葉路平綜述， 谷有全審校

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS) 又名腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)，是一種無菌炎癥反應(yīng)相關(guān)的缺氧缺血性疾病，是全球致殘和死亡的主要原因之一。腦梗死的出現(xiàn)不僅給患者帶來身體及精神方面的壓力，同時給家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)，所以，現(xiàn)在這種疾病越來越受到重視。中性粒細胞與淋巴細胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是中性粒細胞絕對計數(shù)與淋巴細胞絕對值計數(shù)之比，因其是一種快速、簡單、廉價的評估炎癥狀態(tài)的方法，近年來對于它的研究涉及心血管疾病，高血壓，糖尿病，睡眠呼吸暫停，周圍血管病等慢性疾病，作為感染的預(yù)測因子，顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的預(yù)測價值，越來越多的證據(jù)表明，炎癥與急性缺血性卒中(AIS)的發(fā)生有關(guān)，現(xiàn)對中性粒細胞與淋巴細胞比值和急性缺血性腦卒中的病理過程、診斷、鑒別診斷、治療、并發(fā)癥及預(yù)后做以總結(jié)。

1 發(fā)病機制及病理過程

越來越多的證據(jù)表明，顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄(Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是亞洲(尤其是在中國)缺血性卒中的主要危險因素，并且也被認為是缺血性卒中的重要發(fā)病機制[1]。動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與炎癥相關(guān)。白細胞(white blood cell，WBC)計數(shù)在臨床實踐中是一種常用的炎癥生物標(biāo)志物，在外周血白細胞中，中性粒細胞是缺血性腦損傷的重要參與物質(zhì)[2]，中性粒細胞從梗死組織周圍的腦膜血管滲出，并到達皮質(zhì)基底層以及皮質(zhì)小動脈的血管周圍空間后，到達無血流的皮質(zhì)大腦區(qū)域[3]，浸潤的白細胞將炎性介質(zhì)釋放到病變部位，從而加劇腦損傷[4]，中性粒細胞可能在與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)的卒中發(fā)病機制中發(fā)揮作用[5]。特定的淋巴細胞亞型在炎癥和腦保護中起關(guān)鍵作用[6]。一些研究報道，T淋巴細胞衍生的細胞因子(IL-17，IL-12，IL-23，干擾素γ)可減輕腦損傷，改善神經(jīng)功能[7，8]。由于嗜中性白細胞與淋巴細胞的比率(N/L)完全反映了這些細胞水平之間的平衡，也反映了它們各自的免疫活性，因此N / L比單個嗜中性白細胞或淋巴細胞計數(shù)更好地反映了AIS患者的炎癥狀態(tài)[9]。急性腦梗死患者入院時測量的中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)具有不同的預(yù)測價值，入院時白細胞總數(shù)和中性粒細胞總數(shù)增加與卒中加重相關(guān)，較低的淋巴細胞計數(shù)與早期的神經(jīng)癥狀改善不佳和長期的功能預(yù)后較差有關(guān)[10]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 梗死面積的判斷 梗死面積不僅直接影響患者的臨床表現(xiàn)，甚至影響預(yù)后及死亡率，目前梗死面積的診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查，但越來越多的研究表明NLR也可以區(qū)分腦梗死的面積及梗死部位。臨床研究證明非腔隙性梗死比腔隙性梗死的NLR顯著增加[11]。姜紅等[12]發(fā)現(xiàn)，與中等面積梗死及腔隙性腦梗死相比，入院早期的NLR預(yù)測大面積腦梗死更有價值，且最佳臨界值為3.940，預(yù)測大面積腦梗死的特異性和敏感性分別為78.0%和80.6%。Kocaturk等[13]將107例急性腦梗死患者分為前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死兩組，并隨訪3 m，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時NLR比值與前循環(huán)梗死體積相關(guān)，而與后循環(huán)梗死體積無關(guān)，而且，NLR是急性腦梗死患者3 m死亡率的獨立預(yù)測因子。

2.2 鑒別診斷 急性腦梗死(ACI)患者和眩暈患者會出現(xiàn)類似的癥狀，例如頭暈和平衡障礙，為鑒別兩者，Zhang等[14]對173個患有眩暈癥狀的患者進行研究，其中111例是非急性腦梗死眩暈患者(眩暈組)，62例經(jīng)診斷為急性腦梗死的患者(ACI組)，比較兩組患者入院后24 h內(nèi)的NLR，結(jié)果提示：與眩暈組相比，ACI組中性粒細胞計數(shù)和NLR顯著增加(均P<0.05)，NLR均作為易于獲得的炎癥生物標(biāo)志物，在區(qū)分ACI和眩暈方面具有診斷價值。

