中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

慢性活動性EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）是EBV 感染T 細胞或NK 細胞引起的淋巴增殖性疾病，2016 年世界衛(wèi)生組織將CAEBV 分類為EBV 相關T 或NK 細胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T-or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的發(fā)病機制并不完全清楚，機體的免疫功能缺陷或病毒基因組片段缺失導致機體的免疫系統(tǒng)不能控制EBV 在體內的活動是可能的發(fā)病機制。CAEBV 臨床表現(xiàn)有兩個特點：系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)和腫瘤性增生表現(xiàn)。EBV 相關噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系統(tǒng)性炎癥的重要表現(xiàn)。CAEBV 在疾病的發(fā)展過程中有可能最終轉化為EBV 相關淋巴瘤。被EBV 感染的T 或NK 細胞浸潤組織臟器導致多個系統(tǒng)和臟器損害，浸潤血管并繼發(fā)免疫反應導致血管炎的發(fā)生。其中種痘樣水皰?。╤ydroa vacciniforme，HV）和重度蚊蟲叮咬過敏（severe mosquito bite allergy，sMBA）是兩種典型的CAEBV引起的皮膚損害。

2 適用范圍

符合下述CAEBV診斷標準的患兒。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn) ①CAEBV 的臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要特征是傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）樣癥狀持續(xù)或反復存在。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結腫大、皮疹等。②血液系統(tǒng)：白細胞減低（或增高）、貧血或血小板減少、肝脾淋巴結腫大。③消化系統(tǒng)：腹瀉、消化道潰瘍、出血、肝功損害、黃疸。④呼吸系統(tǒng)：肺間質病變?yōu)橹?，可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難，嚴重時可出現(xiàn)漿膜腔積液。⑤皮膚黏膜：嚴重蚊蟲叮咬過敏（sMBA）和種痘樣水皰病（HV），口唇或咽部皰疹。⑥心血管系統(tǒng)：心肌炎、血管炎，動脈瘤或肺動脈高壓。⑦中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可表現(xiàn)為后部白質腦病或血管炎，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、顱神經(jīng)損傷及智力障礙等。⑧其他：如眼葡萄膜炎。⑨危及生命的并發(fā)癥：如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、冠脈瘤或其他動脈瘤以及難治性淋巴瘤。

3.2 實驗室檢查

3.2.1 EBV 病毒相關檢查 ①EBV 抗體檢測：包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、VCA/EA-IgA、NAIgG 等陽性并滴度升高。②EBV-DNA 水平測定：外周血單個核細胞或全血中EBV-DNA 水平升高、血清或血漿EBV-DNA 水平升高，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時CSF 中EBV-DNA 水平升高。③EBER：活檢病理組織EBER陽性。

3.2.2 血常規(guī) 血常規(guī)中可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血最多見，合并HLH 時，血細胞降低比較明顯。

3.2.3 骨髓檢查 骨髓細胞學檢查主要用于除外白血病、淋巴瘤等骨髓浸潤，合并HLH 時骨髓中可見噬血現(xiàn)象，無惡性細胞浸潤。CAEBV 累及骨髓時骨髓活檢可以顯示EBV 相關T/NK 淋巴細胞增殖，EBER陽性。

3.2.4 血生化 可表現(xiàn)有低白蛋白血癥，血清轉氨酶不同程度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等，合并HLH時可有甘油三酯升高。

3.2.5 凝血功能 合并HLH 時常有凝血功能異常，低纖維蛋白原血癥，活化部分凝血活酶時間延長，凝血酶原時間延長。

3.2.6 細胞因子水平 合并HLH 時可溶性CD25（sCD25）即可溶性白介素-2 受體α 鏈升高，γ 干擾素、白介素-10或白介素-6等也可升高。

3.2.7 鐵蛋白 合并HLH時鐵蛋白明顯升高。

3.3 影像學檢查

3.3.1 B 超 腹部B 超可明確肝、脾、腹腔淋巴結腫大情況。同時探查有無臟器實質異常、各種占位性病變以及腹腔大動脈有無動脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結腫大情況及結構是否有異常。冠狀動脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。

3.3.2 CT 檢查 肺部受累的患兒胸部CT 可表現(xiàn)為間質性肺炎，可有胸腔積液等表現(xiàn)。鼻咽部CT可協(xié)助除外EBV相關結外NK/T細胞淋巴瘤。

3.3.3 頭顱MRI 中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位均可受累，早期多表現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等征象，主要為淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，此外還可見腦室擴張等各種腦萎縮樣改變；也可有腦白質脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。

3.4 其他檢查

3.4.1 基因檢查 目前已知與CAEBV 明確相關的基因不多，如PIK3CD 和TNFRSF9 基因，SH2D1A 基因等，但基因檢測的陽性率非常低。

3.4.2 活檢病理檢查 如骨髓、淋巴結、肝脾等組織活檢可提示EBV 相關T 或NK 淋巴細胞增殖，并可協(xié)助除外淋巴瘤。病理還可協(xié)助分級診斷。

