徐運杰

（1.山東和美集團有限公司，山東 惠民 251700；2.唐人神集團股份有限公司，湖南 株洲 412000）

胃腸激素主要是胃腸黏膜的化學信使細胞分泌的激素，在化學結(jié)構(gòu)上屬于肽類，故又稱胃腸肽。分泌方式有3 種，即旁分泌、內(nèi)分泌和神經(jīng)分泌。胃腸肽通過向大腦提供反饋信號，調(diào)節(jié)動物的采食行為，尤其是采食行為的啟動和終止，從而影響食欲和食物偏好。關(guān)于這些胃腸激素生理學方面的最新研究進展，主要來自于對正常體重和肥胖人群的研究。目前治療病態(tài)肥胖最有效的方法就是進行Roux-en-Y 胃旁路（RYGB）外科手術(shù)，其機制之一就是讓空腸中段和小腸遠端更早暴露于營養(yǎng)食糜。因此，胃腸激素的分泌模式發(fā)生了重大變化，包括胃饑餓素（又叫生長激素釋放肽、腦腸肽）、膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PYY）[1]。本文主要論述這些激素在調(diào)控動物采食行為中的作用，盡管大部分數(shù)據(jù)來源于對人類和實驗室嚙齒動物的研究，但在不同哺乳動物（包括豬、牛和羊）之間的結(jié)果是一致的。

1 胃饑餓素

胃饑餓素是一種獨特的胃腸激素，刺激采食，主要由胃底的X/A 樣內(nèi)分泌細胞（X/A-like cells）分泌，其濃度在節(jié)食期間升高，在飯后降低。在人和動物體內(nèi)靜脈注射胃饑餓素顯著提高采食量[2]。此外，基礎(chǔ)胃饑餓素濃度隨著過量喂養(yǎng)而降低，隨著體重損失而增加，提示胃饑餓素可能是一種與身體肥胖有關(guān)的強直信號[3]。Yang 等研究發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素O-乙酰轉(zhuǎn)移酶（GOAT）催化胃饑餓素轉(zhuǎn)化為具有生物活性的酰基化形式，提示GOAT 在肥胖的發(fā)病機制中很重要[4]。但是，胃饑餓素對采食影響的生理相關(guān)性還需要更多的研究。例如，目前還不清楚循環(huán)胃饑餓素的生理性餐前升高是否足以引發(fā)進食，以及胃饑餓素是在外周還是在中樞作用下調(diào)控進食行為。

盡管胃是胃饑餓素分泌的主要部位，但其不包含抑制餐后胃饑餓素分泌的感應機制，因為僅僅暴露在胃里的營養(yǎng)不足以抑制胃饑餓素分泌[5]。相反，已有研究數(shù)據(jù)表明，餐后抑制胃饑餓素分泌的信號調(diào)節(jié)進一步起源于小腸遠端[6]。此外，血漿胰島素、腸滲透壓或腸神經(jīng)信號的變化可能介導胃饑餓素分泌的抑制。Shiiya 等研究表明，對血糖濃度有反應的化學感覺機制控制胃饑餓素的分泌[7]。

Cummings 等研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者接受熱量含量變化很大但體積相等的液體膳食，發(fā)現(xiàn)餐后胃饑餓素抑制與攝入的熱量負荷成正比[8]。此外，在對人類和大鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)碳水化合物和蛋白質(zhì)比脂質(zhì)能更有效地抑制血漿胃饑餓素的濃度[3]。Feltrin 等研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸內(nèi)輸注脂質(zhì)與血漿胃饑餓素濃度的顯著和漸進性抑制有關(guān)[9]。胃饑餓素的抑制依賴于脂肪消化成游離脂肪酸，鏈長≥C12 的游離脂肪酸比鏈長＜C12 的游離脂肪酸更有效。

