路鷹鵬，趙文星，馬紅欽，劉利，王驥

1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇徐州221004；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

血管肉瘤也稱惡性血管內(nèi)皮瘤，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞或向血管內(nèi)皮細(xì)胞方向分化的間葉細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤[1]。血管肉瘤可以發(fā)生在全身任何部位，以皮膚及體表軟組織多見，腹腔內(nèi)血管肉瘤常出現(xiàn)在脾臟和肝臟中，很少發(fā)生在消化道[2]。發(fā)生于小腸的血管肉瘤病例更為罕見，國內(nèi)外文獻(xiàn)累計報道70余例[3～6]，且多數(shù)為個案報道，目前仍缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究和規(guī)范的診療指南。本文就臨床診治的1例小腸血管肉瘤的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲，因“反復(fù)上腹痛半年，加重3 d”于2019年4月18日入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的腹部疼痛不適，以中上腹為主，呈持續(xù)性灼痛，多于餐后3～4 h出現(xiàn)，也偶發(fā)于夜間，進(jìn)食或服用奧美拉唑癥狀可緩解，未予正規(guī)診治。3 d前患者再次出現(xiàn)腹部持續(xù)性鈍痛，以劍突下為著，伴腹脹、反酸、惡心，無嘔吐、嘔血及黑便，口服抗酸藥物癥狀無緩解。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查上腹部核磁共振(MRI)平掃+增強(qiáng)檢查示：十二指腸與空腸交界部腸壁不均勻增厚，見不規(guī)則軟組織腫塊形成，增強(qiáng)見不均勻強(qiáng)化，考慮小腸腫瘤可能、腸系膜多發(fā)小淋巴結(jié)。發(fā)病以來，患者無發(fā)熱、腹瀉，食欲可，大小便正常，無進(jìn)行性消瘦。入院后查體：左上腹深壓痛，無反跳痛及肌緊張。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)均無異常，消化道腫瘤標(biāo)記物糖類抗原19-9、糖類抗原125、糖類抗原50、糖類抗原242、癌胚抗原、甲胎蛋白均在正常范圍。上腹部增強(qiáng)CT檢查示：十二指腸末端與空腸交界處管壁增厚，周圍見增大淋巴結(jié)，小腸惡性腫瘤(？)；胃竇壁稍增厚；左腎上腺增粗。完善術(shù)前準(zhǔn)備后，于2019年4月22日全麻下行腹腔鏡探查術(shù)，臍下觀察孔進(jìn)腹腔鏡見少量腹水。按順序探查肝左右葉、胃、膽囊、脾臟、雙腎、橫結(jié)腸及大網(wǎng)膜，無明顯腫瘤轉(zhuǎn)移。小腸系膜根部見多枚腫大淋巴結(jié)，空腸起始部近屈氏韌帶右側(cè)見一腫物，大小約6 cm×3 cm，進(jìn)一步探查全腹，于屈氏韌帶下20、40、70 cm處空腸均可見結(jié)節(jié)樣腫物。中轉(zhuǎn)開腹后仔細(xì)探查腹腔，排除其他病變后，切除病變段小腸，遠(yuǎn)端空腸與十二指腸降部側(cè)側(cè)吻合。腫瘤大體形態(tài)：切除腸管內(nèi)可見一潰瘍型腫物8.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，另可見3個菜花型腫物，大小分別為6.2 cm×2.5 cm×0.5 cm、7.5 cm×2.5 cm×0.8 cm、9.0 cm×2.8 cm×0.9 cm，腫物切面灰白、灰紅，質(zhì)軟，肉眼見局部累及深肌層，局部向漿膜面突出生長。病理檢查結(jié)果：十二指腸末端、空腸富于血管的短梭形細(xì)胞腫瘤，核分裂易見，伴較多壞死，傾向?yàn)閻盒蚤g葉性腫瘤，侵及漿膜層。無脈管、神經(jīng)侵犯，兩切緣未見腫瘤累及，腸系膜淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移性腫瘤。免疫組化檢測結(jié)果：CD31陽性、ETS相關(guān)基因蛋白(ERG)陽性、Friend白血病病毒插入位點(diǎn)1蛋白(Fli-1)陽性、廣譜細(xì)胞角蛋白陰性、低分子質(zhì)量細(xì)胞角蛋白陰性、CD117陰性、胃腸道間質(zhì)瘤特異性蛋白陰性、平滑肌肌動蛋白部分陽性、S100鈣結(jié)合蛋白散在陽性、細(xì)胞骨架Desmin蛋白(Desmin)陰性、細(xì)胞角蛋白7陰性、細(xì)胞角蛋白20陰性、嗜鉻粒蛋白A陰性、CD56陰性、突觸核蛋白陰性、組織細(xì)胞增殖核抗原陽性(80%)，符合血管肉瘤診斷，低分化。

