林新強 陳利群

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科（重慶400016）

膿毒癥（sepsis）被定義為宿主對感染反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙，其發(fā)病機制尚未明確，但目前普遍認為與病原體（細菌、真菌、病毒或不典型病原體）侵入體內(nèi)后激活免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的各種促炎、抗炎介質(zhì)及細胞因子［如白介素（interleukin，IL）家族、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族］等有著十分密切的關系［1-2］，這些炎癥介質(zhì)和細胞因子大量進入循環(huán)導致“炎癥風暴”，造成各個系統(tǒng)和器官受損和機體免疫功能紊亂［3］，甚至膿毒性休克（septic shock）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），其致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生率在50%左右［4］，膿毒癥在ICU病死率為25.8%，院內(nèi)病死率為35.3%，顯著高于非膿毒癥患者［5］。

連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuousveno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等。1995年在美國圣地亞哥舉辦的第一屆CRRT國際性學術會議上，CRRT首次被定義為“采用每天持續(xù)24 h或接近24 h的一種長時間的、連續(xù)性的體外血液凈化治療來替代受損的腎臟功能”，主要通過對流、超濾、彌散、吸附原理，緩慢并連續(xù)地清除患者體內(nèi)超負荷的水分及有害溶質(zhì)。此后，CRRT在全球范圍內(nèi)開始大規(guī)模用于臨床實踐，并發(fā)展出包括血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、高容量血液濾過（high volume hemofiltration，HVHF）、配對血漿濾過吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA）等更多更前沿的治療方式，各種血濾器和膜材也不斷推陳出新［6］。近年來許多研究表明CRRT治療能改善膿毒癥患者癥狀，縮短住院時間和治療費用，提高患者生存率，其在救治危重癥患者中扮演了重要的角色［7-9］。本文就CRRT各種治療模式及相關血濾器和膜材在膿毒癥救治中的應用進展做一綜述。

1 膿毒癥患者啟動CRRT 的時機

盡管國際上對于AKI患者何時啟動CRRT已有明確指導［10］，但對于膿毒癥患者目前尚無統(tǒng)一標準。研究表明早期啟動CRRT對患者獲益更加明顯［11］。對比晚期啟動CRRT，早期啟動CRRT可以顯著降低28 d死亡率［12］。中國的血液凈化專家共識［13］認為對于包括膿毒癥在內(nèi)的危重癥患者，只要存在藥物治療無效的水鈉潴留、心力衰竭、肺水腫等并發(fā)癥和嚴重的電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，以及需要立即清除體內(nèi)蓄積的毒素、炎癥介質(zhì)等危及生命的因素等，即可開始CRRT治療，而且盡早啟動CRRT的療效優(yōu)于晚期啟動。

2 膿毒癥患者的CRRT 模式

2.1 CVVH 和CVVHDF在臨床上CVVH應用最為廣泛，其主要通過對流清除溶質(zhì)，而CVVHDF在對流的基礎上結(jié)合彌散作用清除溶質(zhì)，這可能對細胞因子這類中分子溶質(zhì)有更好的清除率。冼凌軍等［8］的研究證實了在膿毒癥患者中應用CVVH，相較常規(guī)治療的患者，其體內(nèi)的IL-1β、IL-6、TNF-α、PCT、CRP水平均有顯著下降，表明CVVH能有效地改善患者的炎癥反應，從而可能控制炎癥進展和減少器官功能損害。但PREMUZIC等［14］研究發(fā)現(xiàn)予CVVH和CVVHDF治療膿毒癥患者，兩組間在改善患者預后方面沒有顯著性的差異。

2.2 HVHFHVHF是在CVVH的基礎上，加快置換液的輸入速度至50～70 mL/（kg·h）以上，并每日持續(xù)24 h。如果將置換液輸入速度加快到100～120 mL/（kg·h），每次治療持續(xù)4～8 h的治療方式又被稱為極高容量血液濾過。HVHF中加快的超濾速度被認為可以加強中分子溶質(zhì)的清除能力，從而高效地清除炎癥介質(zhì)和細胞因子等有害溶質(zhì)。BORTHWICK等［15］回顧了多篇相關文獻后發(fā)現(xiàn)，對嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者應用HVHF是安全的，但只有極低質(zhì)量證據(jù)表明其可以改善患者預后。ANKAWI等［16］回顧發(fā)現(xiàn)HVHF在改善血流動力學、減少住院天數(shù)及降低短期病死率等方面都沒有顯著的作用。目前臨床上基本不再應用HVHF救治膿毒癥。

