賈建軍

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活、社會(huì)交往和工作能力明顯減退的癥候群，進(jìn)展到中晚期的患者身心健康受到嚴(yán)重的威脅，家庭生活質(zhì)量明顯下降，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，引起了全球的廣泛關(guān)注。雖然AD作為老年期癡呆中最常見(jiàn)的類(lèi)型已經(jīng)廣為人知，但針對(duì)該疾病的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、生物標(biāo)記物的應(yīng)用，特別是分子影像在診斷中的應(yīng)用等方面仍存在一定程度的理解誤區(qū)和爭(zhēng)議。本文作者在大量回顧文獻(xiàn)專(zhuān)著的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了闡述。

1 關(guān)于AD的定義

目前關(guān)于AD的定義眾說(shuō)不一。既往普遍認(rèn)為AD是一種以近記憶力減退為主要表現(xiàn)伴有其他認(rèn)知損害的獲得性、持續(xù)性、進(jìn)展性智能減退綜合征，在疾病過(guò)程中可伴有不同程度的精神行為癥狀，逐漸影響到患者的日常生活能力和社會(huì)功能。然而，大量臨床事實(shí)顯示，按上述定義診斷的AD并不具特異性，很有可能是其他疾病導(dǎo)致的癡呆；同時(shí)按上述定義診斷AD敏感性也欠佳，為數(shù)不少的以非遺忘癥狀起病的個(gè)體最終病理診斷證實(shí)為AD。此外，上述定義也不能識(shí)別出尚無(wú)臨床癥狀的AD患者。因此，采用上述綜合征定義AD，導(dǎo)致一個(gè)典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)、多個(gè)非典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)以及一系列AD高危人群診斷標(biāo)準(zhǔn)共存，造成臨床實(shí)踐的煩瑣與混亂。

同時(shí)，用綜合征的理念研究AD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制時(shí)，必然會(huì)混雜其他因素。目前神經(jīng)變性疾病的修飾干預(yù)需要針對(duì)特定的生物學(xué)靶點(diǎn)，而綜合征定義的AD并不代表一個(gè)特定的生物學(xué)靶點(diǎn)，無(wú)法適用于干預(yù)性研究。此外，尋找預(yù)防和推遲癥狀出現(xiàn)的干預(yù)手段需要一個(gè)能夠整合臨床期和無(wú)癥狀臨床前期AD的定義，綜合征目前只能定義AD的臨床期。與之不同的是，采用神經(jīng)病理學(xué)定義的AD可以很大程度上解決上述問(wèn)題。由此，關(guān)于AD的定義，應(yīng)該避開(kāi)綜合征的理念，在原有定義基礎(chǔ)上增加病理學(xué)的描述，可以闡述為：AD是一種以近記憶力減退為主要表現(xiàn)伴有其他認(rèn)知損害的獲得性、持續(xù)性、進(jìn)展性智能減退癥候群，在疾病過(guò)程中可伴有不同程度的精神行為癥狀，逐漸影響到患者的日常生活能力和社會(huì)功能，特征性病理學(xué)改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?amyloid-β，Aβ)沉積及神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，并伴有皮質(zhì)神經(jīng)元及軸突的丟失。

2 關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

在過(guò)去的30多年，對(duì)于AD的診斷，臨床廣泛應(yīng)用由 1984年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病，語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制訂的NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。該標(biāo)準(zhǔn)主要以AD的臨床特征和影像學(xué)改變?yōu)橐罁?jù)，患者臨床癥狀嚴(yán)重影響到日常生活能力才能考慮AD的診斷，導(dǎo)致疾病早期診斷的敏感度較低。由于該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)排除其他可能導(dǎo)致癡呆的相關(guān)系統(tǒng)或腦部疾病，缺乏生物標(biāo)記物，患者生前只能診斷為很可能的AD(probable AD)，很難將AD與其他癡呆鑒別，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性較差。

