楊 萍，陳 敏，許 鑫，安 薇

0 引言

新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎疫情于2019年12月在湖北武漢爆發(fā)，2020年2月11日WHO正式將其命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019，COVID-19)。目前，COVID-19已在全球蔓延，截止2020年4月6日10∶00，全球累計(jì)感染人數(shù)1 210 956，累計(jì)死亡人數(shù)67 594[1]。隨著我國診療方案的更新、對(duì)癥支持治療的完善，多數(shù)患者預(yù)后良好，僅少數(shù)患者病情危重，尤其老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[2]。臨床藥師參與1例COVID-19合并高血壓、糖尿病以及慢性腎衰竭患者的治療方案調(diào)整并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為該類患者的藥物治療提供參考。

1 病例概況

患者，男，70歲，漢族，因“畏寒、乏力13 d”入院。2020年1月28日無明顯誘因出現(xiàn)畏寒、乏力癥狀，自行服用“感冒藥”(具體不詳) 9 d后好轉(zhuǎn)，2月5日0∶30如廁時(shí)出現(xiàn)一過性意識(shí)喪失，摔倒在地，給予口服藕粉，休息后緩解，神志恢復(fù)。2月6日再次出現(xiàn)畏寒、乏力癥狀，院外行肺部CT檢查提示雙肺感染，給予口服抗病毒藥物+頭孢類抗菌藥物(具體不詳)，2 d后癥狀無明顯緩解。2月8日出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘，復(fù)查肺部CT提示雙肺感染較前加重，冠狀病毒核酸試驗(yàn)提示陽性。2月10日門診以“新型冠狀病毒肺炎”收治入院。既往高血壓病史18年，口服硝苯地平控釋片30 mg qd，血壓控制在120～150/70～90 mmHg；慢性腎衰竭病史5年，口服藥用炭片0.9 g tid+復(fù)方α-酮酸片2.52 g tid；糖尿病病史17年，口服阿卡波糖片50 mg tid。有腎上腺瘤切除史，對(duì)紅霉素與青霉素過敏。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，呼吸急促，口唇稍紫紺。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.09×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.33×109/L、中性粒細(xì)胞比率91.6%、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.35×1012/L；尿常規(guī)：葡萄糖+++；肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36.7 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶34.2 U/L、白蛋白32.8 g/L；腎功能：肌酐218 μmol/L、尿素氮16.63 mmol/L、尿酸453 μmol/L；電解質(zhì)：鉀3.33 mmol/L、鈉132.6 mmol/L；血脂：血清總膽固醇(TC)5.60 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 4.12 mmol/L、三酰甘油(TG)1.91 mmol/L；血糖：空腹血糖12.1 mmol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c) 8.9%；感染相關(guān)指標(biāo)：血清淀粉樣蛋白(SAA) 1 192.62 mg/L、C反應(yīng)蛋白74.09 mg/L、血沉80.86 mm/h。

2 治療經(jīng)過

結(jié)合新型冠狀病毒核酸檢測(+)和肺部CT檢查，患者確診為“新型冠狀病毒肺炎”。入院第1天，給予抗病毒(洛匹那韋利托那韋片、鹽酸阿比多爾片)、抗細(xì)菌(莫西沙星)、補(bǔ)鉀(10%氯化鉀溶液、氯化鉀緩釋片)、中藥治療(血必凈注射液)等藥物。入院第3天，患者頭痛，伴惡心欲吐，未做特殊處理，2 d后無明顯緩解，無法耐受；停用洛匹那韋利托那韋片(LPV/r)，肌注甲氧氯普胺2 d后癥狀緩解。入院第8天，患者仍訴畏寒、乏力、喘氣，加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療；中醫(yī)科會(huì)診后加用清肺排毒湯以祛風(fēng)散寒、宣肺平喘。入院第15天，患者喘氣、乏力較前明顯好轉(zhuǎn)，停用抗菌藥物。入院第22天肺部CT提示：斑片較前吸收并少許纖維灶形成，病灶密度明顯減低；2月20日、2月24日、3月4日、3月6日、3月8日新型冠狀病毒核酸檢測(-)；符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第7版)》出院標(biāo)準(zhǔn)。2020年3月10日，醫(yī)生與藥師交代患者出院注意事項(xiàng)、辦理出院。住院期間測得血糖控制不佳，換用長效胰島素+三餐前短效胰島素降糖治療；因高脂血癥加用阿托伐他汀鈣片；同時(shí)繼續(xù)口服降壓藥物硝苯地平控釋片和藥用炭片+復(fù)方α-酮酸片護(hù)腎排毒。主要用藥方案見表1。

