黎健

100730 北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家衛(wèi)生健康委北京老年醫(yī)學(xué)研究所，國(guó)家衛(wèi)生健康委老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

血管衰老是指血管的結(jié)構(gòu)與功能隨著年齡的增加而發(fā)生退行性改變的過(guò)程。血管衰老是引起人體各器官系統(tǒng)衰老的重要病理、生理基礎(chǔ)，是老年人多種慢性病如高血壓、冠心病、腦卒中等共同的發(fā)病機(jī)制，但血管衰老的奧秘亟待破解。

血管為什么會(huì)老？血管衰老受遺傳、內(nèi)分泌、代謝以及外環(huán)境等多種因素的影響。血管衰老的機(jī)制涉及基因組不穩(wěn)定性、端?？s短、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通訊的改變等[1]。

血管究竟有多老？血管衰老可以從形態(tài)學(xué)和功能學(xué)方面來(lái)評(píng)估。隨著年齡的增長(zhǎng)，血管在形態(tài)、結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出以下特征和改變：血管管腔擴(kuò)大、內(nèi)中膜厚度增加、血管密度和數(shù)量明顯減少、血管膠原增加、彈性纖維增加且無(wú)序、平滑肌細(xì)胞排列紊亂。衰老血管在功能上主要表現(xiàn)為動(dòng)脈僵硬度增加及其順應(yīng)性和彈性降低、平滑肌細(xì)胞對(duì)刺激因子反應(yīng)性增強(qiáng)、內(nèi)皮功能失調(diào)如分泌功能和內(nèi)環(huán)境(如神經(jīng)體液因子等)刺激的反應(yīng)降低。目前，臨床檢測(cè)血管衰老的指標(biāo)包括脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity)、超聲測(cè)量動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能、高頻B型超聲探頭測(cè)定的動(dòng)脈腔-內(nèi)膜界面與中膜-外膜界面之間的距離，也可以通過(guò)檢測(cè)生物學(xué)標(biāo)記物如內(nèi)皮微顆粒和內(nèi)皮祖細(xì)胞評(píng)估血管衰老[2]。

血管衰老能否延緩?目前國(guó)內(nèi)外主要利用以下三方面的策略干預(yù)血管衰老。

1 主動(dòng)健康

改善生活方式以達(dá)到延緩血管衰老的目的：

(1)間歇性禁食(intermittent fasting)。該策略已被證實(shí)可延長(zhǎng)許多物種包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物以及人類(lèi)的壽命。對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食還可降低血壓、血脂和靜息心率。間歇性禁食通常分為三種形式：一種是每日限時(shí)進(jìn)食，即將進(jìn)食時(shí)間段縮窄至6～8 h；另一種是所謂的“5∶2”，即一周內(nèi)5 d正常吃飯，其余2 d吃得很少；再有一種就是隔日禁食，即第1、3、5、7天正常進(jìn)食，第2、4、6、8天完全禁食(期間喝水或代餐)[3]。相比于無(wú)碳水飲食、生酮飲食和高蛋白飲食，間歇性禁食并沒(méi)有限制任何一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，受試者在某一時(shí)間內(nèi)禁食或只攝入少量低熱量食物，其余時(shí)間正常飲食。斷食與進(jìn)食之間的交替觸發(fā)了一種代謝轉(zhuǎn)換，即一種本能的應(yīng)對(duì)食物短缺的適應(yīng)模式。眾所周知，葡萄糖和脂肪酸是細(xì)胞能量的主要來(lái)源。一旦細(xì)胞能量耗盡，即快速獲取基于糖的儲(chǔ)備能量，并開(kāi)始以較慢的代謝模式將脂肪轉(zhuǎn)化為能量時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)這種轉(zhuǎn)換。肝臟就將脂肪酸轉(zhuǎn)化為酮體用于供能，血液中酮體水平就會(huì)提升，而酮體能夠調(diào)節(jié)機(jī)體健康和衰老的多種蛋白和分子的活性及表達(dá)。最新的研究成果闡明了間歇性禁食的科學(xué)原理和臨床應(yīng)用，有助于臨床醫(yī)生指導(dǎo)想要嘗試間歇性禁食的患者[4]。

(2)適度運(yùn)動(dòng)。美國(guó)Chekroud SR團(tuán)隊(duì)用大數(shù)據(jù)分析了體育鍛煉對(duì)健康的影響，將100多萬(wàn)美國(guó)人的日常運(yùn)動(dòng)分為8大類(lèi)：團(tuán)隊(duì)運(yùn)動(dòng)、騎自行車(chē)、有氧或體操運(yùn)動(dòng)、跑步或慢跑、娛樂(lè)運(yùn)動(dòng)或其他、冬季項(xiàng)目或泳池類(lèi)、散步以及其他無(wú)法歸類(lèi)的。大數(shù)據(jù)分析不同種類(lèi)體育鍛煉與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的結(jié)果表明，揮拍運(yùn)動(dòng)、游泳、有氧運(yùn)動(dòng)可分別降低血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)56%、41%、36%。常用的有氧運(yùn)動(dòng)方式有行走、慢跑、騎自行車(chē)、游泳、健身操，以及在器械上完成的行走、踏車(chē)、劃船等。進(jìn)一步的分析顯示，每次鍛煉的最佳時(shí)長(zhǎng)應(yīng)該在45～60 min之間，而從頻次來(lái)說(shuō)，一周3～5 d每天1次獲益最高。遺憾的是，目前我國(guó)尚無(wú)這方面的大數(shù)據(jù)分析研究[5]。

