李偉 劉銀紅

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈病變導致的一系列臨床、影像和病理綜合征。CSVD是腦卒中的常見原因，也是導致癡呆的最重要的血管因素[1]。目前，CSVD的防治主要借鑒大動脈粥樣硬化型腦血管病，然而，兩者的發(fā)病機制、病理生理過程并不完全相同?，F(xiàn)有的卒中預防策略，盡管能減少CSVD患者腦卒中復發(fā)風險，但并不能有效阻止其認知和整體功能的進行性下降[2]。CSVD中以年齡相關性CSVD最常見[3]，故本文對近年來年齡相關性CSVD治療領域的相關研究進行綜述。

1 年齡相關性CSVD

因現(xiàn)有檢查手段無法直接評估腦小血管管壁，CSVD的臨床診斷依賴繼發(fā)于CSVD相關腦組織損傷的影像學表現(xiàn)，包括腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMHs)、腔隙性腦梗死(lacunar cerebral infarction，LCI)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)和擴大的血管周圍間隙(perivascular space，PVS)[4]。

CSVD按病因可分為6大類：(1)年齡相關性小血管病，亦即小動脈硬化，其常見危險因素為年齡、高血壓等；(2)散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管??；(3)其他遺傳性小血管??；(4)炎癥或免疫介導性小血管?。?5)靜脈膠原化疾??；(6)其他CSVD。CSVD中以年齡相關性CSVD最為常見[3]。下文中年齡相關性CSVD均簡稱為CSVD。

2 相關治療

2.1 控制血管病危險因素

2.1.1降血壓治療：高血壓是CSVD最重要且可改變的危險因素。降血壓治療對大動脈腦血管病療效確切，但其對CSVD的療效尚不清楚。有觀點認為過度降低血壓可能會加重腦缺血，加劇WMHs和認知障礙，所以應適當放寬血壓控制，以維持足夠的腦血流量[5]。但納入ACCORD-MIND等4項研究的薈萃分析結果顯示，控制血壓對WMHs進展具有保護作用，但對腦萎縮無影響[6]。2020年一項薈萃分析進一步顯示，強化降血壓治療可以延緩WMHs進展，且其效果與降血壓幅度呈正相關[7]。目前，專門針對CSVD的血壓目標研究較少，關于CSVD患者血壓最佳目標值尚未明確。SPS3研究將3020例LCI患者隨機分為標準治療組(收縮壓130～149 mmHg)和強化治療組(收縮壓<130 mmHg)，結果發(fā)現(xiàn)兩組間缺血性腦卒中(IS)發(fā)生率并沒有明顯差異(HR=0.84，95%CI0.66～1.09，P=0.19)，但強化治療組出血性腦卒中發(fā)生率明顯降低(HR=0.37，95%CI0.15～0.95，P=0.03)[8]。PRESERVE研究納入70例經MRI證實的LCI合并WMHs且Fazekas評分≥2的非急性期重度CSVD患者，隨機分為標準治療組(收縮壓130～140 mmHg)和強化治療組(收縮壓<125 mmHg)，使用動脈自旋標記MRI灌注成像技術測量腦血流量，結果發(fā)現(xiàn)兩組間腦血流量沒有顯著差異[9]。強化降血壓治療并沒有增加IS復發(fā)，其機制可能與腦血流自動調節(jié)曲線隨血壓下降重移有關。上述研究提示，CSVD患者強化降血壓治療可能是安全有效的，但目前尚缺乏降血壓治療對CMB、PVS或急性小皮層下梗死影響的研究，仍需前瞻性研究進一步證實。

2.1.2降脂治療：目前還沒有專門針對LCI的他汀類藥物相關研究，但SPARCL研究的亞組分析顯示，阿托伐他汀治療可減少LCI患者的腦卒中復發(fā)率。他汀類藥物對WMHs、認知功能的影響，研究結果不一。PROSPER研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀治療并不能減緩WMHs進展[10]。而VITATOPS的研究結果顯示，對于合并彌漫性WMHs的腦卒中患者，發(fā)病前使用他汀類藥物可以減緩WMHs進展和執(zhí)行功能的下降[11]。

2.2 疾病修正治療CSVD的發(fā)病機制錯綜復雜，目前治療的潛在靶點為改善血管內皮功能障礙、增加血管順應性，降低氧化應激及改善微循環(huán)障礙等，主要治療藥物分別為西洛他唑、別嘌呤醇及丁基苯酞。

2.2.1西洛他唑：西洛他唑為磷酸二酯酶3抑制劑，除抑制血小板聚集外，還具有舒張血管、降低血壓、改善內皮功能和抑制平滑肌細胞增生等功能，使其成為CSVD的潛在治療方法。ECLIPse研究發(fā)現(xiàn)，在130例急性LCI患者，西洛他唑治療組第90天時經顱多普勒測量的大腦中動脈和基底動脈血管搏動指數(shù)(PI)水平明顯下降[12]，而動脈PI水平被認為與WMHs嚴重程度呈正相關，該研究進一步亞組分析顯示，PI水平下降主要見于伴有輕度WMHs的LCI患者，提示早期干預的重要性[13]。

