黃 晶綜述， 羅天友審校

隨著我國人口老齡化程度加深，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)在中老年人群中的患病率、致殘率、死亡率越來越高，給社會和家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。CSVD是血管性癡呆最常見原因，約有50%的癡呆和25%的卒中是由CSVD所致[1]。CSVD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制尚未完全明確，傳統(tǒng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)也只發(fā)現(xiàn)了CSVD相關(guān)腦損傷的冰山一角。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)CSVD是一種通過破壞腦連接引起相應(yīng)臨床癥狀的全腦性疾病，這為探索其認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制提供了新視角[2，3]。本文綜述CSVD認(rèn)知功能障礙患者腦連接改變的研究進(jìn)展，以期為CSVD的臨床診斷提供影像學(xué)依據(jù)。

1 CSVD認(rèn)知功能障礙的診斷

CSVD患者可出現(xiàn)復(fù)雜多樣的臨床癥狀和體征，比如認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動功能障礙、抑郁情緒以及卒中等，嚴(yán)重降低患者日常生活質(zhì)量。CSVD認(rèn)知功能障礙特征主要為執(zhí)行功能、注意功能以及信息加工處理速度的受損，而記憶功能受累較輕[4]。這些認(rèn)知功能障礙主要通過綜合分析臨床、神經(jīng)心理學(xué)測試和神經(jīng)影像學(xué)檢查來診斷，其中神經(jīng)心理學(xué)測試評估起重要輔助診斷作用，MRI則是主要的神經(jīng)影像學(xué)檢查方法。CSVD相關(guān)診療指南(2019)規(guī)定其診斷要點(diǎn)有三項(xiàng)，即有CSVD、有認(rèn)知功能障礙及確定CSVD是引起認(rèn)知功能障礙的主要因素，并指出MRI是CSVD認(rèn)知功能障礙診斷最重要的手段[5]。

根據(jù)2013年影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，CSVD的MRI主要表現(xiàn)包括新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[6]。研究表明這些MRI表現(xiàn)與CSVD患者認(rèn)知功能障礙具有相關(guān)性[2，7]，但也有一些研究結(jié)果不相符合或顯示這種相關(guān)性較弱[8～10]。而且，這些影像學(xué)特征也無法完全合理地解釋CSVD多變的臨床表現(xiàn)。因此，有必要深入研究，進(jìn)一步探索診斷CSVD認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)標(biāo)志物。

2 CSVD認(rèn)知功能障礙患者的腦連接改變研究進(jìn)展

MRI技術(shù)是一種高分辨、無創(chuàng)和無輻射的活體檢測技術(shù)，通過采集腦的結(jié)構(gòu)和功能圖像為研究腦的結(jié)構(gòu)連接、功能連接和網(wǎng)絡(luò)連接提供了非侵入性手段。隨著多模態(tài)MRI 技術(shù)的迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)成為腦連接改變研究中最常用的MRI檢測技術(shù)?；谘跛揭蕾囆盘柕膔s-fMRI可根據(jù)自發(fā)低頻波動的同步性來反映腦區(qū)間的內(nèi)在連接[11]。DTI技術(shù)能夠非侵入性追蹤神經(jīng)纖維束，是唯一可以無創(chuàng)顯示神經(jīng)纖維束微觀結(jié)構(gòu)損傷的定量分析方法。基于這兩種成像技術(shù)的腦連接分析方法已被廣泛應(yīng)用于探索腦部疾病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制。

2.1 腦結(jié)構(gòu)連接改變研究進(jìn)展 在腦區(qū)間信息交流中，完整的腦白質(zhì)纖維束發(fā)揮著十分重要的作用。DTI技術(shù)在評估纖維束完整性中具有獨(dú)特優(yōu)勢，使其在CSVD研究中應(yīng)用越來越廣泛。Nitkunan等[12]發(fā)現(xiàn)，在1 y的隨訪研究中，CSVD患者腦白質(zhì)的各向異性分?jǐn)?shù)降低、平均擴(kuò)散度升高，而病變負(fù)荷、腦體積等傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)MRI參數(shù)卻沒有發(fā)生明顯變化。Xu等[13]的研究得到了類似結(jié)果，還發(fā)現(xiàn)各向異性分?jǐn)?shù)和平均擴(kuò)散度的改變與注意執(zhí)行、記憶評分相關(guān)，并且相關(guān)性強(qiáng)于傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)。這提示DTI在顯示腦白質(zhì)損傷方面可能比傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)MRI參數(shù)更敏感，且在發(fā)現(xiàn)CSVD腦結(jié)構(gòu)連接損傷中具有重要應(yīng)用價值。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD患者胼胝體、放射冠、內(nèi)囊、鉤束、上縱束、額枕下縱束等多處白質(zhì)纖維束完整性受損且與其認(rèn)知功能狀況密切相關(guān)[10，14]。表明CSVD可能是通過破壞腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)連接導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙。另有研究[15，16]發(fā)現(xiàn)，CSVD患者扣帶回和胼胝體傳導(dǎo)束的損傷分別與言語記憶功能障礙和執(zhí)行功能障礙顯著相關(guān)，而后扣帶皮質(zhì)與丘腦、海馬間白質(zhì)纖維束的損傷可使患者記憶表現(xiàn)變差、處理速度變慢。這說明CSVD患者特定部位白質(zhì)纖維束完整性的破壞可能導(dǎo)致特定的認(rèn)知功能障礙。因此，腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)連接異常改變在CSVD認(rèn)知功能障礙發(fā)病中具有重要作用。

