張明津 付偉金

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（南寧530022）

腎細胞癌（RCC）是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤，發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的3%，腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是其最常見病理類型［1］。2020年美國預(yù)計新發(fā)RCC患者73 750例，死亡患者14 830例［2］。早期或局限性RCC患者通過手術(shù)獲得治愈，晚期或轉(zhuǎn)移性患者治療主要以TKIs如舒尼替尼等［3］和mTOR抑制劑如依維莫司等［4］靶向藥物為主。雖然靶向藥物使部分患者的PFS和OS獲得改善，但最終產(chǎn)生的耐藥性和TRAEs常常導(dǎo)致治療中斷，從而限制了靶向藥物的臨床療效［5］。

隨著人們對RCC發(fā)病機制和對免疫系統(tǒng)認識的提高，程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡受體配體-1（PD-L1）信號通路逐漸成為研究的熱點［6］。近年以PD-1抑制劑納武單抗為代表的ICIs治療晚期RCC獲得初步成功；與常規(guī)靶向藥物相比，納武單抗顯著提高了晚期RCC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和OS，且TRAEs的發(fā)生率低于靶向藥物［5］。納武單抗的良好臨床療效極大推動了ICIs在晚期RCC治療領(lǐng)域的發(fā)展，隨著臨床研究的不斷推進，ICIs已成為治療晚期RCC的重要方式，2015年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)納武單抗單藥用于晚期RCC二線治療，標(biāo)志著晚期RCC單一靶向治療局面被徹底打破。納武單抗作為研究最早和最成熟的ICIs之一，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤前景，本文就納武單抗在晚期RCC治療中的進展作一綜述。

1 藥物機制及臨床應(yīng)用

PD-1/PD-L1是免疫檢查點的重要信號通路，在腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，從而成為腫瘤免疫治療研究的熱點［7］。PD-1主要表達在活化的T細胞表面，在機體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，正常機體中PD-1對T細胞的增殖起負性調(diào)控作用；PD-L1在各種腫瘤細胞上高選擇性表達并參與腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)，腫瘤細胞表達的PD-L1可與活化T細胞表面PD-1結(jié)合，抑制T細胞免疫功能，使腫瘤細胞逃避免疫應(yīng)答［8］。使用PD-1或PD-L1抑制劑能夠解除腫瘤對免疫細胞的抑制，促進抗腫瘤記憶T細胞的產(chǎn)生，恢復(fù)免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力。

納武單抗是一種抗PD-1完全人源化單克隆抗體，具有獨特的免疫調(diào)節(jié)活性，能選擇性阻斷PD-1與其配體PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，使T細胞繼續(xù)活化和增殖，恢復(fù)機體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，增強抗腫瘤反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長［5］。納武單抗在治療多種實體腫瘤臨床試驗中取得良好臨床療效，2014-2015年FDA分別批準(zhǔn)納武單抗用于治療晚期黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌［9-10］。

2 納武單抗單藥治療晚期RCC

2010年BRAHMER等［11］首次報告了納武單抗治療晚期惡性腫瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。入組39例晚期惡性腫瘤中包括1例全身轉(zhuǎn)移RCC患者（縱膈淋巴結(jié)、肩胛骨、胰腺轉(zhuǎn)移等），在接受10 mg/kg納武單抗3個療程治療后，獲得部分緩解（partial response，PR），療效持續(xù)16個月。該研究結(jié)果首次證實了納武單抗對晚期RCC具有抗腫瘤作用，為其在晚期RCC的臨床應(yīng)用拉開了序幕。

2015年MCDERMOTT等［12］在納武單抗治療實體惡性腫瘤的Ⅰ期臨床研究中，將34例晚期RCC患者隨機分為納武單抗1.0 mg/kg組（n = 18）和10.0 mg/kg組（n = 16）?；颊呙?周靜脈注射給藥1次，8周為1療程，直到疾病進展或獲得完全緩解（complete response，CR）。結(jié)果顯示兩組患者共獲得29.4%的ORR，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）為12.9個月。兩組患者的中位OS為22.4個月，中位PFS為7.3個月，免疫相關(guān)不良事件（immune related adverse events，IRAEs）發(fā)生率為85.3%，其中3/4級IRAEs為17.6%。該試驗提示兩種劑量納武單抗治療晚期RCC療效相當(dāng)，患者OS和ORR可獲益。

