雷蕙任，莫碧文

（桂林醫(yī)學(xué)醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

白 介 素-37（interleukin-37，IL-37）是最近發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員。它在先天免疫和適應(yīng)性免疫中都有抑制作用，因此受到特別關(guān)注。IL-37在慢性炎癥和自身免疫性疾病以及多種癌癥中均有高表達(dá)，提示其可能在炎癥和腫瘤疾病的發(fā)生或維持中發(fā)揮作用[1]。然而，IL-37的分子功能尚不清楚，但目前有較多報(bào)道顯示IL-37參與到哮喘[2]、肺癌[3]等疾病發(fā)展，現(xiàn)就IL-37在肺部疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-37的生物學(xué)特征及抗炎作用

白細(xì)胞介素是一系列分泌的蛋白質(zhì)，作為細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答期間協(xié)調(diào)細(xì)胞間的交流，其中IL-1家族細(xì)胞因子對(duì)感染和炎癥具有多種免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。它包含11種蛋白，其中7種：IL-1a、IL-1b、 IL-18、 IL33、IL-36a、IL-36b、IL-36c具有促炎活性，IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38、IL-37具有抗炎作用。IL-37作為IL-1家族成員，最早是在2000年通過(guò)人類(lèi)2號(hào)染色體上的IL-1基因簇進(jìn)行測(cè)序而發(fā)現(xiàn)的。IL-37基因定位于2q12.21染色體帶，靠近IL-1F其他成員所在的區(qū)域。它包含3.16 kbDNA,坐落于IL-1β和IL-36γ之間，其包含6個(gè)外顯子。前體mRNA的交替剪接成5個(gè)剪接變體(mRNAs)，它們被翻譯成5個(gè)不同亞型的細(xì)胞因子，稱(chēng)為IL-37a-e。它由包括外周血單核細(xì)胞在內(nèi)的幾種細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生，如漿細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、扁桃體B細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞。

許多研究表明，IL-37水平隨炎癥反應(yīng)迅速升高，以防止宿主對(duì)微生物感染的免疫反應(yīng)導(dǎo)致過(guò)度的組織損傷。其中IL-37可抑制活化免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)中的促炎細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞內(nèi)外的免疫反應(yīng)、炎癥和過(guò)敏。此外，IL-37在抑制活化的抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子時(shí)，抗炎細(xì)胞因子不受抑制。可見(jiàn)IL-37是先天性和適應(yīng)性免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。IL-37可強(qiáng)烈抑制IL-1α、IL-1β、TNF、IL-23、IL-17、IL-18、IFN的表達(dá),并抑制人類(lèi)單核細(xì)胞IL-1β誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1α,IL- 6、TNF，及在不同的細(xì)胞類(lèi)型所產(chǎn)生的MIP-2/CXCL2、MCP-5/CCL12、BCA-1/CXCL13和IL-8等趨化因子[4]。以上表明IL-37在免疫炎癥方面發(fā)揮重要作用。

2 IL-37與肺部疾病

2.1 IL-37與慢性氣道炎癥性疾病

哮喘是氣道的一種慢性炎癥性疾病，以Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)為主要特征，與支氣管高反應(yīng)性、氣流阻塞和氣道重塑有關(guān)。Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5和IL-13通過(guò)作用于免疫細(xì)胞和肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞，在過(guò)敏性哮喘中發(fā)揮關(guān)鍵作用，導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞增多、黏液分泌和支氣管收縮。

研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清IL-37水平明顯低于對(duì)照組，非控制型哮喘組更為明顯，且血清IL-37水平與哮喘病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示IL-37在哮喘免疫發(fā)病機(jī)制中的保護(hù)作用[2]。此外，哮喘患者誘導(dǎo)痰的IL-37mRNA 含量低于健康組，誘導(dǎo)痰及血清IL-37低于健康對(duì)照組，重組人白介素37可抑制痰細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β,IL-6和TNF-α等促炎因子，并可抑制誘導(dǎo)痰CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[5]。為模擬哮喘肺組織中支氣管上皮細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞相互作用的微環(huán)境，在細(xì)菌Toll樣受體-2配體肽聚糖刺激下共培養(yǎng)人嗜酸性粒細(xì)胞和人類(lèi)支氣管上皮BEAS-2B細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-37b可通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)的核因子-κB,PI3K-Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2進(jìn)而抑制人腫瘤壞死因子-α、 IL-1β、 IL-6細(xì)胞炎癥因子和CCL2、CXCL8細(xì)胞趨化因子的釋放，并抑制過(guò)敏性炎癥相關(guān)的PYCARD、S100A9和CAMP的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在給哮喘小鼠模型靜脈注射IL-37 b后外周血嗜酸性粒細(xì)胞刺激因子CCL11 和 IL-5恢復(fù)正常，而Th2細(xì)胞分泌因子IL-4, IL-6和IL-13及IL-17、CCL5和CCL11炎癥因子減少，肺組織病理提示減輕黏液分泌、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道壁增厚，表明IL-37b對(duì)過(guò)敏性哮喘的抗炎活性[6]。胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子，被認(rèn)為是引發(fā)哮喘炎癥的總開(kāi)關(guān)。與單獨(dú)使用IL-37相比，TSLP與IL-37協(xié)同作用可恢復(fù)HDM誘導(dǎo)的氣道炎癥和結(jié)構(gòu)改變，增加氣道高反應(yīng)性并促進(jìn)Th2相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]。提示IL-37可能是通過(guò)抑制TSLP進(jìn)而抑制氣道炎癥。