2.2 腦功能連接改變研究進(jìn)展 采用rs-fMRI技術(shù)分析空間上分離腦區(qū)間神經(jīng)元活動在時間上的相互關(guān)系可以反映大腦功能連接狀態(tài)。一項(xiàng)基于種子點(diǎn)的功能連接研究發(fā)現(xiàn)，CSVD患者雙側(cè)丘腦與眶額葉間的功能連接顯著減弱，且與認(rèn)知功能障礙成正相關(guān)[17]。Chen等[15]研究報(bào)道CSVD患者后扣帶回與額葉內(nèi)側(cè)回的功能連接增強(qiáng)，而與丘腦的功能連接減弱，并且與處理速度、執(zhí)行功能下降有關(guān)。提示丘腦的功能連接中斷可能是 CSVD 認(rèn)知損害發(fā)生、發(fā)展的潛在機(jī)制，并具有作為其認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)標(biāo)志物的可能性。有研究[18]雖然同樣發(fā)現(xiàn)CSVD患者后扣帶回與丘腦的功能連接明顯減弱，但并未發(fā)現(xiàn)其功能連接變化與認(rèn)知功能相關(guān)。表明CSVD患者確實(shí)存在腦功能連接的改變，特別是丘腦功能連接的減弱，這可能是CSVD患者認(rèn)知功能下降的又一神經(jīng)基礎(chǔ)，但研究結(jié)果尚不一致，有待進(jìn)一步深入研究。

2.3 腦網(wǎng)絡(luò)連接改變研究進(jìn)展 近年來，研究者們主要通過DTI、rs-fMRI技術(shù)在大尺度水平上來構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接(structural network connectivity，SNC)和腦功能網(wǎng)絡(luò)連接(functional network connectivity，F(xiàn)NC)，并利用圖論理論分析腦網(wǎng)絡(luò)屬性。

目前，基于DTI技術(shù)的CSVD腦SNC研究相對較少。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，相與正常對照組比較，CSVD患者島葉、楔前葉、中央旁小葉、海馬等區(qū)域的節(jié)點(diǎn)效率和腦網(wǎng)絡(luò)全局效率降低，且CSVD總負(fù)荷與網(wǎng)絡(luò)全局效率以及中央旁小葉和海馬的節(jié)點(diǎn)效率有關(guān)。Sang等[20]的研究也得到了類似結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)平均路徑長度、集群系數(shù)與認(rèn)知功能相關(guān)。最近兩項(xiàng)關(guān)于“富人俱樂部組織”的研究[21，22]發(fā)現(xiàn)，CSVD患者的“富人俱樂部組織”連接強(qiáng)度降低并與認(rèn)知功能有關(guān)，中介分析還發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變對癡呆的影響是由外周連接的全局效率和連接強(qiáng)度介導(dǎo)的。這些研究結(jié)果提示，CSVD患者認(rèn)知功能障礙可能是因腦結(jié)構(gòu)損傷破壞腦網(wǎng)絡(luò)所致。Tuladhar等[23]的縱向研究發(fā)現(xiàn)，436例無癡呆CSVD患者中，5 y后有32例發(fā)展為癡呆，這些發(fā)展為癡呆的患者當(dāng)初總的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度和基線全局效率、局部效率均降低，并且全腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率的降低與癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究[24]顯示，CSVD患者基線全局效率與認(rèn)知指數(shù)相關(guān)性最強(qiáng)，且能預(yù)測認(rèn)知指數(shù)、精神運(yùn)動速度、記憶力隨著時間的下降?？梢娊Y(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率可以預(yù)測CSVD患者病情的進(jìn)展。Lawrence等[25]對腦功能網(wǎng)絡(luò)與基于纖維示蹤技術(shù)的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可重復(fù)性更高，能更好判斷CSVD患者的疾病嚴(yán)重程度。綜上，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的破壞在CSVD患者認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，其中網(wǎng)絡(luò)效率可能是所有網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)中最適合表征認(rèn)知表現(xiàn)的指標(biāo)。