3.4.3 TCR 重排 CAEBV 可有TCR 多克隆、寡克隆或單克隆重排。

3.5 兒童CAEBV 的診斷標準 日本EBV 協(xié)作組2005 年提出CAEBV 診療建議，并在2015 年對其進行了更新，強調了EBV 感染T 細胞或NK 細胞。CAEBV 診斷標準同時滿足下列條件：①傳染性單核細胞增多癥（infection mononucleosis，IM）類似癥狀持續(xù)或反復發(fā)作3 個月以上，IM 樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結腫大和肝脾腫大；IM 已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥（包括動脈瘤和心瓣膜病）等。②外周血或受累組織中EBV-DNA 載量升高，外周血中EBVDNA 水平高于102.5 拷貝/μgDNA。③受累組織或外周血中EBV 感染T 細胞或NK 細胞。④排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、人類免疫缺陷病毒以及先天或繼發(fā)免疫缺陷性疾病。

3.6 鑒別診斷 CAEBV 主要與以下疾病進行鑒別。

3.6.1 IM IM 為EBV 初次感染引起的，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝脾和淋巴結腫大、肝功損害，嚴重者可合并HLH、EBV 腦炎或動脈瘤，全血和血漿EBV-DNA 一過性升高，上述表現(xiàn)與CAEBV 不易鑒別，但CAEBV 病程遷延大于3 個月，EBV 抗體譜有助于二者鑒別，IM 通常EBV VCA IgM 或低親合力VCA IgG 陽性，提示近期感染，CAEBV 通常EBV NA IgG和高親合力VCA IgG陽性，提示既往感染。

3.6.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 如白血病和淋巴瘤，尤其是EBV 相關淋巴瘤，如NK/T 細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤等，均可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結腫大，甚至合并HLH，鑒別主要靠活檢病理檢查。

3.6.3 其他免疫缺陷綜合征 如Wiskott-Aldrich 綜合征、X 連鎖淋巴增殖性疾病和嚴重聯(lián)合免疫缺陷病、某些獲得性免疫抑制狀態(tài)等情況下，合并EBV感染時可以出現(xiàn)與CAEBV 類似的臨床表現(xiàn)?；驅W檢測有助于鑒別診斷。

4 治療

目前國內外無統(tǒng)一治療方案，單純抗病毒治療無效，免疫抑制治療、細胞毒藥物化療或細胞毒性T淋巴細胞治療暫時有效，但大多數(shù)病人會再次復發(fā)、疾病進展。目前CAEBV 的治療主要參照日本EBV協(xié)作組提出的“三步療法”，除常規(guī)對癥支持治療外主要靠化療和異基因造血干細胞移植。移植前疾病的狀態(tài)與移植后生存率相關，因此移植前需要化療來控制炎癥反應并清除EBV感染的淋巴細胞。

4.1 三步療法 日本CAEBV研究組自1997年開始使用“三步療法”治療CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎癥反應，第二步化療，第三步異基因造血干細胞移植。

4.2 并發(fā)癥的處理 CAEBV易浸潤消化道，化療過程中易合并消化道出血，一旦發(fā)生需禁食水，輸注Ⅶ因子、血漿、血小板，予氨甲苯酸等止血治療，并補液、使用制酸劑等，必要時結腸鏡或手術止血治療。消化道穿孔需急診手術治療。合并冠脈瘤或其他動脈瘤時需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。

4.3 治療反應評估 目前國內外無統(tǒng)一評估標準，由于外周血EBV-DNA 多由感染的NK 或T 細胞釋放，監(jiān)測外周血EBV-DNA 載量目前認為是最好的殘留病監(jiān)測指標，在每一療程化療后以及移植前后需定期監(jiān)測，每療程化療外周血EBV-DNA降低10倍以上為治療有效?！暗诙健敝幸痪€治療無效需二線治療，如化療方案均無效或病情進展需緊急造血干細胞移植。

移植前的疾病狀態(tài)分為疾病活動和疾病無活動，與移植預后相關。根據(jù)臨床表現(xiàn)和外周血EBV-DNA 載量將化療后疾病狀態(tài)分為疾病活動和疾病非活動，疾病活動定義為：存在CAEBV 相關癥狀和體征，如發(fā)熱、肝炎、明顯肝脾淋巴結腫大、血細胞減低和/或進展性皮膚損害，伴有外周血EBVDNA載量升高。

5 轉診條件

5.1 從上級醫(yī)院轉診到下級或基層醫(yī)院 ①CAEBV 診斷明確；②CAEBV 病情相對穩(wěn)定，臨床沒有活動性出血及臟器功能衰竭表現(xiàn)；③治療方案確定且后續(xù)治療可以在當?shù)蒯t(yī)院完成。

5.2 從基層醫(yī)院轉診到上級醫(yī)院 ①擬診CAEBV但無法明確診斷；②新診斷CAEBV，當?shù)蒯t(yī)院無治療條件；③一線方案治療無法控制病情；④當?shù)責o造血干細胞移植條件。