3 用藥分析與監(jiān)護(hù)

3.1 COVID-19用藥

3.1.1 抗病毒藥物治療 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第5版)》，選擇LPV/r治療，同時(shí)參考李蘭娟院士對(duì)于阿比多爾體外試驗(yàn)研究結(jié)果[3]，加用鹽酸阿比多爾片。兩種抗病毒藥物對(duì)于65歲以上老人用藥的安全性與有效性均不明確，該患者70歲，聯(lián)合使用這2種藥物，臨床使用應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。告知患者LPV/r 片劑服用不受進(jìn)食的影響，但需整片吞服，不可咀嚼或掰開，否則藥效降低。2 d后，患者出現(xiàn)惡心、頭痛癥狀，不適癥狀逐漸加重。臨床藥師參照國家ADR監(jiān)測中心的 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以及疫情期間我院ADR上報(bào)情況：1月25日至2月14日，共收到ADR 22例，其中LPV/r 9例，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈?？紤]LPV/r引起的可能性較大，建議醫(yī)生停用該藥。醫(yī)生采納藥師意見，停用LPV/r并肌注甲氧氯普胺緩解患者癥狀，2 d后患者癥狀明顯緩解。

LPV/r是CYP3A4的抑制劑，與較多主要經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時(shí)，這些藥物的濃度可能增加，對(duì)臨床療效產(chǎn)生不良影響?；颊呷朐汉鬁y得血脂異常，醫(yī)生開具阿托伐他汀鈣片以預(yù)防心血管疾病。阿托伐他汀通過CYP3A4代謝，與LPV/r聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀AUC增加5.9倍，Cmax增加4.7倍[4]，致使阿托伐他汀引起肌酸激酶升高的幾率較高[5]。臨床藥師建議換用與CYP3A4代謝酶相互作用較小的氟伐他汀。醫(yī)生采納藥師意見，與患者溝通，但患者自覺無不適癥狀，拒絕換用。后期聯(lián)用應(yīng)監(jiān)測肌酸激酶水平和是否出現(xiàn)肌肉組織疼痛或乏力等不適癥狀。住院期間監(jiān)測肌酸激酶7次，均處于正常范圍，患者未訴肌肉不適癥狀。患者院外長期使用硝苯地平控釋片降壓，血壓控制穩(wěn)定。LPV/r與該藥聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)降壓效果，考慮患者服用該藥血壓控制較好，暫不換用。建議治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，適時(shí)調(diào)整降壓藥物劑量[4]。患者聯(lián)用硝苯地平控釋片和LPV/r期間并未出現(xiàn)血壓下降，反而導(dǎo)致收縮壓較入院上升約20 mmHg。詢問后得知患者因惡心、頭痛導(dǎo)致睡眠差，使得血壓控制不佳；停用LPV/r 5 d后，患者血壓水平恢復(fù)正常。

