樣如此。近期有一項隨機對照研究[31]評估了抗IL-13單克隆抗體QA576對48例EoE患者的療效與，安慰劑相比，該藥物未能達到嗜酸性粒細胞浸潤降低75%以上的目標，并且沒有顯著改善癥狀。然而，QA576誘導了EoE相關基因表達的正?；兓‥otaxin-3、骨膜蛋白和上皮屏障通透性相關基因的變化，且治療后效果能持續(xù)6個月。

3 食管擴張治療

兒童和成人EoE患者其食管慢性炎癥的特點是上皮下膠原沉積及纖維重塑。食管機械擴張的目的一是為了減輕吞咽困難，二是允許適當吞咽固體食物，食管內徑最低目標值為13 mm，但是一般建議為15～18 mm[32]。由于食管擴張對炎癥過程沒有影響，因此不應將其作為治療EoE患者的惟一療法，75%的患者治療后有一定程度的癥狀改善[33]。因此，對于有食管狹窄癥狀的或在充分控制嗜酸性炎癥后癥狀持續(xù)存在的EoE患者，應給予食管擴張。沒有嚴重狹窄的EoE患者接受食管擴張術與單純使用PPI或氟替卡松治療相比，前者并沒有明顯改善吞咽困難[34]，相反的治療成本更高。在食管擴張聯合PPI治療的隨訪中，患者最初在第一年平均進行了3.2次擴張；之后根據癥狀復發(fā)情況，大約每2年需要定期擴張以維持癥狀緩解[35]。曾有報道提出EoE患者食管擴張深層黏膜撕裂、胸痛住院甚至食管穿孔的風險增加[36]，但是近期有研究證實，食管上皮內擴張術后發(fā)生食管穿孔的病例不到1%，這與其他病因引起的食管狹窄擴張的風險相似[33]。

綜上所述，EoE的治療包括飲食治療、藥物治療及內鏡治療等多個方面，治療的目標應包括癥狀的緩解、實現和維持嗜酸性粘膜炎癥的緩解，以預防纖維化食管并發(fā)癥、營養(yǎng)不足，提高患者的生活質量。EoE的治療進展需要更好地理解這種慢性的、可能是終生的疾病的影響，需要人們從宏觀和微觀角度不斷加深對EoE的認識，制定更加合理的治療策略。