MOTZER等［13］進行納武單抗單藥治療晚期RCC單盲、隨機、多中心Ⅱ期臨床研究（CheckMate-010），將168例既往接受過靶向藥物治療的晚期或轉(zhuǎn)移性ccRCC患者隨機分為納武單抗0.3 mg/kg組（n =60）、2.0 mg/kg組（n=54）和10.0 mg/kg組（n=54）?；颊呙?周靜脈注射給藥1次，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的IRAEs；主要指標(biāo)是比較各組的PFS，評估是否存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示0.3 mg/kg組、2.0 mg/kg組、10.0 mg/kg組中位PFS分別為2.7、4.0、4.2個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；各組ORR分別為20%、22%、20%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。接受至少24個月隨訪后，各組患者中位OS分別為18.2、25.5、24.7個月。各組IRAEs發(fā)生率相近，分別為75%、67%、78%；3/4級IRAEs發(fā)生率分別為5%、17%、13%。該研究提示不同納武單抗劑量與PFS均存在相關(guān)性，均顯示出納武單抗具有良好的抗腫瘤活性和可控的安全性；再加上對Ⅰ期臨床試驗安全性和有效性的分析［12］，選擇3 mg/kg，每2周靜脈注射給藥1次作為納武單抗單藥臨床給藥方案。

基于CheckMate-010研究的良好結(jié)果，MOTZER等［14］進行了納武單抗對比依維莫司二線治療晚期RCC療效的隨機、開放Ⅲ期臨床研究（Check Mate-025）。他們將821例既往接受過靶向藥物治療的晚期ccRCC患者，隨機分為納武單抗組（n=410）和依維莫司組（n = 411）。納武單抗組按3 mg/kg給藥，依維莫司組按10 mg/d給藥。主要評價指標(biāo)為OS，次要評價指標(biāo)包括ORR、PFS、安全性等；用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的TRAEs。結(jié)果顯示納武單抗組和依維莫司組ORR為25%和5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001），PR為24.0%和5.0%；中位OS為25.0、19.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；PFS分別為4.6、4.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。納武單抗組TRAEs發(fā)生率略低于依維莫司組（79%和88%），但3/4級TRAEs發(fā)生率納武單抗組（19%）明顯低于依維莫司組（37%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，停藥發(fā)生率納武單抗組（8%）也低于依維莫司組（13%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Check-Mate-025研究結(jié)果提示，與依維莫司相比，納武單抗可顯著延長患者的OS和ORR。鑒于納武單抗在上述臨床試驗中的良好療效，F(xiàn)DA于2015年11月正式批準(zhǔn)納武單抗單藥用于晚期RCC二線治療。

3 納武單抗聯(lián)合靶向藥物或ICIs 治療晚期RCC

TKIs等靶向藥物不僅具有抗血管生成效應(yīng)，在抑制性腫瘤免疫微環(huán)境中也發(fā)揮積極的免疫調(diào)節(jié)作用，如舒尼替尼可減少髓源性抑制細胞的積聚，逆轉(zhuǎn)晚期RCC腫瘤對T細胞的抑制作用［15］，這提示ICIs聯(lián)合TKIs可能具有協(xié)同作用。

為探討納武單抗與TKIs如舒尼替尼或帕唑帕尼聯(lián)合治療是否可提高晚期RCC患者的臨床療效以及ICIs聯(lián)合TKIs的安全性，2017年AMIN等［16］在Ⅰ期臨床研究（CheckMate-016）中，將晚期RCC患者分為納武單抗聯(lián)合舒尼替尼（N+S組，n = 33）和納武單抗聯(lián)合帕唑帕尼（N+P組，n = 20）治療，用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的TRAEs。研究結(jié)果顯示，N+S組和N+P組的ORR分別為54.5%和45.0%；PR分別為48.5%和45.0%；中位DOR分別為60.2、30.1周；中位PFS分別為12.7、7.2個月；中位OS分別為沒有達到和27.9個月。兩組3/4級TRAEs發(fā)生率分別高達82%和70%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因TRAEs導(dǎo)致的停藥率分別為39.4%和25.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與之前使用納武單抗、舒尼替尼或帕唑帕尼單藥治療相比，兩組3/4級TRAEs發(fā)生率和停藥率均更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然聯(lián)合治療TRAEs發(fā)生率高，但在中、低?；颊咧腥匀〉昧吮葐嗡幹委煾志玫木徑夂透叩腛RR。