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，牛血漿胃饑餓素濃度同樣受到禁食和能量補充的影響[10]。例如，飼喂營養(yǎng)濃縮補充劑的奶牛的牧草攝入量和餐后胃饑餓素濃度呈線性下降；靜脈注射胃饑餓素足以增加牛的進食時間。Lindholm-Perry 等研究發(fā)現(xiàn)，一個調(diào)控胃饑餓素脫?；饔玫幕蚨鄳B(tài)性與牛的平均能量攝入和體重增加有關(guān)[11]。此外，關(guān)于禁食和飼喂對胃饑餓素分泌的影響以及胃饑餓素對采食的刺激作用在豬和綿羊上也進行了大量研究[12-13]。

2 膽囊收縮素

腸膽囊收縮素（CCK）被認為是典型的胃腸道飲食控制激素，因為有大量證據(jù)證明其在動物和人類的飽腹感中起作用。早在1968 年，Mutt 等就提純了CCK，并分析發(fā)現(xiàn)含有33 個氨基酸殘基（CCK-33）[14]。盡管有許多不同形式的CCK，包括CCK-8、CCK-22、CCK-33 和CCK-58 后來在胃腸道或大腦中發(fā)現(xiàn)，作為神經(jīng)遞質(zhì)，CCK-58 可能是唯一相關(guān)的內(nèi)分泌形式，所有較小形式的CCK 都只是蛋白水解片段[15]。腸CCK 由十二脂腸I 細胞分泌。除了飲食控制，CCK 的生理功能還包括刺激胰腺的外分泌、肝臟和膽囊分泌消化酶和膽汁酸以及控制腸道運動和胃的排空。

1973 年，Gibbs 等通過喂食前立即給大鼠腹腔注射CCK，發(fā)現(xiàn)能以劑量依賴的方式減少大鼠的進食量，而沒有出現(xiàn)厭惡的跡象，也不會減少口渴大鼠的飲水量，首次報道了CCK 在控制飲食中的作用[16]。從那時起，CCK 信號通過CCK-1 受體抑制進食的效力在許多物種中得到了廣泛的研究。這些研究大多使用CCK-8，其是CCK-1 受體的一種完全激動劑。重要的是，飯前服用CCK-1受體頡頏劑可選擇性地增加大鼠、小鼠和人類的進食量。此外，在人和大鼠中，CCK-1受體基因的異常與人和大鼠的進食量和體重增加有關(guān)[17-18]。然而，CCK-1受體敲除小鼠并沒有出現(xiàn)嗜食或肥胖[19]。這是否與補償機制的發(fā)展有關(guān)尚不清楚。外源CCK 的飽腹作用很短，CCK 的半衰期僅為2～3 min，餐前注射時間大于15 min，不影響攝食量，而且，這種影響不會從一頓食延續(xù)到下一頓食。這是否會限制CCK 激動作用在長期控制食物攝入量方面的作用尚不確定。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CCK 通過內(nèi)分泌方式抑制人類的進食，但在鼠身上主要通過旁分泌方式[20]。后一結(jié)論的證據(jù)包括：關(guān)于在大鼠采食過程中血漿CCK 濃度升高的研究報道很少；肝門靜脈注射CCK-8 并不能減少食物攝入；在靜脈注射CCK-1受體頡頏劑不能增加進食量的情況下，在胰十二指腸上動脈局部注射CCK-1 受體頡頏劑可增加進食量；靜脈輸注能減少胰淀粉酶分泌的CCK 抗體不能增加食物攝入量，而在相同條件下輸注小分子CCK-1 受體頡頏劑具有這兩種作用，這強烈地表明旁分泌作用，因為是頡頏劑而不是抗體會逃逸循環(huán)。膽囊收縮素被認為是通過迷走神經(jīng)纖維發(fā)出的飽感信號直接支配靠近CCK 分泌部位的組織。迷走神經(jīng)傳入纖維可以表達CCK-1 受體，并且損傷膈下迷走神經(jīng)或后腦迷走神經(jīng)背側(cè)復合體可減弱外周CCK 的厭食作用。膽囊收縮素也可能通過減緩胃排空來限制食物的攝入，這在嚙齒動物和人類中都有觀察到[21]。靜脈注射CCK和小胃負荷協(xié)同增加了大鼠迷走神經(jīng)傳入纖維的放電。