為解決NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的弊端，2007年國(guó)際工作組(IWG)對(duì)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，強(qiáng)調(diào)AD臨床表現(xiàn)，以早期情景記憶障礙為核心，首次將生物標(biāo)記物納入AD診斷，并將AD視為一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展變化過(guò)程[2]。該標(biāo)準(zhǔn)綜合了臨床特征、影像學(xué)檢查以及遺傳基因等信息對(duì)AD進(jìn)行全方位的綜合考慮，將AD的診斷從排除性診斷轉(zhuǎn)向?yàn)橹鲃?dòng)識(shí)別性診斷，提高了診斷的敏感度和特異度，在AD的早期診斷上顯示出很大的優(yōu)越性。此外，IWG標(biāo)準(zhǔn)首次將生物學(xué)標(biāo)志物納入AD診斷，即從此以后AD診斷成為了一種臨床生物學(xué)診斷，而不再是之前的臨床病理學(xué)診斷。但該標(biāo)準(zhǔn)主要關(guān)注以遺忘為主要表現(xiàn)的典型AD，沒(méi)有針對(duì)生物標(biāo)記物的價(jià)值比較評(píng)估，對(duì)AD病情程度的分級(jí)也不明確。

基于生物標(biāo)志物的發(fā)展，2011年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIA-AA)更新了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將AD劃分為3個(gè)階段：(1)無(wú)癥狀臨床前期：可檢測(cè)到生物標(biāo)志物的改變，但臨床無(wú)認(rèn)知功能減退及日常生活能力下降[3]；(2)AD所致輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive decline，MCI)：記憶和其他認(rèn)知功能的減退可被神經(jīng)心理學(xué)量表檢測(cè)，但不影響患者日常生活能力[4]；(3)AD所致癡呆：記憶等認(rèn)知功能減退，影響患者日常生活能力。該診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合了臨床評(píng)估手段、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)、生物標(biāo)志物，對(duì)AD進(jìn)行了分層分級(jí)的診斷，將AD臨床前期、MCI與癡呆期劃分開(kāi)來(lái)[5]。然而在臨床實(shí)踐中，該標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)在矛盾逐漸呈現(xiàn)，主要表現(xiàn)為：在AD源性MCI和AD癡呆階段，生物標(biāo)志物用來(lái)支持診斷，而在AD臨床前階段，生物標(biāo)志物被用來(lái)定義診斷。

2014年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)聯(lián)合腦脊液Aβ1-42和 T-tau/P-tau顯著增加診斷的靈敏度(90%～95%)和特異性(90%)；淀粉樣蛋白示蹤劑〔11C-匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound-B，PIB)、18F-AV-45 (florbetapir)、18F-PIB衍生物18F3′-F-PiB(flutemetamol)、18F-AV-1(florbetaben)、AZD4694等〕標(biāo)記的正電子發(fā)射掃描(position emission tomography，PET)檢測(cè)Aβ，與尸解病理學(xué)有很好的相關(guān)性。于是根據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)、活體的生物學(xué)證據(jù)以及AD特征性變異基因，IWG修訂了AD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即IWG-2標(biāo)準(zhǔn)[6]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)將典型AD和非典型AD進(jìn)行具體區(qū)分，并提出了疾病診斷標(biāo)記物和進(jìn)展標(biāo)記物的概念，進(jìn)一步分層了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

近年來(lái)隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到需要構(gòu)建一個(gè)統(tǒng)一的框架來(lái)定義AD并描述每個(gè)AD患者個(gè)體在整個(gè)疾病不同階段的變化(包括臨床變化和病理學(xué)變化)。2018年美國(guó)FDA推薦AD的臨床試驗(yàn)采用NIA-AA提出的A/T/N研究框架對(duì)AD進(jìn)行診斷[7]，A/T/N研究框架將AD生物標(biāo)志物分為3類(lèi)：A即Aβ的生物標(biāo)志物，包括皮層淀粉樣蛋白PET陽(yáng)性和腦脊液Aβ42水平下降；T即Tau蛋白的生物標(biāo)志物，包括腦脊液P-tau水平升高和皮層Tau蛋白PET成像陽(yáng)性；N即神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物，包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的腦組織萎縮，F(xiàn)DG-PET上的低代謝和腦脊液T-tau水平升高。該標(biāo)準(zhǔn)旨在為基礎(chǔ)和臨床研究人員提供標(biāo)準(zhǔn)化觀察指標(biāo)組合，希望將AD病理所導(dǎo)致的MCI從非AD導(dǎo)致的MCI人群中區(qū)分開(kāi)來(lái)，甚至可以識(shí)別出更早階段(30～50歲)的AD病理相關(guān)的主觀認(rèn)知損害人群，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。