此外，多種ICIs聯(lián)合TKIs方案治療晚期RCC較單藥治療也取得更高的ORR和安全性，推動ICIs聯(lián)合TKIs方案寫入臨床指南［17-19］。

伊匹單抗是一種抗人細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）完全人源化單克隆抗體，CTLA-4是最常見的免疫檢查點受體之一，在T細胞表面高度表達并能抑制T細胞的活性。伊匹單抗作為第一個進入臨床應(yīng)用的ICIs，能夠與CTLA-4結(jié)合激發(fā)腫瘤特異性T細胞活性，發(fā)揮抗腫瘤效果［20］。由于納武單抗與伊匹單抗在抗T細胞失活免疫機制上具有互補性，納武單抗+伊匹單抗雙免疫聯(lián)合治療多種類型腫瘤如晚期黑色素瘤已表現(xiàn)出良好的臨床療效，獲得比單藥治療更高的緩解率［21-22］。

HAMMERS等［23］探討納武單抗+伊匹單抗雙免疫聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性RCC的Ⅰ期臨床研究（CheckMate-016）療效。該試驗入組患者首先接受納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療，每3周1次，共4次（誘導(dǎo)階段）；然后納武單抗單藥治療（維持階段）。誘導(dǎo)階段設(shè)置三種給藥組：納武單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg（N1I3組）、納武單抗3 mg/kg+伊匹單抗1 mg/kg（N3I1組）和納武單抗3 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg（N3I3組）。試驗中，N3I3組由于藥物毒性過大而終止，另外兩組各入組47例患者。經(jīng)過中位隨訪時間為22.3個月的隨訪，N3I1組和N1I3組已確認的ORR均為40.4%，PR分別為29.8%和40.4%；中位PFS分別為7.7、9.4個月；中位OS分別為沒有達到和32.6個月。兩組12、24個月的OS率分別為81%、67%和85%、70%。雖然兩組均體現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，但N3I1組3/4級TRAEs發(fā)生率明顯低于N1I3組（38.3%和61.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，安全性更高，使N3I1組方案獲得臨床認可。

2019年MOTZER等［24］報告了隨機、開放Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-214）的研究結(jié)果，該臨床試驗評估納武單抗+伊匹單抗雙免疫治療（聯(lián)合治療組）對比舒尼替尼治療（單藥組）在晚期RCC一線治療中的療效。入組患者根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）風(fēng)險評分分為低、中、高危組?；颊唠S機分為1∶1的兩組，聯(lián)合組（n = 550）首先接受N3I1方案誘導(dǎo)階段治療，然后納武單抗維持階段治療；單藥組（n = 546）接受舒尼替尼50 mg/d治療（連續(xù)4周，停2周，6周為一周期）。用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的TRAEs，該試驗主要評價指標(biāo)為每組中、高?；颊撸?lián)合治療組n=425，單藥組n = 422）的OS、PFS以及ORR。中位隨訪32.4個月，聯(lián)合治療組和單藥組的中位OS分別為沒有達到和26.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）；30個月的OS率分別為60%和47%；中位PFS分別為8.2個月和8.3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；ORR分別為42%和29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），PR分別為31.0%和28.0%差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩組TRAEs發(fā)生率均較高，分別為94%和97%。但聯(lián)合組3/4級TRAEs發(fā)生率（47%）明顯低于單藥組（64%）。

鑒于納武單抗+伊匹單抗雙免疫聯(lián)合治療的良好療效，2019年NCCN腎癌診療指南推薦納武單抗+伊匹單抗雙免疫聯(lián)合治療作為晚期RCC患者（尤其是中、高?；颊撸┑囊痪€治療方案。

