胡心至 馮銘 王任直

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PitNET）約占腦腫瘤的15%，好發(fā)于成人［1］。近數(shù)十年來，全球垂體腺瘤發(fā)病率增至115例/10萬［2］。約2/3的垂體腺瘤具有分泌激素的功能，可導(dǎo)致不同臨床癥狀：催乳素（PRL）腺瘤導(dǎo)致閉經(jīng)、溢乳（女性）或陽痿、性功能減退（男性）；生長激素（GH）腺瘤導(dǎo)致肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤導(dǎo)致庫欣綜合征（CS）；促甲狀腺激素腺瘤（ACTH）導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥；促性腺激素腺瘤導(dǎo)致性功能減退。無功能垂體腺瘤無明顯內(nèi)分泌失調(diào)癥狀，但當(dāng)腫瘤體積較大時，可能導(dǎo)致視交叉壓迫、顱內(nèi)高壓等癥狀。為使垂體腺瘤的診療更加標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，全世界范圍的臨床醫(yī)師與科學(xué)家通力合作，利用信息化手段建立標(biāo)準(zhǔn)化的多中心垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫，整合臨床、影像學(xué)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，以便研究者們更高效地進(jìn)行回顧和探索；同時，利用網(wǎng)絡(luò)安全技術(shù)維護(hù)的電子數(shù)據(jù)庫可以更好地保護(hù)患者隱私，更規(guī)范地管理研究工作，為合作開展大規(guī)模研究提供更便捷的支持。本文回顧垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫研究現(xiàn)狀，這些數(shù)據(jù)庫是臨床醫(yī)師和科研工作者進(jìn)行基礎(chǔ)研究、診療實踐、科普宣教的寶貴資源。

一、國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫

1.數(shù)據(jù)庫簡介 目前的疾病數(shù)據(jù)庫主要分為兩種類型，一種是以人口為中心的數(shù)據(jù)庫，如美國SEER數(shù)據(jù)庫（Surveillance,Epidemiology,and End Results Database)［3］；一 種 是 以 醫(yī) 院 為 中 心 的 數(shù) 據(jù)庫，如美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）［4］，多由臨床醫(yī)師發(fā)起并管理，故這些數(shù)據(jù)庫符合臨床需求，可為疾病診療與康復(fù)提供更具針對性的信息，參與數(shù)據(jù)庫合作建設(shè)的醫(yī)院或衛(wèi)生系統(tǒng)可為內(nèi)部研究人員提供數(shù)據(jù)庫的訪問權(quán)限，其中，在醫(yī)療設(shè)施、醫(yī)院、診所或診所護(hù)理點獲得的電子臨床數(shù)據(jù)稱為電子病歷（EHR），收集數(shù)據(jù)包括行政和人口統(tǒng)計學(xué)信息、診療方案、處方藥應(yīng)用情況、實驗室檢查、生理學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)、住院記錄等，一般不對外部研究人員開放。大多數(shù)垂體腺瘤專病數(shù)據(jù)庫均為以醫(yī)院為中心的數(shù)據(jù)庫，研究人員可以利用這些數(shù)據(jù)開展研究。但應(yīng)注意的是，以醫(yī)院為中心的數(shù)據(jù)庫研究與真實的臨床研究并不完全等同。目前，全世界范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)庫多以醫(yī)院為中心，與真實的人群分布存在偏差，自愿參加登記注冊的人群或提供注冊數(shù)據(jù)的專業(yè)診所可能無法代表真實的人群，因此難以獲得準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。我國人口和醫(yī)療資源分布不均勻，醫(yī)療系統(tǒng)復(fù)雜，很多偏遠(yuǎn)地區(qū)和基層醫(yī)院的醫(yī)療水平較差，加之人口流動性較大，給隨訪數(shù)據(jù)的搜集帶來困難，易出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失、錯漏、一致性差等問題。雖然電子數(shù)據(jù)捕獲、自動查詢和審查工具在某種程度上可以減少不同階段審查和糾正數(shù)據(jù)所需的時間和精力，但數(shù)據(jù)驗證仍需相當(dāng)多的人力和物力資源。因此需要更有經(jīng)驗的數(shù)據(jù)分析工作者解釋偏差，制定更加有效的采樣方案，執(zhí)行數(shù)據(jù)審核和驗證計劃，以確保數(shù)據(jù)的真實性、即時性和代表性。