Liddle 等開發(fā)了一種可靠的血漿CCK 測定方法，發(fā)現(xiàn)葡萄糖、脂肪、蛋白質(zhì)和氨基酸都能快速而有力地刺激CCK 的釋放[22]。隨后的研究證實了這一點，并且證明蛋白質(zhì)和脂質(zhì)是最有效的CCK 促分泌劑。人體實驗發(fā)現(xiàn)，十二指腸內(nèi)輸注碳水化合物等能替代脂質(zhì)，能使血漿CCK 濃度增加，但低于單純的脂質(zhì)[23]。CCK 分泌的確切機制尚不完全清楚。大多數(shù)研究表明，需要將蛋白質(zhì)消化為寡肽和氨基酸才能有效釋放CCK。同樣，當通過抑制脂肪酶阻止脂肪水解時，CCK 的釋放也被顯著抑制。此外，鏈長≥12 個碳原子的脂肪酸比＜12 個碳原子的脂肪酸更能有效刺激CCK的釋放。

CCK 對豬的攝食控制已被廣泛研究。與人類一樣，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類都能刺激豬的CCK 分泌。豬攝入外源性CCK、CCK-1 受體的激動和頡頏作用以及十二指腸內(nèi)脂肪輸注的影響均與人相似。此外，CCK 主動免疫可增加豬的攝食量和體重。關(guān)于CCK 對反芻動物的飽腹作用的研究較少，在某些條件下，血漿CCK 濃度的變化與食物攝入量的變化有關(guān)[24]。在對綿羊的幾項研究中，外周注射CCK 并不能可靠地抑制進食，可能是因為綿羊迷走神經(jīng)主要表達CCK-2 而不是CCK-1受體[25]。

3 胰高血糖素樣肽-1

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由內(nèi)分泌L 細胞合成和分泌的，在回腸和結(jié)腸遠端表達最為密集[26]。GLP-1 的生物活性形式是由GLP-1（1-37）產(chǎn)生的，以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36NH2）兩種等效的循環(huán)分子形式存在，這兩種形式都被二肽基肽酶Ⅳ（DPPIV）迅速降解為GLP-1（9-37）或GLP-1（9-36NH2）。二肽基肽酶Ⅳ主要位于血管內(nèi)皮細胞的管腔表面，在血漿中循環(huán)。除了腸促胰島素作用外，GLP-1 已被證明能抑制小鼠和大鼠的進食。Flint 等研究報道，給人注射GLP-1 可以增強飽腹感，減少能量攝入[27]。隨后的研究表明，GLP-1 能夠抑制肥胖和Ⅱ型糖尿病患者的能量攝入。

GLP-1 的厭食作用是由GLP-1 受體（GLP-1R）介導的。外源性GLP-1 在轉(zhuǎn)基因GLP-1 受體缺陷小鼠中不存在厭食作用，而在完整小鼠中可被選擇性GLP-1R 頡頏劑艾塞那肽exendin（9-39）消除[28]。此外，在某些條件下，艾塞那肽exendin（9-39）能夠單獨刺激大鼠的食物攝取。關(guān)鍵的GLP-1R 是否在大腦、迷走神經(jīng)傳入纖維表面或其他部位表達尚不清楚。如前所述，DPPIV 迅速分解GLP-1，其血漿半衰期僅為1～2 min，因此，尚不清楚是否可能通過全身循環(huán)發(fā)揮內(nèi)分泌作用，或者腸道GLP-1 在到達肝臟之前是否通過受體發(fā)揮作用。事實上，越來越多的研究表明內(nèi)源性GLP-1 與CCK 相似，對大鼠腸迷走神經(jīng)傳入纖維有旁分泌作用[29]。