4 納武單抗免疫相關(guān)不良事件

應(yīng)用ICIs會產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病、結(jié)腸炎、肝炎和皮疹等副作用，稱為IRAEs［25］。這種副作用通常癥狀較輕，大部分發(fā)生于治療早期［26］；但也可能會產(chǎn)生嚴重的IRAEs，如肺炎、心肌炎等［27］。納武單抗最常見IRAEs是疲倦，其次是胃腸道反應(yīng)，瘙癢和皮疹［28］。CheckMate-025研究中納武單抗組IRAEs以疲倦（33%）、惡心（14%）、瘙癢（14%）等多見；其中3/4級IRAEs主要表現(xiàn)為疲倦（3%）等；依維莫司組TRAEs以疲倦（34%）、口腔炎（30%）、貧血（27%）等為主；其中3/4級TRAEs主要表現(xiàn)為貧血（8%）等［14］。而Checkmate-214研究中雙免疫聯(lián)合治療組IRAEs以疲倦（38%）、瘙癢（29%）、腹瀉（28%）等為主；其中3/4級IRAEs主要表現(xiàn)為脂肪酶升高（10%）等；舒尼替尼組TRAEs以腹瀉（53%）、疲勞（50%）、高血壓（41%）等為主；其中3/4級TRAEs主要表現(xiàn)為高血壓（17%）等［24］。

上述臨床研究中，納武單抗單藥治療以及雙免疫聯(lián)合治療的安全性明顯高于常規(guī)靶向藥物治療，但IRAEs的發(fā)生率仍較高且具有不確定性。使用ICIs治療需要對IRAEs的潛伏癥狀保持警惕，同時嚴密監(jiān)測血常規(guī)、肝、腎和甲狀腺功能等，迅速識別并處理可能產(chǎn)生的IRAEs。輕癥IRAEs可密切觀察，重癥者需及時停藥、咨詢?？漆t(yī)生進行評估并使用糖皮質(zhì)激素進行治療［29］。

5 存在問題

但臨床應(yīng)用納武單抗治療晚期RCC目前還存在如下問題：（1）作為晚期RCC的標(biāo)準(zhǔn)治療，無論是納武單抗單藥治療、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免疫治療等應(yīng)用晚期RCC取得初步成功，但如何實現(xiàn)個體化治療，如何優(yōu)化選擇治療方案，仍需要進一步研究。（2）無論納武單抗單藥治療還是聯(lián)合治療，雖然療效顯著，但部分患者IRAEs癥狀明顯，導(dǎo)致治療中斷，因此在治療前如何預(yù)測患者治療ICIs可能發(fā)生的藥物毒性，即實現(xiàn)用藥個體化，仍有待進一步研究。（3）目前接受ICIs治療為晚期RCC患者，延長OS和提高生活質(zhì)量是治療目標(biāo)。而部分RCC患者無論對納武單抗單藥或聯(lián)合治療均無效，存在低緩解率。如果治療前能夠預(yù)測ICIs對患者有效性，就可以提高晚期RCC患者療效，減少藥物毒性。但目前尚無預(yù)測ICIs治療RCC患者療效的生物標(biāo)記物。有研究報道PD-L1可用于預(yù)測治療前RCC患者的療效，但相關(guān)臨床研究結(jié)果還存在矛盾［13-14，24］，因此預(yù)測ICIs治療晚期RCC療效的標(biāo)記物，仍有待進一步研究。（4）無論納武單抗單藥或是聯(lián)合治療的臨床研究主要是治療ccRCC，而對于晚期非ccRCC如腎乳頭狀細胞癌、腎嫌色細胞癌等，很少涉及臨床研究，因此無法評估納武單抗治療非ccRCC是否有效。因此還需進行包括納武單抗在內(nèi)的多種ICIs治療晚期非ccRCC的多中心，隨機，臨床對照研究，以探討ICIs治療在非ccRCC治療中的臨床有效性。

6 展望

隨著ICIs的出現(xiàn)，晚期RCC治療方案發(fā)生了革命性的變化。納武單抗是第一個被批準(zhǔn)用于晚期RCC治療的ICIs藥物，目前NCCN腎癌診療指南已推薦納武單抗+伊匹單抗雙免疫聯(lián)合治療用于晚期RCC的一線治療，納武單抗單藥用于二線治療，宣告晚期RCC進入ICIs治療時代。相信隨著對免疫治療機制的深入了解，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化診療理念的進一步深入，將有助力于臨床醫(yī)生選擇合適的治療人群及合適的免疫治療方案，納武單抗將在晚期RCC治療中發(fā)揮更大的作用。