患者術(shù)后恢復(fù)良好，第2日下床活動，第3日首次排氣，第5日開始進(jìn)食。術(shù)后1周行上消化道造影檢查見吻合口通暢，無造影劑外漏，拔除腹腔引流管。術(shù)后第10天出院。出院后未行進(jìn)一步輔助治療，門診隨訪3個月，目前一般狀況良好，無明顯不適。

2 討論

血管肉瘤最早于1879年Langhans在脾臟腫瘤的病理中報道，目前已在皮膚、肝臟、腎上腺、卵巢、心臟等全身臟器中被發(fā)現(xiàn)[7～9]。發(fā)生在小腸的血管肉瘤很少見，由于小腸血管肉瘤患者常無癥狀，部分在尸檢時才偶然發(fā)現(xiàn)，且病理檢查診斷有一定難度，所以其真實(shí)的發(fā)病率不詳。國外單中心的病理統(tǒng)計約占小腸原發(fā)性腫瘤的1.5%[10]。其發(fā)病多傾向于男性，男女比例為2.4∶1，可能與男性更多機(jī)會接觸工業(yè)化學(xué)品有關(guān)[4]。

小腸血管肉瘤的具體病因并不明確，目前考慮可能與創(chuàng)傷、化學(xué)試劑如氯乙烯、砷等接觸、放射接觸以及腹腔內(nèi)長期異物刺激等諸多因素有關(guān)，但大部分患者隱匿起病且病因不明。放射接觸是該腫瘤的確切誘發(fā)因素。研究表明,有放射治療史者占所有小腸血管肉瘤病例的25.7%，放射暴露至發(fā)病的平均間隔是12.5年[11]。近年來由于女性生殖系統(tǒng)腫瘤的放射治療增加，小腸血管肉瘤發(fā)病明顯增多[12]。但仔細(xì)詢問病史，本例患者未發(fā)現(xiàn)明確病因，既無腹部放射接觸史，也無文獻(xiàn)報道的其他危險因素，如明確的工業(yè)化學(xué)品接觸史，屬于該病中大部分病因不明的人群。