2.3 血漿置換血漿置換最初用于中毒、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病的治療，通過棄置包含有害的外源性病原體及其產(chǎn)物、內(nèi)源性炎癥介質(zhì)和細胞因子的血漿，可能會對膿毒癥患者有益。REEVES等［17］回顧了以往的研究發(fā)現(xiàn)用血漿置換治療的嚴重膿毒癥患者的生存率超過了70%，但在動物實驗中卻產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果。RIMMER等［18］薈萃分析顯示沒有足夠的證據(jù)推薦血漿置換作為膿毒癥或膿毒性休克患者的輔助治療。也有一項初步研究稱膿毒癥患者經(jīng)血漿置換治療后，血流動力明顯改善，循環(huán)中IL-6、IL-8顯著降低，但由于缺乏對照，無法顯示患者的預后是否從中獲益［19］，目前仍需要更為嚴格的隨機對照試驗來評估血漿置換的治療效果。在臨床決策中，大劑量血漿獲取的不易有時限制了血漿置換的應用。

2.4 CPFACPFA是一個由血漿吸附和CRRT序貫組成的治療模式，將患者的血液從體內(nèi)引出，經(jīng)過血漿過濾器將血漿和血細胞分離，血漿再通過一個吸附柱吸附有害溶質(zhì)后再與血細胞重新混合成全血。相較于血漿置換，CPFA時血漿在吸附柱中非選擇性地清除了多種膿毒癥相關炎癥介質(zhì)和細胞因子后再進行序貫CRRT，減少了外源性血漿的消耗，并且可能會降低由異源性血漿輸入導致的自身免疫激活的發(fā)生率［20］。較早的一項前瞻性研究認為CPFA使膿毒癥患者得到血流動力學上的獲益［21］。但LIVIGNI等［22］對比CPFA和標準化CRRT治療的效果，在住院期間病死率、新發(fā)臟器功能衰竭和ICU停留時間這三個方面均未觀察到差異，認為這可能與CPFA管路更容易凝血有關，但膿毒癥患者往往合并嚴重的凝血功能障礙，有極高的出血風險，CPFA復雜的管路和濾器及吸附柱設計對抗凝方案提出了不小的挑戰(zhàn)。另外，昂貴的治療費用和對操作人員極高的要求也限制了CPFA在臨床上的應用。

2.5 血液灌流血液灌流是將患者血液導出體外，流經(jīng)有吸附作用的吸附柱，吸附血液中的中大分子有害溶質(zhì)的一種血液凈化方式。CVVHDF聯(lián)合血液灌流治療重癥急性胰腺炎可以顯著降低患者CRP水平至基線的60%，這可能歸因于炎癥介質(zhì)和細胞因子的吸附。但也有研究顯示使用傳統(tǒng)的吸附柱（如樹脂HA330等）治療重癥急性胰腺炎并不能改善患者預后［23］。

3 用于治療膿毒癥的CRRT相關血濾器及膜材

隨著生物材料等相關技術的發(fā)展，以及對膿毒癥認識的不斷更新，一些生物相容性優(yōu)秀，能吸附內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)及細胞因子的吸附柱或血濾膜等逐漸用于救治膿毒癥患者，明顯改善膿毒癥患者預后。

3.1 多粘菌素B（Polymyxin B，PMX）吸附柱革蘭氏陰性（G-）菌感染患者較革蘭氏陽性（G+）菌感染患者表現(xiàn)出更明顯的嚴重膿毒癥和膿毒性休克傾向［2］。內(nèi)毒素作為G-菌的細胞壁成分，被認為是導致膿毒癥瀑布式級聯(lián)反應的始動因素。有研究［24］表明，抗菌藥物多粘菌素B通過直接中和內(nèi)毒素以及抑制IL-6和TNF-α的分泌從而減輕炎癥反應。PMX吸附柱是將多粘菌素B固定在基本材料聚苯乙烯表面，血流通過時直接吸附內(nèi)毒素從而發(fā)揮對膿毒癥患者的治療作用。自1997年在日本首次開展了PMX-DHP（多粘菌素B-直接血液灌流）技術用于膿毒癥的治療以來，PMX-DHP在日本被批準作為膿毒癥的輔助治療。TERAYAMA等［25］通過薈萃分析顯示PMX-DHP對膿毒癥患者降低病死率有益，而且病情越重的患者獲益越明顯。但也有一些多中心隨機對照研究顯示PMXDHP在改善血流動力和降低病死率方面未觀察到顯著獲益［26-27］，所以需要更大樣本量的多中心隨機對照試驗找到支持或反駁PMX-DHP對膿毒癥患者治療效果的證據(jù)。

