劉熠晗 謝英華 韓曦瑤 周佳楠 朱曉宇

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)合并嚴(yán)重感染后出現(xiàn)自發(fā)緩解(spontaneous remission，SR)較為少見，在高齡患者中更為罕見。本文報(bào)告復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院收治的1例老年AML可能發(fā)生自發(fā)部分緩解的臨床經(jīng)過，并對(duì)AML的SR機(jī)制進(jìn)行討論。

1 臨床資料患者男，82歲。2018年1月27日因“胸悶、氣促6 d”于外院就診，當(dāng)時(shí)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為126×109/L，血紅蛋白水平為65 g/L，血小板計(jì)數(shù)為18×109/L。測體溫為39 ℃，急診給予退熱和抗感染治療5 d后病情無明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治于2月2日收入復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院血液內(nèi)科病房。既往史無特殊。

入院體格檢查：體溫39 ℃，心率115次/min，呼吸24次/min，血壓140/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；高枕臥位，神志清楚，體型消瘦，精神萎靡，中度貧血貌，口唇、外鼻道見數(shù)處血痂，四肢、胸腹部皮膚上見較多紫癜；兩肺呼吸音粗，可聞及明顯粗濕啰音；心律齊，未聞及雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙下肢輕度凹陷性水腫。

入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)為38.43×109/L，血紅蛋白為65 g/L，血小板計(jì)數(shù)為3×109/L；血涂片示原幼細(xì)胞占83%。與患者和家屬溝通，均拒絕行骨髓穿刺檢查。遂完善外周血流式細(xì)胞術(shù)檢查，結(jié)果示原始細(xì)胞約占84%，CD7、CD56、CD34、CD33、CD117、CD38、CD13、CD11b、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)均為陽性，CyCD3、CD3、CD4、CD2、CD5、CD15、CD14、CD64、CD10、CD19、CD20、CD22、髓過氧化物酶(MPO)均為陰性，診斷為AML[非M3型(M0或M5型可能)]。外周血白血病相關(guān)基因檢測示DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNMT3A)、FMS樣酪氨酸激酶3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變陽性；染色體核型為46,XY,del(12)(p11.2)[8]/46,XY[4]。胸部CT檢查示雙肺廣泛滲出。多次痰培養(yǎng)和咽拭子培養(yǎng)均提示白色念珠菌感染?？紤]患者為高齡，且存在嚴(yán)重肺部感染和口腔白色念珠菌感染，體力狀況差[美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分為4分]，無法耐受化學(xué)治療(簡稱化療)，遂予亞胺培南西司他丁鈉+利奈唑胺片+氟康唑抗感染治療，治療1周后患者癥狀好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常。2月22日患者再次出現(xiàn)高熱，予痰培養(yǎng)檢查示嗜麥芽窄食單胞菌(++++)，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，將抗生素調(diào)整為亞胺培南西司他丁鈉+頭孢哌酮舒巴坦鈉+左氧氟沙星+氟康唑聯(lián)合抗感染治療。治療期間多次輸注去白紅細(xì)胞、懸浮紅細(xì)胞和單采血小板以糾正貧血、預(yù)防出血。1月余后，患者臨床癥狀、精神、飲食和體力狀況(ECOG評(píng)分為2分)均明顯改善。復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果示白細(xì)胞和原幼細(xì)胞比例進(jìn)行性下降，至4月2日復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.78×109/L，血紅蛋白為89 g/L，血小板計(jì)數(shù)為107×109/L，外周血涂片未見原始和幼稚細(xì)胞；胸部CT檢查示炎性反應(yīng)較前明顯吸收。痰培養(yǎng)和咽拭子培養(yǎng)為陰性，考慮存在白血病部分緩解可能。遺憾的是，由于個(gè)人原因，患者仍拒絕行骨髓穿刺檢查和其他診療，并要求出院，故AML的SR診斷未能得到進(jìn)一步證實(shí)。