3.1.2 抗菌藥物治療 患者入院第1天，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查結(jié)果以及患者入院體征，不排除該患者存在病毒與細(xì)菌的混合感染，因此，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合運(yùn)用了抗病毒和抗菌藥物，醫(yī)生使用莫西沙星注射液抗感染治療。臨床藥師分析：結(jié)合患者入院血肌酐水平，預(yù)估患者肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min。莫西沙星對(duì)于Ccr<30 ml/min的患者無需調(diào)整劑量，其抗菌譜覆蓋了社區(qū)獲得性肺炎常見病原體且在支氣管黏膜或分泌物中的濃度高于血藥濃度、在肺泡中的濃度也較高[6]，品種選用合理。從藥品經(jīng)濟(jì)性角度考慮，莫西沙星片劑在胃腸道中吸收良好，絕對(duì)生物利用度為90%左右，其日均費(fèi)用僅為注射液的1/10。臨床藥師建議，對(duì)于無胃腸道吸收障礙的COVID-19普通型患者抗感染治療選用片劑即可，可顯著降低其治療成本[7]。醫(yī)生考慮患者納差未首先使用片劑，使用注射液治療10 d，患者納差好轉(zhuǎn)后改用了片劑。莫西沙星常見的不良反應(yīng)以皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢)、消化系統(tǒng)損害(惡心、腹瀉)、心血管系統(tǒng)損害(心悸)最多見[8]，告知患者在使用過程中，如出現(xiàn)不適癥狀需及時(shí)告知。入院第8天，患者畏寒、乏力與喘氣癥狀無明顯改善，C反應(yīng)蛋白上升至117.69 mg/L，白細(xì)胞數(shù)值10.26×109/L。考慮患者高齡且基礎(chǔ)疾病較多，存在感染加重的可能，加用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉?；颊哂屑t霉素、青霉素過敏史，其使用頭孢類發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較普通患者高，提醒護(hù)士輸液前做好相應(yīng)告知，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率并避免醫(yī)患糾紛。囑咐患者在用藥期間及停藥后7 d內(nèi)避免飲酒，或服食含乙醇成分的藥物和食物，以免引起雙硫侖樣反應(yīng)。

3.1.3 中藥治療 從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第4版)》開始，血必凈注射液列入中醫(yī)臨床治療期中期(疫毒閉肺)、重癥期(內(nèi)閉外脫)的推薦用藥。研究顯示，血必凈注射液多靶點(diǎn)的整體調(diào)控，可緩解炎癥反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制[9]。患者入院第1天開始使用血必凈注射液。血必凈注射液不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)和皮膚及附件損害最常見，其他系統(tǒng)主要包括全身損害(過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、抽搐等)、消化系統(tǒng)等。通過PASS系統(tǒng)審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)患者使用血必凈注射液并未執(zhí)行50 ml生理鹽水沖管操作，且該現(xiàn)象在全院較普遍。臨床藥師通過醫(yī)護(hù)人員微信群發(fā)布關(guān)于使用血必凈注射液的注意事項(xiàng)：①我院已發(fā)生2例血必凈注射液ADR，其中1例為嚴(yán)重ADR，表現(xiàn)為意識(shí)模糊伴抽搐，臨床對(duì)于使用血必凈注射液的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。靜滴初始30 min內(nèi)密切觀察用藥反應(yīng)，一旦發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)救治措施。②血必凈注射液成分復(fù)雜，組方中涉及多個(gè)過敏成分[10]，與其他注射劑同時(shí)使用時(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行50 ml生理鹽水沖管操作，以免影響藥效甚至危害患者生命安全[11]?；颊咧委煹?天，醫(yī)生接受臨床藥師意見，開具生理鹽水沖管醫(yī)囑；使用血必凈注射液治療期間，患者未訴不適。

3.2 降血糖藥物 患者院外使用阿卡波糖治療，入院后連續(xù)2 d監(jiān)測血糖水平偏高：空腹血糖>10 mmol/L、餐后2h血糖>14 mmol/L、HbA1c 8.9%，通過肌酐水平預(yù)估其Ccr 24.44 ml/min。因阿卡波糖禁用于Ccr<25 ml/min的患者，建議醫(yī)生換用其他藥物。考慮到多種口服降血糖藥物不適用于Ccr<30 ml/min的患者，臨床藥師建議選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)低且有利于患者自我血糖管理的胰島素[12]。醫(yī)生接受建議，與患者溝通后采用甘精胰島素+門冬胰島素降糖治療。門冬胰島素屬于胰島素類似物，研究顯示，在CKD患者中，Ccr下降并不影響其相關(guān)參數(shù)，較短效人胰島素起效時(shí)間更快，可緊鄰餐前，或餐前忘記時(shí)餐后即刻注射，老年人較適用[13]。患者處于CKD 4期，合并心血管疾病危險(xiǎn)因素，其血糖控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬，建議HbA1c應(yīng)≤8.5%，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)[14]。