2.數(shù)據(jù)庫管理與數(shù)據(jù)安全（1）數(shù)據(jù)庫管理：精準(zhǔn)醫(yī)療的核心是以患者為中心的個體化、精細(xì)化醫(yī)療措施，然而現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)大多為經(jīng)過臨床醫(yī)師篩選的信息。鑒于目前對垂體腺瘤認(rèn)識的局限性，部分有價值的信息有可能在二次輸入的過程中遺漏，而臨床醫(yī)師也有可能被數(shù)據(jù)庫的固定結(jié)構(gòu)范式局限思維。因此需要建立數(shù)據(jù)庫與患者之間的直接聯(lián)系，以獲得第一手資料。2020年，Pellizzoni等［5］提出一種新的數(shù)據(jù)范式，即患者報告結(jié)局（PRO）量表，可充分發(fā)揮患者主觀能動性，直接收集患者數(shù)據(jù)用于臨床實踐，并根據(jù)患者需求制定治療決策；他們還提出一種新的數(shù)據(jù)方法，即根據(jù)科研和臨床實踐的需要自動計算問卷結(jié)果，在患者的顯示器上實時顯示圖形，并追蹤患者主動報告的頻率和質(zhì)量。我國通信基礎(chǔ)設(shè)施發(fā)展迅速，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和市場日趨成熟，因此可以借助社交軟件和平臺及時獲得患者狀態(tài)，患者直接匯報隨訪數(shù)據(jù)，還可以與政府部門、互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)合作，通過社交軟件進(jìn)行醫(yī)療數(shù)據(jù)收集、存儲和傳輸?shù)?。?）數(shù)據(jù)安全：數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制一直受到廣泛關(guān)注。中國垂體疾病注冊中心（CPDRN，http：//www.cpdrn.cn）采用程序校驗、人工審核的雙層質(zhì)量控制體系。通常情況下，臨床數(shù)據(jù)庫為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和報告的及時性，對參與醫(yī)院進(jìn)行病例調(diào)查審核，結(jié)合歷史數(shù)據(jù)與當(dāng)?shù)鼐唧w情況排除高錯誤風(fēng)險，并根據(jù)實際的未確認(rèn)病例對結(jié)果進(jìn)行協(xié)調(diào)，以確定是否需要修改、澄清和進(jìn)一步教育。例如，SEER數(shù)據(jù)庫的每個登記處均有一份年度數(shù)據(jù)質(zhì)量概況報告，以評估該登記處的數(shù)據(jù)質(zhì)量。該數(shù)據(jù)庫還與美國癌癥研究學(xué)會（AACR）協(xié)調(diào)，執(zhí)行定期教育和培訓(xùn)計劃；與北美中央癌癥登記協(xié)會（NAACCR）合作，實施分散的質(zhì)量控制和質(zhì)量改進(jìn)。目前，SEER數(shù)據(jù)庫已經(jīng)成為國際癌癥登記處數(shù)據(jù)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)［3］。