哮喘的特征是慢性氣道炎癥，而另一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和CD8+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞參與的慢性炎性病變，發(fā)病機(jī)制主要與肺血管、肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥有關(guān)。Etehad Asnaf Sholeh等采用qRTPCR檢測(cè)細(xì)胞因子相關(guān)炎癥的基因表達(dá),發(fā)現(xiàn)COPD患者的IL-37表達(dá)較健康對(duì)照組增高,此外，慢性阻塞性肺疾病患者外周血IL-37升高，急性發(fā)作期尤為明顯，且IL-37含量與 FEV1% pred呈低度正相關(guān)。NLRP3 炎性小體是一種大分子多蛋白復(fù)合體，由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLR）家族成員NLRP3、接頭蛋白ASC 和效應(yīng)蛋白半胱氨酸蛋白酶-1 組成。效應(yīng)蛋白半胱氨酸蛋白酶-1成熟體通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β 前體（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）和白細(xì)胞介素18 前體（pro-interleukin-18，pro-IL-18）成熟和分泌進(jìn)而引起系列炎癥反應(yīng)，NALP7可通過(guò)減少pro-IL-1β、IL-10、IL-27的轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)節(jié)NLRP3活性。研究表明穩(wěn)定COPD患者氣道中NLRP3沒(méi)有被激活，而NALP7和IL-37這兩種NLRP3活性的抑制因子在COPD中均被上調(diào)，表明COPD患者NLRP3炎性小體增加的缺失與炎性小體抑制分子IL-37和NALP7的表達(dá)增加有關(guān)，IL-37可促進(jìn)支氣管黏膜NALP7的表達(dá)，參與了穩(wěn)定期COPD的進(jìn)展。

2.2 肺部感染性疾病

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)是結(jié)核病(tuberculosis, TB)的致病因素。單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析表明活動(dòng)性肺結(jié)核患者IL-37的 rs2723176位點(diǎn)c/c基因型的頻率明顯增高，且rs2723176的C等位基因與血液高濃度的IL-37有關(guān)，據(jù)報(bào)道，活動(dòng)性結(jié)核病患者外周血中IL-37及其mRNA的表達(dá)水平明顯增高[8]。結(jié)核分枝桿菌表面的主要糖蠟成分-脂阿拉伯甘露聚糖通過(guò)上調(diào)TLR2/p38或ERK1/2通路誘導(dǎo)人II型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-37。此外，肺結(jié)核患者單核細(xì)胞是IL-37的主要來(lái)源，痰涂片陽(yáng)性的患者中產(chǎn)生IL-37b的單核細(xì)胞比例更高，結(jié)核復(fù)發(fā)及嚴(yán)重肺結(jié)核患者更易表達(dá)產(chǎn)生IL-37b的單核細(xì)胞[9]。肺炎鏈球菌(鏈球菌肺炎)是全球最常見(jiàn)的肺炎感染病原菌，也發(fā)現(xiàn)與IL-37存在相關(guān)性。Schauer等[10]的報(bào)告指出轉(zhuǎn)染了人IL-37的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子(IL-6、TNF-a和IL-1b)減少了70%。此外，感染肺炎的IL-37轉(zhuǎn)基因型小鼠在感染早期促炎細(xì)胞因子表達(dá)下降，但在感染后期，隨著細(xì)菌負(fù)擔(dān)的增加和細(xì)菌的擴(kuò)散，肺組織中IL-6、TNF-a和IL-1b的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致炎癥加重、組織損傷。

2.3 肺癌

由于肺癌的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，它仍然是全球范圍內(nèi)癌癥患者最常見(jiàn)的死亡原因。研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血漿IL-37表達(dá)降低，IL-37表達(dá)下調(diào)與腫瘤分期有關(guān)。在體外，IL-37抑制A549細(xì)胞的侵襲和遷移，而IL-6促進(jìn)A549細(xì)胞的侵襲和遷移，IL-37+IL-6組pSTAT3蛋白表達(dá)明顯低于IL-6組，以上表明IL-37對(duì)NSCLC的進(jìn)展具有抑制作用，可能通過(guò)抑制IL-6的表達(dá)，抑制STAT3的活化[11]。與上述結(jié)果相類(lèi)似，Ge Guanqun等[3]報(bào)道非小細(xì)胞肺癌組織中IL-37 mRNA和蛋白表達(dá)明顯減少，腫瘤內(nèi)IL-37表達(dá)減少與非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤狀態(tài)、TNM分期及不良預(yù)后顯著相關(guān)，表達(dá)IL -37的腫瘤微血管密度降低，且IL-37可直接抑制毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的形成。

2.4 肺纖維化

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad3能夠促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及成纖維細(xì)胞分裂增殖，它可以與IL-37的成熟體結(jié)合進(jìn)而影響促炎因子的基因轉(zhuǎn)錄。孫云暉等[12]通過(guò)ELISA 法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠肺組織IL-37先上升后下降，而Smad3mRNA含量逐漸增高，提示IL-37、Smad3與肺纖維化發(fā)病存在密切關(guān)系。目前IL-37與肺纖維化發(fā)病的研究較少，其具體發(fā)病機(jī)制仍值得進(jìn)一步探究。

綜上所述，IL-37廣泛參與了呼吸系統(tǒng)的各種疾病，有望成為呼吸道疾病治療的新靶點(diǎn)。近年來(lái)，已有報(bào)道評(píng)估了IL-37在各種疾病中的潛在治療作用，即使有這些相關(guān)研究，研究人員仍然需要全面的探討IL-37的確切作用及其作用機(jī)制，為給肺部疾病患者開(kāi)發(fā)研制更有效的呼吸道疾病治療新藥奠定基礎(chǔ)。