3 關(guān)于生物標(biāo)志物

Aβ的生成和蓄積是AD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，Tau 蛋白與 AD 的認(rèn)知功能、腦萎縮程度也密切相關(guān)。腦脊液中Aβ和Tau蛋白含量的測(cè)定無(wú)疑是診斷AD、反映病情變化的理想指標(biāo)，然而腦脊液檢測(cè)需要腰椎穿刺具有侵入性，且在標(biāo)本獲取、運(yùn)送及檢測(cè)過(guò)程中受各種不確定因素的影響，容易導(dǎo)致數(shù)據(jù)誤差，因此應(yīng)用受到一定的限制。腦部Aβ和Tau蛋白分子影像檢查PET成像盡管成本較高，但操作簡(jiǎn)捷、誤差小，近年在AD的診斷研究中取得了令人矚目的進(jìn)展。

11C-PIB是第一個(gè)用于標(biāo)記淀粉樣蛋白沉積的示蹤劑。自2004年P(guān)IB問(wèn)世以來(lái)[8]，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)其在AD的診斷、鑒別診斷以及藥物研發(fā)方面的作用均得出肯定結(jié)論，被認(rèn)為是虛擬的活體分子病理和開(kāi)發(fā)新腦部Aβ-PET顯像劑的對(duì)照標(biāo)桿。然而由于PIB半衰期太短(20 min)，需自備加速器，且示蹤劑的配制、運(yùn)送均受到限制，故其應(yīng)用和推廣受限。

2014年以后又有數(shù)個(gè)18F 標(biāo)記的Aβ示蹤劑被商業(yè)化制造和臨床應(yīng)用，如較為熟知的AV-45與AV-1等等，目前多數(shù)的臨床研究證明AV-1在疾病的早期診斷方面敏感性更好，AV-45在疾病診斷的特異性上優(yōu)勢(shì)明顯[9]。我們課題組已經(jīng)完成AV-1的3期臨床橋接試驗(yàn)，有望明年上市，成為我國(guó)第一個(gè)獲批Aβ示蹤劑。然而這些示蹤劑都存在難以克服的缺陷，即不能反映疾病的嚴(yán)重程度或預(yù)測(cè)臨床治療效果，僅能作為診斷標(biāo)記物。

Tau蛋白與AD患者的認(rèn)知功能、腦萎縮程度密切相關(guān)，Tau 蛋白分子影像與 AD患者的疾病進(jìn)展相關(guān)性較好。第一個(gè)被報(bào)道的Tau -PET示蹤劑為18F-FDDNP，后被證明其并非與 Tau 特異性結(jié)合且攝取相對(duì)較慢[10]。18F 標(biāo)記的 T807 和 T808 系列示蹤劑可與 AD 腦組織中的 Tau 蛋白選擇性結(jié)合，在人腦中的穿透性較佳，PET 掃描中保留的模式也與 Braak的假設(shè)相符，然而該系列示蹤劑在人體腦組織中存在明顯的脫氟現(xiàn)象，圖像清晰度差[11]。2011年由Tohoku大學(xué)研發(fā)報(bào)道的18F標(biāo)記THK系列示蹤劑一度被認(rèn)為是最有希望的 Tau 示蹤劑[12]，但隨后進(jìn)行的研究顯示出該示蹤劑與患者皮質(zhì)結(jié)合低于白質(zhì)結(jié)合，特別是在腦橋部位顯示出高信號(hào)的滯留，目前認(rèn)為確切的原因是其與單胺氧化酶B(MAO-B)特異性結(jié)合所致[13]。