2 討 論AML是一類造血干、祖細(xì)胞來源的惡性克隆性疾病。發(fā)病時(shí)白血病細(xì)胞大量增殖并抑制正常造血。臨床上常以貧血、出血、感染和髓外組織器官浸潤為主要表現(xiàn)?；颊咭话悴∏檫M(jìn)展迅速，若不經(jīng)特殊治療，自然病程僅數(shù)周至數(shù)月。雖然本例患者未行骨髓穿刺檢查，但根據(jù)其白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高并伴有貧血和明顯的血小板減少，血涂片示原幼細(xì)胞比例異常，以及外周血流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果，考慮AML診斷成立[1]。

由于該患者在未行化療的情況下，僅行抗感染、輸血等對(duì)癥支持治療，臨床表現(xiàn)和血象隨著感染的控制明顯好轉(zhuǎn)，故不能排除其為類白血病反應(yīng)。類白血病反應(yīng)是指機(jī)體在某些因素刺激下引起的一種類似白血病的血液學(xué)改變，即外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增高，和(或)外周血中出現(xiàn)未成熟的白細(xì)胞；有明確病因，常見于嚴(yán)重感染、中毒、大出血、溶血、惡性腫瘤和免疫性疾病等[2]，臨床上有時(shí)難以與白血病鑒別。典型的類白血病反應(yīng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)多高達(dá)50×109/L，>100×109/L者罕見，一般不伴有貧血和血小板減少[3]，且幼稚細(xì)胞比例不高，原始細(xì)胞少見，通常無遺傳學(xué)改變。結(jié)合本例患者的病程演變和相關(guān)輔助檢查，其最終臨床無白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)、生活接近正常、血象明顯改善和外周血涂片中未見原始幼稚細(xì)胞，故仍考慮為白血病自發(fā)部分緩解。確診還需進(jìn)一步完善骨髓穿刺、活組織和細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查，此為本病例診療過程中的欠缺之處。

許多類型的腫瘤患者可獲SR，包括腎上腺瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤和白血病等[4]，急性白血病患者的SR較為少見。1878年Eisenlohr等首次報(bào)道了AML患者的SR。自1950年以來，隨著白血病的診療逐步規(guī)范，急性白血病一旦確診即開始化療，使患者SR更為罕見[5-6]。由于缺乏大量的病例和實(shí)驗(yàn)室資料，目前有關(guān)急性白血病SR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與嚴(yán)重感染、輸血、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的應(yīng)用、妊娠等多種因素有關(guān)[7]。本文收集了1951-2015年國內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)告的AML患者SR 56例，其中40例存在感染，考慮感染可激活自然殺傷細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤作用[8-9]；血制品輸注可能引起其類似于移植物抗白血病的作用[10-11]；有研究[12]認(rèn)為，G-CSF會(huì)誘導(dǎo)原始細(xì)胞分化，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡；也有研究[13-14]結(jié)果顯示，白血病細(xì)胞存在與癌基因V-erb-A結(jié)構(gòu)相似的雌激素受體，妊娠終止后雌激素水平驟然下降而發(fā)生SR。

本例患者存在嚴(yán)重的肺部感染、口腔白色念珠菌感染，在排除類白血病反應(yīng)后，考慮SR可能與感染所致的免疫功能激活相關(guān)。由于短期內(nèi)輸注了一定量的懸浮紅細(xì)胞和單采血小板，因此輸血因素亦不能完全排除。更重要的是，SR并不等于治愈，大多數(shù)SR持續(xù)時(shí)間較短，故對(duì)其發(fā)生機(jī)制亟需進(jìn)一步明確。SR的出現(xiàn)為白血病的免疫治療提供了新思路，有望通過使用免疫調(diào)節(jié)的方法，更精準(zhǔn)有效地殺傷和溶解白血病細(xì)胞，從而使白血病患者獲得更完全、更持久的緩解。