3 治 療

3.1 溶栓治療 目前溶栓治療已廣泛用于腦梗死早期血管開通，溶栓后可以改善缺血半暗帶的血液供應(yīng)，改善患者的遠期預(yù)后。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后24 h NIHSS評分的變化與中性粒細胞與淋巴細胞的比例有關(guān)[15]。Pektezel等[16]發(fā)現(xiàn)NLR值在入院24 h內(nèi)增加，是預(yù)后不良的征象，但治療前的NLR值在預(yù)測使用組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)后的效果并無明顯意義。Ying等[17]共納入208例經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中(AIS)患者，分別于阿替普酶(Alteplase，rt-PA)輸注后24 h和7 d采集患者中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)，并隨訪3 m，結(jié)果提示，經(jīng)阿替普酶治療后，急性缺血性腦卒中(AIS)患者中性粒細胞和NLR呈增加趨勢，阿替普酶輸注后24 h中性粒細胞水平升高，這說明，入院后中性粒細胞和NLR的動態(tài)增加與腦實質(zhì)出血(OR=2.86，P=0.029)和3 m的功能轉(zhuǎn)歸較差(OR=2.67，P=0.009)相關(guān)。急性缺血性卒中顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)的發(fā)展與外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)升高有關(guān)。Pikija等[18]對187例前循環(huán)缺血性卒中患者進行回顧性分析，同樣證實入院時高NLR比值與ICH獨立相關(guān)(OR每增加1.09，95%CI(1.00～1.20，P=0.040)，NLR的最佳臨界值為3.89。

3.2 機械取栓治療 機械血栓切除術(shù)(Mechanical thrombectomy，MT)是指南推薦的發(fā)病后6 h之內(nèi)的急性缺血性卒中的一線治療方法[19]，可以快速實現(xiàn)血管的再通。Goyal等[20]對293例接受機械取栓的大血管閉塞患者，進行3 m的死亡率、成功再灌注、3 m的功能獨立性和顱內(nèi)出血統(tǒng)的計學(xué)分析，在對潛在的混雜因素進行調(diào)整后，NLR每增加1個百分點，癥狀性顱內(nèi)出血 (OR=1.1；P=0.006)和3 m死亡率(OR=1.08；P=0.014) 的幾率更高，結(jié)果顯示，在機械血栓切除術(shù)治療的大血管閉塞患者中，入院時較高的NLR是有癥狀的顱內(nèi)出血和3 m死亡率的獨立預(yù)測因子。在急性缺血性腦卒中患者中，與入院時的 NIHSS 值相比，接受 rtPA 和(或)取栓術(shù)的患者在卒中第72 h的NIHSS 評分顯著降低。在 NIHSS 差異值與中性粒細胞對淋巴細胞的比值呈正相關(guān)[21]。

4 并發(fā)癥

4.1 卒中后抑郁 卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦損傷后的一種臨床綜合征，是腦卒中最常見的并發(fā)癥，以情緒明顯低落、興趣或愉悅感明顯下降、孤立感和絕望感壓倒為特征。PSD可對患者產(chǎn)生負面影響，包括較差的功能預(yù)后和較高的死亡率。Hu等[22]對首次入院的376例急性腦梗死患者進行長期隨訪3 m，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評估卒中后抑郁的嚴重程度，其中104例(27.66%)為PSD，經(jīng)單因素分析，NLR比值與PSD均顯著相關(guān)(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析，NLR≥4.02是預(yù)測PSD發(fā)生的獨立因素。Hu等[23]后來再次完善該實驗，加入120例健康志愿者作為對照組，再次肯定上述觀點。

4.2 卒中相關(guān)性肺炎 卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是非機械通氣的卒中患者在發(fā)病7 d內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎[24]，發(fā)病率為 7%～38%[25～28]，可使卒中結(jié)局惡化，延長住院時間，加重殘疾程度，甚至增加死亡的發(fā)生率。一些研究發(fā)現(xiàn)，部分臨床指標(biāo)如中性粒細胞與淋巴細胞比率和心率變異性(heart rate variability，HRV)可以用來預(yù)測SAP的發(fā)生[29]。Nam等[30]研究卒中相關(guān)性肺炎與急性缺血性卒中的關(guān)系，一共納入1317例急性缺血性卒中患者進行評估，SAP發(fā)生在112例(9.0%)患者中，使用多變量分析，在對混雜因素進行調(diào)整后，NLR(OR=1.55；95%CI1.15～2.11；P=0.005)仍然很顯著。通過肺炎嚴重性指數(shù)(P<0.001)，快速序貫器官衰竭評估(P<0.001)以及急性生理和慢性健康評估，重癥肺炎組的NLR較高。這說明較高的NLR既可以預(yù)測急性缺血性卒中患者的SAP，并可能有助于及時識別高?；颊?，為預(yù)防性抗生素治療的進一步研究提供線索。