rs-fMRI技術(shù)在CSVD相關(guān)腦FNC研究中得到廣泛應(yīng)用。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知功能障礙患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率和局部效率隨著認(rèn)知功能障礙的加重而降低，其中癡呆患者在前額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)的節(jié)點(diǎn)效率下降得更多。另一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，CSVD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)全局效率、節(jié)點(diǎn)效率、節(jié)點(diǎn)度明顯下降，特征路徑長度增加，但這些患者局部效率并無差異，也未發(fā)現(xiàn)任何節(jié)點(diǎn)指標(biāo)與認(rèn)知評分有關(guān)。Benno等[28]對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)研究顯示，負(fù)荷越重的CSVD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的全局效率越低，同時這種變化介導(dǎo)了CSVD負(fù)荷對處理速度的影響。一項(xiàng)基于獨(dú)立成分分析的腦功能網(wǎng)絡(luò)研究[29]發(fā)現(xiàn)，隨著認(rèn)知功能障礙加重，CSVD患者突顯網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的負(fù)相關(guān)關(guān)系逐漸減弱，而突顯網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間以及視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的正相關(guān)關(guān)系逐漸增強(qiáng)。對CSVD患者認(rèn)知功能障礙早期的功能網(wǎng)絡(luò)連接研究同樣表明，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和聽覺網(wǎng)絡(luò)間的功能連接減弱，并與總體認(rèn)知、注意與執(zhí)行和視空間功能均呈正相關(guān)[30]。較早期的一些研究[31，32]也認(rèn)為，CSVD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)遭到了破壞，且可能與認(rèn)知功能受損有關(guān)。新近一項(xiàng)關(guān)于腦功能網(wǎng)絡(luò)和腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)一致性的研究[33]發(fā)現(xiàn)，在模塊水平，皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知功能障礙患者背側(cè)注意模塊的功能和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)耦合明顯增強(qiáng)，而腹側(cè)注意模塊的功能和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)耦合減弱，但這些改變與患者認(rèn)知功能表現(xiàn)并無顯著相關(guān)性?？傊?，CSVD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)屬性以及網(wǎng)絡(luò)內(nèi)、網(wǎng)絡(luò)間功能連接確實(shí)存在異常改變，但這些異常改變與其認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性還存在爭議。

除靜態(tài)腦FNC研究以外，近年來也有一些涉及動態(tài)腦FNC的研究。靜態(tài)功能連接是基于在MRI掃描時間段內(nèi)腦區(qū)間功能連接固定不變的假設(shè)，但其可能無法反映腦區(qū)間內(nèi)在連接的動態(tài)性；而動態(tài)功能連接能夠通過分析功能連接的時變特征來反映大腦活動隨時間變化的模式以及與功能連接變化的關(guān)系[34～36]。Fu等[37]從靜態(tài)和動態(tài)的角度研究了CSVD患者和阿爾茨海默癥患者的腦FNC，發(fā)現(xiàn)二者具有相似和獨(dú)特的FNC改變，并強(qiáng)調(diào)動態(tài)腦FNC可能是患者認(rèn)知功能障礙更敏感的生物標(biāo)志物。最近一項(xiàng)關(guān)于CSVD對阿爾茨海默病患者靜態(tài)和動態(tài)腦FNC影響的研究認(rèn)為，患有CSVD的阿爾茨海默病患者往往表現(xiàn)出更多的動態(tài)腦FNC改變，并且與認(rèn)知功能密切相關(guān)[38]。但是動態(tài)腦FNC分析方法尚處于探索階段，目前與CSVD相關(guān)的報(bào)道還很少，有待今后深入研究。盡管如此，已有研究顯示動態(tài)FNC分析方法對CSVD相關(guān)認(rèn)知功能障礙的診斷和鑒別診斷可能具有重要作用；同時，從靜態(tài)和動態(tài)的角度進(jìn)行研究有助于全面探究患者的腦功能連接異常。

3 總結(jié)與展望

CSVD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。不少研究結(jié)果均已表明CSVD認(rèn)知功能障礙與腦連接包括腦結(jié)構(gòu)連接、腦功能連接以及腦網(wǎng)絡(luò)連接紊亂有關(guān)，這為臨床診斷和鑒別診斷、治療方案制定以及預(yù)后評估提供了非常有價值的幫助。不過已有研究大多為小樣本、橫斷面研究，還不能清楚地解釋疾病的因果關(guān)系以及預(yù)測疾病發(fā)展的程度。相信今后隨著多模態(tài)MRI技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，通過深入開展多中心、大樣本、前瞻性的研究，CSVD認(rèn)知功能障礙患者的腦連接改變情況必將進(jìn)一步明確，其發(fā)病機(jī)制也將越來越清晰，并為臨床治療提供依據(jù)。