小腸血管肉瘤的術(shù)前診斷困難。首先在臨床表現(xiàn)上，其起病隱匿，僅表現(xiàn)出非特異性癥狀如腹痛腹脹、惡心嘔吐、體質(zhì)量減輕、腸梗阻、腸穿孔等[13]，且依據(jù)發(fā)生部位不同其臨床表現(xiàn)也各有不同。值得注意的是該病有明確的出血傾向[14]，大部分病例伴有出血事件，與瘤體血管豐富且容易破裂有關(guān)。腸腔內(nèi)潰瘍型的血管肉瘤出血可表現(xiàn)為黑便，而腔外生長的腫瘤導(dǎo)致的腹腔內(nèi)出血更具有隱匿性，往往需要行手術(shù)探查才能確診。其次小腸血管肉瘤缺乏特異的腫瘤標(biāo)志物，目前臨床常用的腫瘤標(biāo)志物均無診斷價值[15]。更糟糕的是，由于發(fā)病在小腸，傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡無論是胃鏡還是腸鏡都很難到達(dá)發(fā)病部位，因而在術(shù)前無法有效地發(fā)現(xiàn)病灶。目前的檢查手段中，CT有助于術(shù)前發(fā)現(xiàn)、定位病灶。小腸血管肉瘤的CT表現(xiàn)包括：病變腸管管壁增厚，增強(qiáng)掃描病灶呈相對特征性的不均勻強(qiáng)化；病變腸管不規(guī)則狹窄，嚴(yán)重者出現(xiàn)腸梗阻；病變腸管系膜側(cè)血管顯著增多[16]。Mohammed等[17]建議對于有明確輻射暴露等高風(fēng)險因素接觸的患者，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的每年腹部CT檢查，以早期發(fā)現(xiàn)腸血管肉瘤。MRI也可有助于發(fā)現(xiàn)病灶，但對于血管肉瘤無特異性的表現(xiàn)[18]。本患者行CT和MRI檢查均顯示病變處腸壁增厚，增強(qiáng)欠均勻，但都缺乏特征性表現(xiàn)，無法指導(dǎo)血管肉瘤的定性診斷。結(jié)合文獻(xiàn)報道來看，超過60%的腸血管肉瘤病例為多灶多中心性[3]，由于對此病缺乏足夠的認(rèn)識和警惕，僅行上腹部CT檢查，未在術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)的其他多發(fā)病灶。結(jié)合既往文獻(xiàn)和治療此例患者的經(jīng)驗(yàn)，建議術(shù)前行全腹增強(qiáng)CT，明確腫瘤大小、數(shù)目、浸潤深度、轉(zhuǎn)移情況，避免漏診。雖然本患者腫瘤多發(fā)且都較大，但病變累及范圍較局限，所以未表現(xiàn)出明顯的消化道出血癥狀，無嘔血、黑便史，術(shù)前血常規(guī)檢查血紅蛋白正常，大便隱血陰性。這也與術(shù)后病理陰性的切緣和清掃的局部腸系膜淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移相符合。

小腸血管肉瘤的確診依賴于病理學(xué)和免疫組化。小腸血管肉瘤宏觀上一般呈多發(fā)的潰瘍型或結(jié)節(jié)型腫塊。也有僅表現(xiàn)為腸壁的水腫增厚、出血，腫瘤切面灰白質(zhì)地軟，有出血壞死時呈紫紅色。典型的顯微鏡下表現(xiàn)為彌漫分布的新生梭狀或上皮樣細(xì)胞，相互交織形成管徑大小不一、互相吻合的小管腔，腔內(nèi)見紅細(xì)胞[19]。而分化差的腫瘤細(xì)胞異型明顯、核的分裂象多，可排列成巢狀、乳頭狀，無管腔[20]，與其他未分化的腫瘤(例如惡性黑素瘤、纖維肉瘤)很難區(qū)別。血管肉瘤具有細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)上的高度變異，即使是有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師，也很難準(zhǔn)確診斷，常需進(jìn)一步行免疫組化染色進(jìn)行鑒別。目前免疫組化法是血管肉瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，腸血管肉瘤表現(xiàn)為特征性的血管內(nèi)皮標(biāo)記物(CD31、CD34等)陽性和上皮細(xì)胞標(biāo)記物(如角蛋白、上皮膜抗原等)陰性[4]，低分化腫瘤中可能會出現(xiàn)一些內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)丟失，對于低分化的疑難病例往往需要多種標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用以明確診斷。本患者病理檢查大體標(biāo)本見1個潰瘍型、3個結(jié)節(jié)型的多發(fā)腫塊，鏡下呈短梭形的腫瘤細(xì)胞，形成錯亂的網(wǎng)狀管腔，內(nèi)含大量紅細(xì)胞，符合典型的血管肉瘤表現(xiàn)。免疫組化結(jié)果顯示內(nèi)皮標(biāo)記物CD31、ERG、Fli-1陽性，而CD117、DOG-1、Desmin等陰性，排除了胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤等其他低分化腫瘤，最終診斷血管肉瘤。