關(guān)于GLP-1 的分泌已有廣泛研究。碳水化合物是最強的GLP-1 促分泌素，這與其作為腸促胰島素的作用是一致的。其他研究表明，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)也能增強GLP-1的活性[30]。與胃饑餓素和CCK一樣，脂質(zhì)水解是GLP-1 分泌的關(guān)鍵步驟，鏈長＜12個碳原子的脂肪酸幾乎沒有作用。

GLP-1是以雙相模式分泌的，餐后15～30 min內(nèi)開始早期分泌，餐后1～3 h 有更持久的第二期分泌[31]。根據(jù)三大宏觀營養(yǎng)素的不同，GLP-1 對碳水化合物的反應是快速和短暫的，而對脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的反應是緩慢和持續(xù)的。神經(jīng)體液“近端至遠端環(huán)”可解釋早期分泌，包括激活近端M1 毒蕈堿或煙堿受體或近端I 細胞釋放CCK 以刺激更遠端的含有GLP-1 的L 細胞。Theodorakis 等研究發(fā)現(xiàn)，人在高碳水化合物餐后，少量的近端L細胞的活化足以解釋血漿GLP-1出現(xiàn)的早期峰值[32]。另外，第二階段的分泌可能取決于腸道菌群分解未吸收的營養(yǎng)物質(zhì)而產(chǎn)生的代謝物，最重要的是短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。另一個假說認為是膽汁酸介導GLP-1 的分泌。Katsuma 等和Parker 等體外研究表明，膽汁酸通過G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1（TGR5）依賴性途徑誘導GLP-1 升高[33-34]。其他研究認為血漿膽汁酸的增加可能有助于減肥和改善RYGB術(shù)（胃轉(zhuǎn)流術(shù)）后血糖控制[35]。

GLP-1分泌的生理機能已經(jīng)在豬身上進行了廣泛的研究，并且看起來與人類非常相似。Hansen等研究表明，只有25%的分泌量進入門靜脈循環(huán)，40%～50%的分泌量在肝臟被破壞，因此估計只有10%～15%進入系統(tǒng)循環(huán)[36]。GLP-1 激動劑利拉格魯肽能夠抑制肥胖哥廷根小型豬的進食[37]。雖然在一項針對奶牛的研究中，還沒有發(fā)現(xiàn)GLP-1 或GLP-1激動劑抑制反芻動物進食的報道，但是皺胃灌注大豆油會導致血漿GLP-1 濃度升高和干物質(zhì)攝入量減少[38]。在另一項對綿羊的研究中，在7 d注射GLP-1期間，有減少干物質(zhì)攝入量的趨勢[39]。

4 酪酪肽

酪酪肽（PYY）是1982 年由Tatemoto 等從豬腸道中首次分離出來，因為肽兩端都含有酪氨酸，所以命名為酪酪肽。酪酪肽是由回腸和結(jié)腸遠端的內(nèi)分泌L 細胞分泌的，其中大部分共同表達GLP-1。在人類，約60%的循環(huán)PYY 是PYY（3-36），這是由DPPIV 對PYY（1-36）的切割造成的。PYY（3-36）能夠被非特異性肽酶滅活，在血漿中半衰期約為9 min。

Batterham 等研究表明，外周注射PYY（3-36）可減少人類的食物攝入量，且外周和中心注射PYY（3-36）可抑制大鼠和小鼠的進食[40]。盡管一些研究人員最初無法重現(xiàn)PYY（3-36）對嚙齒動物進食的抑制效應，但是PYY（3-36）的厭食作用現(xiàn)在已經(jīng)在大鼠、小鼠和其他物種中顯示出來。然而，目前尚不清楚PYY 的厭食作用是否可以代表人類的藥理學或生理學現(xiàn)象[41-43]。Degen 等評估了靜脈輸注不同劑量的PYY（3-36）對進食的影響，該藥設(shè)計用于模擬餐后PYY 的分泌，結(jié)果表明，只有當血漿濃度高于高熱量膳食后的血漿濃度時，食物攝入量才會顯著減少[44]。此外，惡心是一種常見的副作用，尤其是在大劑量時，這表明PYY 對食欲的影響至少有一部分可能是由不適引起的。因此，PYY 在人類飲食控制中是否具有生理作用尚待確定，需要使用特異性PYY 受體頡頏劑進行研究，以充分說明其在飲食調(diào)控中的生理作用。