考慮患者年齡較大，初次使用胰島素，且院外曾發(fā)生過低血糖反應(yīng)，因此出院前安排了內(nèi)分泌專業(yè)臨床藥師與患者進(jìn)行電話溝通。告知患者低血糖的常見癥狀，如心悸、焦慮、出汗、饑餓感，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)神志改變、認(rèn)知障礙、昏迷等，治療期間應(yīng)隨身攜帶含糖食物以備自救；特別強(qiáng)調(diào)了胰島素的使用不同于其他疾病藥物，其應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)就餐情況使用，如食欲較差或未進(jìn)食，當(dāng)餐可不用胰島素。后期隨著腎功能的下降，腎臟對(duì)胰島素的降解能力會(huì)逐漸降低，患者對(duì)外源性胰島素的需求量也相應(yīng)減少，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，根據(jù)血糖水平咨詢醫(yī)生調(diào)整胰島素劑量，避免引起嚴(yán)重低血糖反應(yīng)危及生命[15]。經(jīng)過6 d胰島素劑量的調(diào)整，患者的血糖水平基本控制在合理范圍，住院期間未發(fā)生低血糖反應(yīng)。

3.3 CKD用藥 患者因CKD長期使用藥用炭片+復(fù)方α-酮酸片。藥用炭片具有較大的比表面積，能有效從胃腸道中吸附肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)，使其不在體內(nèi)循環(huán)，從腸道中排出體外，降低肌酐、尿酸水平。電話溝通得知患者院外習(xí)慣性將多種口服藥物同時(shí)服用，但該藥具有吸附作用，告知其應(yīng)與其他藥物間隔2 h服用[16]。長期服用藥用炭片可能出現(xiàn)便秘，告知患者不宜食用香蕉[17](鉀含量高)改善便秘，可用中藥大黃飲片或番瀉葉浸泡代茶飲。CKD患者提倡實(shí)施低蛋白飲食，其可延緩腎功能惡化，但低蛋白飲食易引起營養(yǎng)不良，繼發(fā)免疫力低下。復(fù)方α-酮酸片可提供必需氨基酸，并盡量減少氨基氮的攝入，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，使得毒性產(chǎn)物的蓄積減少，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營養(yǎng)不良引起的不良后果[18]。復(fù)方α-酮酸片鈣含量約50 mg，與碳酸鈣D3片同時(shí)使用，告知患者可能引起血鈣水平升高，應(yīng)定期監(jiān)測血鈣水平。本品應(yīng)餐時(shí)服用，與鈣結(jié)合形成難溶性復(fù)合物的藥物(如：四環(huán)素、喹諾酮類如環(huán)丙沙星和諾氟沙星、鐵劑等)與本品應(yīng)間隔2 h。住院期間復(fù)查血肌酐水平，降至150～165 μmol/L范圍，不排除患者入院時(shí)感染導(dǎo)致腎功能惡化，經(jīng)過30 d治療后，腎功能明顯好轉(zhuǎn)。囑咐患者出院后不可擅自亂用藥，應(yīng)咨詢專科醫(yī)生或臨床藥師，以免藥物加重腎功能惡化。