2 藥物

老藥新用和挖掘潛在藥物也作為干預(yù)血管衰老的嘗試。

(1)西羅莫司。自1999年開(kāi)始被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于人類(lèi)后，西羅莫司作為抗器官移植排斥和抗癌藥物已安全使用了二十多年。近幾年來(lái)，西羅莫司在幾乎所有的動(dòng)物模型中都展現(xiàn)出了延緩衰老，延長(zhǎng)壽命的功效。西羅莫司可減慢甚至“逆轉(zhuǎn)”許多衰老相關(guān)病變，如動(dòng)脈結(jié)構(gòu)與功能的改變、認(rèn)知缺陷、心肌肥大與舒張功能障礙等。目前認(rèn)為西羅莫司通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路從而達(dá)到延緩衰老的效果。mTOR信號(hào)通路在體內(nèi)調(diào)節(jié)基本細(xì)胞生理代謝，如能量、營(yíng)養(yǎng)和壓力狀態(tài)，可稱(chēng)為是細(xì)胞代謝的“主要開(kāi)關(guān)”。然而，西羅莫司的臨床應(yīng)用卻受到其不良反應(yīng)的限制，包括可能導(dǎo)致高血糖、高血脂、腎臟毒性和免疫抑制等。目前的研究顯示，降低西羅莫司的用藥劑量，可能在減少不良反應(yīng)的同時(shí)，維持一定的抗衰老作用[6]。

(2)二甲雙胍。二甲雙胍是2型糖尿病防治指南中推薦的一線用藥，它不但能有效緩解患者的胰島素抵抗、降低血糖，還能改善血脂代謝、減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率?；仡櫺粤餍胁W(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍與心血管疾病發(fā)病和死亡率以及總死亡率的下降相關(guān)。系列研究均表明，二甲雙胍可預(yù)防癌癥、心腦血管疾病、慢性腎臟和肝臟疾病以及神經(jīng)退行性疾病，也可以防脫發(fā)。二甲雙胍的臨床前研究表明，該藥物具有延緩衰老的作用。2015年，經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的二甲雙胍干預(yù)衰老(TAME)計(jì)劃旨在探究二甲雙胍對(duì)美國(guó)多個(gè)區(qū)域的3 000名65～79歲非糖尿病患者的影響。在藥物延長(zhǎng)健康壽命并預(yù)防多種衰老相關(guān)疾病的前提下，通過(guò)檢測(cè)衰老相關(guān)的多種指標(biāo)，包括心腦血管疾病、癌癥、癡呆和死亡率來(lái)評(píng)估二甲雙胍干預(yù)衰老的作用。由于新型冠狀病毒肺炎疫情在美國(guó)的大爆發(fā)，影響了該計(jì)劃的順利開(kāi)展，看來(lái)短時(shí)間內(nèi)難以得出研究的結(jié)論[6]。

(3)煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)。NMN是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的前體，而NAD+作為氧化還原反應(yīng)的輔酶，是能量代謝的中心分子。NAD+可直接或間接影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能，包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重構(gòu)和細(xì)胞衰老，對(duì)于維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康衰老至關(guān)重要。值得注意的是，在包括嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)在內(nèi)的多種模式生物中，衰老伴隨著組織和細(xì)胞NAD+水平的逐漸下降，NAD+水平的下降與許多衰老相關(guān)疾病存在因果關(guān)系，包括認(rèn)知能力下降、癌癥、代謝性疾病、肌少癥和虛弱。許多與衰老相關(guān)的疾病可通過(guò)恢復(fù)NAD+水平來(lái)減緩甚至逆轉(zhuǎn)。因此，靶向NAD+代謝已成為一種潛在的改善衰老相關(guān)疾病、延長(zhǎng)人類(lèi)健康壽命和最大壽命的方法。NAD+不會(huì)被細(xì)胞吸收，因此無(wú)法直接補(bǔ)充。利用NAD+的合成通路，可通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)AD+的前體NMN來(lái)提高它的水平。NAD+前體NMN的臨床前結(jié)果表明，NAD+的增強(qiáng)可改善哺乳動(dòng)物的健康狀況和延長(zhǎng)壽命，具體表現(xiàn)為NMN可抑制衰老引起的新陳代謝和認(rèn)知能力下降、體重上升和骨質(zhì)疏松；有效防止衰老引起的視網(wǎng)膜病變；逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮，提升體能。更為重要的是，NMN可延緩血管衰老，保護(hù)心腦血管功能。然而，NMN能否真正轉(zhuǎn)化到臨床為人類(lèi)所用仍然是需要回答的關(guān)鍵問(wèn)題。目前一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以評(píng)估NMN的安全性和有效性，短期NMN給藥的早期試驗(yàn)已證實(shí)它是安全的，并且可提高健康參與者的NAD+水平。但長(zhǎng)期補(bǔ)充N(xiāo)MN是否有任何不良反應(yīng)仍是未知的。此外，NMN是否存在任何組織/疾病特異性？對(duì)于不同疾病，NMN的治療劑量是多少？期待目前進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟诓痪玫膶?lái)為這些尚未解決的問(wèn)題提供一些啟示，以解讀NMN延緩衰老的作用，使其早日應(yīng)用于臨床[7]。