PYY（1-36）通過至少3 種不同的神經(jīng)肽Y（NPY）家族受體（Y1、Y2 和Y5）發(fā)揮其作用，而PYY（3-36）只對Y2 具有選擇性。這種Y 受體亞型的選擇性可以解釋PYY（1-36）和PYY（3-36）對進食的不同影響，也就是說，PYY（1-36）通過與食欲素Y1 和Y5 受體亞型結(jié)合而增加進食，而PYY（3-36）通過與厭食性Y2 受體結(jié)合而減少進食[45]。一些數(shù)據(jù)與這個假設(shè)一致。Scott 等發(fā)現(xiàn)，Y2 受體頡頏能夠完全阻斷PYY（3-36）的進食抑制作用[46]。而Batterham等發(fā)現(xiàn)，PYY（3-36）能夠抑制野生型小鼠的進食，但不抑制Y2受體敲除小鼠的進食[40]。PYY（3-36）的厭食作用可能由迷走神經(jīng)傳入纖維介導，Y2 受體在迷走神經(jīng)纖維上有表達，迷走神經(jīng)切斷減弱了外周PYY（3-36）的厭食作用。與GLP-1 一樣，PYY 也可能通過直接影響腸道運動來影響進食。

Essah 等和Brennan 等研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)能夠引起血漿PYY 濃度的最大增加，蛋白質(zhì)引起較溫和的增加，而葡萄糖溶液只引起短暫和輕微的釋放[47-48]。與胃饑餓素、CCK 和GLP-1 一樣，PYY 的分泌也依賴于脂質(zhì)的水解和鏈長大于12 個碳原子的脂肪酸鏈。血漿總PYY 或PYY（3-36）的濃度在試驗餐后15～30 min 增加至初始峰值，餐后60～90 min達到第二峰值，并保持高達6 h[56]。與GLP-1一樣，PYY 的分泌可能通過十二指腸激活的神經(jīng)內(nèi)分泌機制間接刺激，或通過膽汁酸以及營養(yǎng)素與L 細胞的直接接觸[49]。盡管PYY 和GLP-1兩種肽的分泌模式是相似的，都是由L 細胞產(chǎn)生和分泌的，但并不完全相同。如前所述，碳水化合物強烈地觸發(fā)GLP-1 的分泌，但對PYY 的釋放只是微弱的刺激，表明L細胞亞群對給定的營養(yǎng)刺激有不同的反應。

5 小 結(jié)

碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)作為胃腸激素的促分泌劑，對胃饑餓素、CCK、GLP-1 和PYY 分泌的影響具有不同的效力，脂肪消化和脂肪酸鏈長度對其促分泌能力有重要影響。然而，必須強調(diào)的是，闡明胃腸肽分泌的生理調(diào)控只是理解這些分子對人和動物食欲和采食影響作用的一部分。如前所述，旁分泌和內(nèi)分泌信號在采食調(diào)控中也起著重要作用。此外，分泌模式的哪一方面（如變化率、特定時間窗）對有效的信號轉(zhuǎn)導至關(guān)重要尚不清楚。這些多效性激素還有其他多種生理作用，如對胃排空或葡萄糖代謝的作用，可能間接調(diào)控并影響人和動物的食欲和采食。另外，深入研究胃腸激素的分泌和調(diào)控，也有利于新型飼料添加劑的研發(fā)。