4.3 卒中后譫妄 卒中后譫妄是一種急性神經(jīng)精神疾病，在10%～48%的患者中發(fā)生[31，32]，可能是感染、缺氧、代謝紊亂的并發(fā)癥，也可由各種中樞作用藥物導(dǎo)致，譫妄的特征是急性發(fā)作的癥狀，包括意識水平的改變，隨著方向、記憶、思維或行為的變化而波動的過程。Kotfis等[33]的一項前瞻性觀察隊列研究，探索了首次急性缺血性卒中患者卒中后譫妄的早發(fā)(前24 h)發(fā)生率及其危險因素和結(jié)局，其中760例急性腦梗死患者，121例(15.9%)出現(xiàn)譫妄，譫妄組與非譫妄組比較，結(jié)果提示：NLR、c反應(yīng)蛋白水平和肌鈣蛋白T水平，在譫妄組患者中較高，而血小板與白細胞計數(shù)比率較低。這證實了早期全身炎癥反應(yīng)對譫妄的發(fā)展至關(guān)重要。Kotfis等[34]的另一項前瞻性研究對中性粒細胞與淋巴細胞比率是否可以作為AIS患者譫妄預(yù)測的潛在標(biāo)志物進行探討，共納入1001例腦梗死患者，早發(fā)性譫妄的發(fā)生率為17.2%，通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，其ROC曲線下面積為0.801 (P<0.001)，NLR預(yù)測譫妄的最佳臨界值為4.86。通過對所得曲線的分界點進行回歸分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中的譫妄評分與早發(fā)性譫妄的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性(OR=8.976，P<0.001)，并伴有譫妄直至AIS后第五天(OR=7.744，P<0.001)。因此，該項研究認為NLR可作為預(yù)測AIS術(shù)后早期譫妄的潛在標(biāo)志物。

5 預(yù) 后

炎癥可能是腦卒中后早期病程的預(yù)測因子[35]。越來越多的證據(jù)表明中性粒細胞與淋巴細胞的比率與卒中患者的預(yù)后高度相關(guān)。一項前瞻性研究證實，中性粒細胞與淋巴細胞的比率增高與大動脈粥樣硬化患者出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加相關(guān)[9]。Xue等[36]研究中性粒細胞與淋巴細胞比值與卒中嚴重程度，功能結(jié)局和再發(fā)腦梗死的關(guān)系，納入的280例急性腦梗死患者，根據(jù)NLR比值(<2、2-3，> 3)分為三組，調(diào)整了潛在的混雜因素之后，NLR比值與入院時卒中嚴重程度(OR=1.364、95%CI1.101～1.690，P=0.005)和主要不良結(jié)果(OR=1.455，95%CI1.083～1.956，P=0.013)相關(guān)，再發(fā)腦梗死與中性粒細胞與淋巴細胞的比率相關(guān)(OR=1.499，95%CI1.161～1.935，P=0.002)，上述研究表明，急性腦梗死患者中性粒細胞與淋巴細胞的比例與入院時卒中嚴重程度，原發(fā)性不良功能預(yù)后以及再發(fā)腦梗死有關(guān)。Fang等[37]納入1731例腦梗死患者，記錄患者入院時的嗜中性粒細胞計數(shù)(neutrophil count，NC)、中性粒細胞與淋巴細胞之比、住院死亡率、NIHSS評分，經(jīng)Logistic回歸分析表明，NC(P=0.001)和NLR(P=0.002)可以獨立預(yù)測較高的NIHSS評分，NLR與院內(nèi)死亡率獨立相關(guān)。一項系統(tǒng)評價證實較高的NLR與卒中后出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT) 和3 m死亡的風(fēng)險呈正相關(guān)[38]。NLR作為3 m預(yù)后指標(biāo)的最佳臨界值為2.995[39]。NLR也被應(yīng)用于研究腦梗死合并2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究中，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)既往有腦梗死病史的COVID-19患者合并基礎(chǔ)疾病較多，中性粒細胞計數(shù)升高和淋巴細胞計數(shù)降低是重型患者的獨立影響因素[40]。Lin等[41]同樣發(fā)現(xiàn)NLR與并發(fā)缺血性卒中的COVID-19的嚴重程度呈正相關(guān)。

6 展 望

中性粒細胞與淋巴細胞比值在腦梗死方向的研究越來越多，揭示了兩者存在相關(guān)性，但因為樣本量偏小，且多數(shù)實驗均為回顧性研究，所以在未來的研究領(lǐng)域，仍需要大樣本、多中心、前瞻性的研究。隨著研究的深入，我們相信，腦梗死并發(fā)癥的治療會有更精確，更有益的突破，為減少臨床并發(fā)癥，減少致殘率及致死率，改善患者預(yù)后提供更多的科學(xué)依據(jù)。