CSVD患者具有腦梗死和腦出血的雙向性，因此，抗栓治療時更需權衡出血風險。PICASSO研究是首個以腦出血高風險的IS患者為對象的隨機對照研究，結果顯示，雖然西洛他唑在總體人群未能減少腦出血發(fā)生，但亞組分析顯示，在多發(fā)性CMB患者，西洛他唑與阿司匹林相比，腦出血量明顯較少；同時，在輕、中度WMHs亞組患者，西洛他唑有減少腦卒中發(fā)生的趨勢[14]。前述結果，有待進一步的隨機對照試驗證實。

在亞洲-太平洋地區(qū)以外，西洛他唑用于腦卒中的研究很少。小樣本的LACI-1試驗從英國愛丁堡和諾丁漢的腦卒中中心招募57例臨床確診的LCI患者，結果提示患者對西洛他唑具有良好的耐受性，且西洛他唑能改善患者的動脈僵硬度、減緩WMHs進展[15]。正在進行的LACI-2試驗納入400例LCI患者，旨在評估西洛他唑對LCI患者的腦卒中復發(fā)、認知以及CSVD的影像學標志物等的影響，CHALLENGE試驗則旨在比較西洛他唑和阿司匹林對CSVD中WMHs體積變化的影響，期待能帶來新的啟示[16-17]。

2.2.2別嘌呤醇：別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶活性，通過減少超氧陰離子的產生而降低血清尿酸和氧化應激水平。在腦卒中患者，別嘌呤醇可以減少細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達[18]，降低PI，減緩頸動脈內膜中層厚度進展[19]，改善腦組織對一氧化氮的生物利用度[20]。但是，上述研究存在規(guī)模小、持續(xù)時間短、未評估腦血管疾病生物標志物進展或臨床結局等局限性。XILO-FIST試驗納入464例IS患者，使用別嘌呤醇治療2年時間，主要觀察終點為WMHs進展與腦卒中復發(fā)，該研究目前仍在進行中[21]。

2.2.3丁基苯酞(DL-3-n-butylphthalide)：丁基苯酞是國內開發(fā)的Ⅰ類化學新藥，主要作用機制為改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，促進缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流。動物實驗表明，它具有改善血管生成、增加腦血流量和減輕認知缺陷的作用[22-23]。在雙側頸總動脈狹窄慢性腦缺血模型，丁基苯酞治療可改善腦灌注及腦白質的完整性，減輕空間記憶功能障礙[24]。一項小型隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在皮質下缺血性小血管病引起的血管性認知功能障礙患者，丁基苯酞治療24周后，與安慰劑對照組比較，治療組認知及整體功能可見明顯改善[25]。

2.3 健康生活方式

2.3.1體力活動：視網膜微循環(huán)與腦循環(huán)具有共同的胚胎起源，其形態(tài)學及生理學特征也與腦循環(huán)類似，被認為是腦血管病的標志物。一項隨機對照試驗首次研究高強度間歇運動對視網膜微血管內皮功能的影響，研究納入EXAMIN AGE隊列中心血管風險增加的患者，結果顯示短期高強度間歇運動能迅速改善視網膜微血管內皮功能，并分析認為心肺功能增強是內皮功能改善的關鍵因素[26]。另一項隨機對照試驗探索性分析運動對老年人WMHs進展的影響，結果表明，在65～75歲的社區(qū)居住女性，12個月每周兩次的漸進式抗阻運動可以減緩WMHs的進展，并可能直接有助于步行速度的維持[27]。CSVD是導致皮層下缺血性血管認知障礙的關鍵因素，有研究顯示，在輕度皮層下缺血性血管性認知障礙患者中，6個月每周3次的漸進式有氧訓練能顯著改善認知功能[28]。最近，一項對日本健康男性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，每日行走步數(shù)與CSVD患病率之間存在著J形曲線關系，每天約8000～10 000步者WMHs及LCI風險降低[29]。上述研究，為運動治療CSVD提供了初步證據(jù)。

2.3.2戒煙：吸煙是CSVD可干預的危險因素之一。Gons等[30]使用磁共振彌散張量成像評估腦白質結構，發(fā)現(xiàn)吸煙會影響腦白質微觀結構的完整性，更為重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)上述改變可能為可逆性改變，戒煙后有可能恢復。另一項研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與腦皮質厚度之間存在劑量依賴性負相關，發(fā)現(xiàn)戒煙后皮質厚度亦可一定程度恢復，但完全恢復需要較長時間[31]。一項納入461例患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與CSVD總體評分具有顯著相關性，能增加LCI風險[32]。因此，應大力鼓勵戒煙。

綜上所述，健康的生活方式、控制心血管危險因素目前仍然是CSVD防治最有效的措施；疾病修正治療相關研究盡管取得了一定進展，但仍然缺乏療效確切的特異性治療方法。多種因素參與CSVD發(fā)病，提示單一治療可能難以取得理想療效，充分認識并糾正危險因素、早期診斷及針對發(fā)病機制的不同環(huán)節(jié)進行多維度綜合干預，是今后CSVD防治的一個方向。