3 高新技術(shù)

除了幾年前報(bào)道的應(yīng)用血液交換、腸道菌群移植、干細(xì)胞激活與移植等高新技術(shù)延緩機(jī)體衰老，近兩年發(fā)展起來(lái)的特異清除衰老細(xì)胞有可能成為一種同時(shí)實(shí)現(xiàn)改善健康壽命和減少多種與年齡相關(guān)的功能障礙的延緩衰老新策略。細(xì)胞衰老(cellular senescence)是一種不可逆的細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞狀態(tài)，同時(shí)伴隨著大分子改變及炎癥相關(guān)因子的分泌。細(xì)胞衰老是個(gè)體衰老的驅(qū)動(dòng)力。一個(gè)細(xì)胞的衰老會(huì)影響另一個(gè)細(xì)胞的嗎？衰老是否真的會(huì)“傳染”嗎？答案是肯定的，衰老細(xì)胞通過(guò)其分泌物包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、蛋白酶和細(xì)胞外囊泡等可誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞的衰老。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和泡沫巨噬細(xì)胞中能夠檢測(cè)到衰老標(biāo)志物，表明這些細(xì)胞衰老與冠心病發(fā)病之間具有直接聯(lián)系。對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行清除可減少斑塊的形成并縮小斑塊的大小，而將已形成斑塊中的衰老細(xì)胞清除可增加斑塊的穩(wěn)定性，這表明衰老細(xì)胞清除對(duì)所有階段的動(dòng)脈粥樣硬化都是有益的[8]。

那么，如何特異消除衰老細(xì)胞呢？北京大學(xué)的鄧宏魁教授研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地發(fā)展了一種新型的前體藥物開(kāi)發(fā)策略，即基于溶酶體β-半乳糖苷酶(β-gal)的活性增加(衰老細(xì)胞的主要特征)來(lái)設(shè)計(jì)新化合物——前體藥物SSK1。該藥物可被溶酶體β-gal特異性切割成具有細(xì)胞毒性的物質(zhì)并誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，進(jìn)而清除衰老細(xì)胞。在老年小鼠中，該化合物有效清除了不同組織中的衰老細(xì)胞，降低了與衰老相關(guān)基因的表達(dá)，減弱了輕度的局部以及全身炎癥，并恢復(fù)了其身體機(jī)能。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明了該藥物的安全性。這項(xiàng)研究表明，溶酶體β-gal可作為一個(gè)選擇性清除衰老細(xì)胞的有效靶點(diǎn)，從而為開(kāi)發(fā)延緩衰老藥物提供了新的策略[9]。

另外，嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor modified T-cell，CAR-T)治療已經(jīng)在某些血液腫瘤取得了成功，這些經(jīng)過(guò)基因工程改造的T細(xì)胞可準(zhǔn)確地靶向并裂解靶細(xì)胞。清除積累的衰老細(xì)胞已成為CAR-T細(xì)胞治療研究中的一個(gè)新領(lǐng)域。美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Scott W. Lowe和Michel Sadelain團(tuán)隊(duì)篩選出一個(gè)靶向衰老細(xì)胞的候選靶標(biāo)——尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor，uPAR)，通過(guò)設(shè)計(jì)選擇性靶向衰老細(xì)胞的CAR-T，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外都具有良好的特異性裂解衰老細(xì)胞的能力，在衰老相關(guān)病理小鼠模型中也有不錯(cuò)的治療效果。該研究團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)目標(biāo)是確定uPAR靶向CAR-T是否可以有效抵抗其他衰老相關(guān)疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎等[10]。

然而，這些科學(xué)新發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用轉(zhuǎn)化仍然有困難，因?yàn)槟壳八ダ媳旧砩形幢徽J(rèn)為是一種疾病或綜合征。因此，需要使用替代性的指數(shù)來(lái)評(píng)估衰老清除策略的效果。一種方法是使用衰弱作為衰老指標(biāo)，并使用衰弱指數(shù)來(lái)評(píng)估治療干預(yù)措施的效果。另一種方法是在同一項(xiàng)研究中監(jiān)測(cè)它們對(duì)多種疾病的效果。另外，要充分實(shí)現(xiàn)延緩衰老的潛力應(yīng)該考慮衰老細(xì)胞清除療法與其他策略的結(jié)合，如干細(xì)胞移植或組織重編程等。因此，至少在臨床前實(shí)驗(yàn)中，在評(píng)估衰老清除治療方法的耐受性和有效性的同時(shí)，應(yīng)更多地致力于多種方法組合的研究。

利益沖突：無(wú)