3.2 Cytosorb 吸附柱Cytosorb吸附柱的主要材料是二乙烯苯，吸附柱中的二乙烯苯微粒可以吸附中分子量的溶質(zhì)，因此Cytosorb對炎癥介質(zhì)和細胞因子的吸附作用十分明顯。體外研究［28］發(fā)現(xiàn)Cytosorb對炎癥介質(zhì)和細胞因子的清除能力明顯強于PMX吸附柱，但對內(nèi)毒素幾乎沒有清除作用。Cytosorb對穩(wěn)定血流動力和改善器官功能有一定作用［29-31］，仍然缺乏更為嚴謹?shù)亩嘀行拇髽颖九R床試驗探究其對炎癥介質(zhì)和細胞因子的清除能力是否能有效應用于臨床并因此獲得更好的預后。

3.3 高截留（high cut-off，HCO）膜材HCO膜材較一般膜材有更大的孔徑，其允許分子量最大約60 kDa的溶質(zhì)通過并從血液中清除。大部分炎癥介質(zhì)和細胞因子分子量在其截留范圍內(nèi)，VILLA等［32］回顧了23篇關于HCO膜材的文章發(fā)現(xiàn)使用HCO膜材的血液凈化治療普遍降低了炎癥介質(zhì)和細胞因子（包括IL-4、IL-6、IL-1ra、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α等）的水平，并且與血流動力學改善、器官功能恢復和氧合提升有相關性。隨后的一項回顧性病例對照研究顯示，HCO膜材血液凈化治療可以降低感染G-菌的膿毒癥伴急性腎損傷患者的ICU死亡率，但對于醫(yī)院內(nèi)死亡率卻沒有觀察到相似的結(jié)果［33］。同時，HCO膜材的特性決定了其吸附后的膜表面會變得粗糙，或?qū)⒏斓貙е履獜亩鴾p低濾器壽命，從而使其不能達到期望的治療效果。

3.4 oXiris 膜材oXiris膜材是在AN69（丙烯和甲磺酸鈉聚合物）膜表面采用多層線性結(jié)構的聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾處理，修飾處理后的膜材表面帶有正電荷，通過離子鍵吸附表面為負電荷的內(nèi)毒素，同時AN69還可以吸附炎癥介質(zhì)和細胞因子，從而達到對膿毒癥的治療作用，且該膜材表面予以肝素預嫁接，擁有較好的生物相容性，并且可能更利于高出血風險患者的治療。MALARD等［28］的體外研究比較了PMX吸附柱、Cytosorb吸附柱和oXiris膜材的性能，發(fā)現(xiàn)在120 min時oXiris膜材和PMX吸附柱有相似的內(nèi)毒素清除率，并且都顯著優(yōu)于Cytosorb吸附柱；oXiris膜材和Cytosorb吸附柱的炎癥介質(zhì)和細胞因子的清除能力相近，并顯著優(yōu)于PMX吸附柱。BROMAN等［34］發(fā)現(xiàn)使用oXiris膜材的CRRT可以有效清除膿毒性休克相關急性腎衰竭患者循環(huán)中的內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6和IL-8，血流動力學的改善可能與之有關。研究［35-36］顯示使用oXiris膜材的CRRT可以改善膿毒癥患者器官功能并且提高血流動力學穩(wěn)定性，但沒有觀察到對患者預后的獲益。PADALA等［37］的研究顯示使用新型膜材oXiris的CRRT可以降低新型冠狀病毒肺炎患者的炎癥標志物水平，并且一半以上的患者預后因此得到改善。目前還需要更大規(guī)模的臨床研究繼續(xù)探索其治療效果與患者預后之間的關系。

4 總結(jié)和展望

膿毒癥作為導致危重癥患者死亡的重要原因，受到了醫(yī)務人員和研究者越來越多的關注。本文回顧了應用CRRT救治膿毒癥的一些傳統(tǒng)的及近些年受到較多關注的方式方法，新型CRRT相關血濾器及膜材的應用可能是未來的趨勢，其在高效清除導致炎癥風暴的炎癥介質(zhì)和細胞因子、清除循環(huán)中有害溶質(zhì)、穩(wěn)定血流動力學和改善臟器功能等方面發(fā)揮著積極作用；但在安全性、經(jīng)濟效益及預后獲益等方面仍有一定爭議。隨著對膿毒癥發(fā)病機制認識的不斷更新，以及生物材料技術的高速發(fā)展，高效、安全的CRRT配套血濾器及膜材可能代表著未來CRRT治療膿毒癥的發(fā)展方向。