3.4 降血脂藥物 入院后患者TC 5.60 mmol/L、LDL-C 4.12 mmol/L，診斷“高脂血癥”。參考《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》，患者為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的高危人群，LDL-C水平作為防控ASCVD危險(xiǎn)的首要干預(yù)靶點(diǎn)，應(yīng)控制在2.6 mmol/L以下。阿托伐他汀鈣片不但可發(fā)揮有效的降脂作用，同時(shí)可產(chǎn)生抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和減緩心肌纖維化等功效[19]，與COVID-19治療藥物相互作用見“3.1.1”。該藥不良反應(yīng)種類較多，尤其是同其他藥物聯(lián)用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)增加，主要表現(xiàn)為肌肉毒性、肝毒性和消化系統(tǒng)癥狀[20]。提醒患者治療期間關(guān)注有無肌痛、乏力等癥狀，建議醫(yī)生監(jiān)測肌酸激酶水平，如顯著升高且不能用其他原因解釋時(shí)，應(yīng)減量或停藥觀察；用藥12周或增加劑量后應(yīng)增加肝功能監(jiān)測的頻率。住院期間復(fù)查患者血脂水平，LDL-C從入院時(shí)4.12 mmol/L逐漸降至2.2 mmol/L，肌酸激酶水平無異常。

3.5 其他用藥 患者入院后測得血鉀3.33 mmol/L，臨床藥師查閱在院患者病例，較多患者均存在低鉀現(xiàn)象，部分患者甚至出現(xiàn)危值。分析其原因：①納差；②使用糖皮質(zhì)激素。該患者因血糖控制不佳且COVID-19相關(guān)臨床表現(xiàn)并未達(dá)到使用激素指征，臨床藥師不建議使用糖皮質(zhì)激素。患者低鉀由納差引起，給予口服10%氯化鉀溶液20 ml后換用氯化鉀緩釋片。服用氯化鉀后可能導(dǎo)致胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等不適，建議患者在飯后服用，或?qū)?0%氯化鉀溶液搭配果汁或牛奶稀釋后口服[21]?；颊叻寐然浘忈屍螅朐旱?日和第8日復(fù)查血鉀水平均正常。CKD患者因排泄功能減弱，本身易出現(xiàn)高鉀血癥；且服用的清肺排毒湯中含有茯苓，主要活性物質(zhì)為茯苓素，具有一定的醛固酮拮抗的保鉀作用[22-23]，同時(shí)茯苓本身含有較多鉀鹽(鉀含量達(dá)586 μg/g)[24]；臨床藥師建議醫(yī)生停用氯化鉀緩釋片，避免高血鉀風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生采納藥師意見，后期復(fù)查血鉀均處于正常范圍。入院第3天測得血鈣偏低，加用碳酸鈣D3片，考慮在CKD的基礎(chǔ)上，尿鈣排泄明顯減少，同時(shí)長期補(bǔ)充含活性維生素D的鈣劑和含鈣的α-酮酸，易造成補(bǔ)鈣劑量相對(duì)過大，臨床藥師告知，患者如院外長期使用，應(yīng)定期監(jiān)測血鈣，適當(dāng)調(diào)整外源性鈣的補(bǔ)充，防止出現(xiàn)高鈣血癥[25]。

4 小結(jié)

COVID-19治療期間，隨著病原學(xué)、各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究，疾病診療方案在不斷更新，部分藥物存在超說明書用藥，其不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥應(yīng)引起臨床重視，尤其對(duì)于高齡且伴有多種慢性基礎(chǔ)疾病的患者。臨床藥師通過與醫(yī)護(hù)人員建立溝通平臺(tái)，發(fā)布合理用藥信息，收集ADR報(bào)告并及時(shí)預(yù)警等方法，為臨床提供安全有效的藥學(xué)服務(wù)。對(duì)于COVID-19伴多種慢性基礎(chǔ)疾病的患者，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注“多病共存、多藥聯(lián)用”，熟知藥物的用法用量，合理安排服藥時(shí)間，避免影響藥效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)而降低患者服藥依從性；對(duì)同類藥品進(jìn)行篩選，規(guī)避不同疾病聯(lián)合用藥引起的相互作用；與部分患者進(jìn)行電話溝通，制定通俗易懂的出院教育，進(jìn)一步保障患者用藥安全，提高患者用藥依從性。