然而，Tau蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，在腦內(nèi)含量遠(yuǎn)低于Aβ，作為PET影像的靶蛋白，這要求其示蹤劑必須有很強(qiáng)的穿越細(xì)胞膜和血腦屏障能力；再者Tau蛋白有多個(gè)同型異構(gòu)體，與微管結(jié)合的結(jié)構(gòu)域重復(fù)3次(3R)或4次(4R)代表著選擇性剪切的形式，與其他Tau蛋白相關(guān)疾病〔皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)等〕鑒別起來(lái)比較困難，迄今為止尚沒(méi)有一種完美的Tau 蛋白PET 影像試劑應(yīng)用于臨床。目前正在美國(guó)開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)的另一種Tau 蛋白示蹤劑18F -APN-1607，是PBB3系列的新一代Tau蛋白示蹤劑，有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期，全球已完成500例人體試驗(yàn)，我國(guó)蘇州新旭醫(yī)藥公司獲得其在中國(guó)的授權(quán)，并且Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲批；目前報(bào)道的選擇性最高的Tau-PET顯像劑18F-MK-6240[14]，北京先通醫(yī)藥獲得中國(guó)授權(quán)，已完成大部分臨床前研究，預(yù)計(jì)2021年獲批臨床應(yīng)用。

4 關(guān)于分子影像檢查應(yīng)用現(xiàn)狀

盡管分子影像在AD診斷上有廣闊的應(yīng)用前景，然而目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展的主要為Aβ分子影像的檢查，并且其成本較高，性價(jià)比有待探討。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)對(duì)510例AD患者及其照料者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查的結(jié)果顯示：85%～91%的患者及其照料者認(rèn)為Aβ-PET費(fèi)用過(guò)高且普及率較低，有強(qiáng)烈的改進(jìn)期待[15]。

美國(guó)Rabinovici教授牽頭的一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究，即The Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning(IDEAS)，主要評(píng)估 Aβ-PET對(duì)MCI 和AD患者臨床管理決策的影響，該研究納入美國(guó)595醫(yī)療中心，946名臨床專(zhuān)家與733名影像專(zhuān)家全程參與了研究，招募16008名被試者(其中11409例患者完成研究)，僅19個(gè)月就完成了被試入組過(guò)程，反映了臨床醫(yī)生和患者對(duì)于Aβ-PET檢查的熱情，研究結(jié)果發(fā)表在2019年JAMA雜志上，引起了學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注[16]。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)先前由臨床評(píng)估的診斷與PET后確診的病因存在很大的差異。在PET檢查前認(rèn)定的8770例AD患者中3175例患者Aβ-PET檢查結(jié)果為陰性，按照目前AD的神經(jīng)病理學(xué)診斷要求Aβ和Tau蛋白沉積的存在(目前被廣泛接受的“金標(biāo)準(zhǔn)”)，這意味著由臨床專(zhuān)家通過(guò)臨床評(píng)估所認(rèn)定的AD存在約1/3的假陽(yáng)性率。相反，2539例被認(rèn)定為非AD的患者中1378例(52%)Aβ-PET檢查結(jié)果為陽(yáng)性。這些數(shù)據(jù)顯示僅基于癥狀表現(xiàn)的診斷與基于生物標(biāo)志物或神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)明顯不符，也體現(xiàn)了Aβ-PET在AD及其相關(guān)認(rèn)知障礙疾病診斷和干預(yù)中的重要意義。近幾年很多國(guó)家已將Aβ-PET影像列入AD診療指南，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)在擴(kuò)大分子影像臨床應(yīng)用的適應(yīng)證，準(zhǔn)備更新AD診療指南[17]。

綜上，AD是當(dāng)今全人類(lèi)關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)問(wèn)題，早期診斷、早期干預(yù)無(wú)疑可延緩疾病進(jìn)展，改善患者癥狀，減輕家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。2011年NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)和2018年NIA-AA發(fā)布的A/T/N框架已成為未來(lái)AD臨床診療和研究的指南，但這些均有待于生物標(biāo)記物特別是分子影像技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和推廣應(yīng)用?？上驳氖俏覈?guó)目前有10余家醫(yī)院已經(jīng)不同程度開(kāi)展了關(guān)于AD的分子影像研究，也相信在以后的時(shí)間內(nèi)隨著國(guó)家醫(yī)保投入的不斷加大，該項(xiàng)目會(huì)迅速發(fā)展壯大起來(lái)。