手術(shù)是小腸血管肉瘤的首選治療方法，根治性切除(R0)是可能治愈的惟一方法[21]。手術(shù)范圍應(yīng)距腫瘤邊緣3～5 cm或術(shù)中根據(jù)冰凍切片決定，考慮到血管肉瘤早期淋巴組織轉(zhuǎn)移[1]，仍建議行淋巴結(jié)清掃。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)全面地探查全腹，避免漏診多發(fā)病灶，本例患者就是得益于術(shù)中的探查，避免了可能的病灶遺漏。由于血管肉瘤惡性程度高，浸潤性強(qiáng)，大部分報道中病例為顯微鏡下切緣陽性或肉眼腫瘤殘留的不完整切除(R1/R2)。但這種姑息性腫瘤切除也是必要的，因?yàn)橄嚓P(guān)出血事件往往多發(fā)且難以控制[22]，一旦發(fā)生只能急診剖腹探查，并且出血往往提示著不良預(yù)后[3]。手術(shù)結(jié)合輔助放療是臨床上治療其他部位局部血管肉瘤的基本方法，但考慮到放療與本腫瘤的發(fā)病相關(guān)，可能誘使腫瘤復(fù)發(fā)，對于輻射相關(guān)的小腸血管肉瘤通常避免進(jìn)一步的放療[4]?；煂δc血管肉瘤的療效尚待進(jìn)一步研究，但對于不可切除、治療后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，化療仍是一種必要的姑息治療手段[23]?；熗ǔＪ褂没谄つw血管肉瘤治療的經(jīng)驗(yàn)性方案，推薦使用紫杉醇、沙利度胺等，因其具有抗血管生成作用[24]。血管內(nèi)皮抑制劑(貝伐單抗)可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，并阻斷其生物活性，其聯(lián)合化療在皮膚血管肉瘤治療中取得一定療效，在小腸血管肉瘤治療中作用尚不確定，但值得進(jìn)一步研究進(jìn)行探索[25]。

作為高侵襲性腫瘤，血管肉瘤早期即可血行和淋巴轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移多發(fā)生在肝臟、肺，或呈彌漫性的腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法控制的腸道出血或急性呼吸功能衰竭是常見的直接死亡原因?？傮w來說，小腸血管肉瘤的預(yù)后遠(yuǎn)差于同類腫瘤，診斷后中位生存期為150 d，單純手術(shù)治療的生存期約為3個月[18]。本病例實(shí)施了R0切除，清掃淋巴結(jié)陰性，但仍按照既往文獻(xiàn)建議患者接受術(shù)后輔助化療，患者及家屬拒絕行進(jìn)一步治療，僅行隨訪復(fù)查。該患者術(shù)后隨訪3個月，復(fù)查CT未見腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，目前一般狀況良好，進(jìn)食正常，無明顯不適，將繼續(xù)隨訪切除的療效。

小腸血管肉瘤是一種非常罕見且具有高度侵襲性的血管細(xì)胞來源腫瘤，其臨床表現(xiàn)不典型，術(shù)前診斷困難，診斷主要依賴組織病理學(xué)和免疫組化。手術(shù)是小腸血管肉瘤首選的治療方法，但由于其發(fā)病隱匿、侵襲性高，R0困難。小腸血管肉瘤的預(yù)后很差，其早期診斷以及最佳的治療策略尚待進(jìn)一步研究。結(jié)合本例患者和相關(guān)文獻(xiàn)，建議在臨床工作中如發(fā)現(xiàn)出血相關(guān)的小腸腫瘤，應(yīng)警惕小腸血管肉瘤的可能，術(shù)前做好全腹增強(qiáng)CT篩查，防止漏診多發(fā)病灶，并在術(shù)中仔細(xì)探查，清掃區(qū)域淋巴結(jié)，盡量做到R0切除?；熀涂寡苌傻陌邢蛩幬锬芊裉峁└玫闹委熜Ч?，尚待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。