3.國外數(shù)據(jù)庫研究現(xiàn)狀 全球首個垂體腺瘤登記數(shù)據(jù)庫建立于2000年，全面收集美國Cedras?Sinai醫(yī)療中心176例患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床信息［6］。美國東海岸肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫是首個網(wǎng)絡(luò)開放的登記數(shù)據(jù)庫［7］。在意大利醫(yī)院基金會康復(fù)研究所（FIRST）和意大利癌癥研究協(xié)會（AIRC）的支持下，意大利學(xué)者自2004年開始聯(lián)合7所內(nèi)分泌醫(yī)療中心建立無功能垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫，收集患者人口統(tǒng)計學(xué)、臨床、生化、影像學(xué)、眼科、治療方案、臨床結(jié)局和長期隨訪數(shù)據(jù)，為多項臨床研究提供參考［8］。2020年，Tresoldi等［9］納入371例無功能垂體腺瘤患者，描述該病的臨床特征和自然史，發(fā)現(xiàn)巨大腺瘤和高齡是患者出現(xiàn)繼發(fā)性激素缺乏的危險因素，但這種關(guān)聯(lián)性不是絕對的，垂體功能惡化并非總與垂體腺瘤生長有關(guān)。同年，Mazziotti等［10］納入248例肢端肥大癥患者并進(jìn)行為期48個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)骨活性藥物可以有效預(yù)防肢端肥大癥患者椎體骨折。2006年成立歐洲庫欣綜合征登記處（ERCUSYN）［11］旨在提高全歐洲基層醫(yī)師對庫欣綜合征的認(rèn)識，以便更早做出診斷，改善長期預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，并為歐洲庫欣綜合征診療指南的制定提供參考。該數(shù)據(jù)庫的運行由歐盟、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會（ESE）、Novartis公司、Ipsen公司等機構(gòu)資助，截至2020年8月已收集1971例庫欣綜合征患者信息，分布于26個國家65所醫(yī)療中心，為大量多中心回顧性研究提供參考，有助于臨床醫(yī)師確定不同治療方法的有效性、安全性和對預(yù)后的影響。Valassi等［12］分析ERCUSYN數(shù)據(jù)庫中1341例庫欣綜合征患者的實驗室檢查結(jié)果，以探討臨床應(yīng)用的各類高皮質(zhì)醇血癥診斷試驗的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)歐洲各地區(qū)的庫欣綜合征診斷試驗各不相同，約78%患者行尿游離皮質(zhì)醇（UFC）測定，60%患者行隔夜地塞米松（1 mg）抑制試驗（DST），25%患者行深夜唾液皮質(zhì)醇（LSaC）測定。他們還認(rèn)為，術(shù)前服藥可以影響垂體源性庫欣綜合征（PIT?CS）的術(shù)后結(jié)局，分別于診斷時和治療后對患者行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)垂體源性庫欣綜合征患者治療后HRQoL評分低于腎上腺源性庫欣綜合征（ADR?CS）患者，長期隨訪中緩解狀態(tài)是HRQoL評分的最重要預(yù)測因素［13］。高齡和抑郁癥也是健康相關(guān)生活質(zhì)量 惡 化 的 潛 在 預(yù) 測 因 素［14］。Valassi等［15］分 析ERCUSYN數(shù)據(jù)庫中1564例庫欣綜合征患者的死亡原因和死亡時間，并篩選病死率增加的影響因素，發(fā)現(xiàn)感染是確診后90天死亡的危險因素，尤其應(yīng)格外關(guān)注合并糖尿病的患者。比利時Liège肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫（LAS）建成于2012年，是目前最大的國際肢端肥大癥數(shù)據(jù)庫，為關(guān)系型數(shù)據(jù)庫，允許隨時納入來自多個研究地點的匿名患者的病史和隨訪數(shù)據(jù)，包括臨床特征、病理和生化檢測、治療反應(yīng)和長期隨訪結(jié)果等，支持多項肢端肥大癥流行病學(xué)、病理學(xué)和臨床研究［16］。Petrossians等［16］總結(jié)LAS數(shù)據(jù)庫中290例患者的數(shù)據(jù)，認(rèn)為老年人診斷為肢端肥大癥的概率更高，主要表現(xiàn)為垂體大腺瘤（77.5%），但近年來罹患垂體大腺瘤的患者呈明顯年輕化趨勢，診斷時GH隨年齡的增長而顯著下降。他們進(jìn)一步分析LAS數(shù)據(jù)庫中來自10個國家3173例患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)確診年齡和出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡顯著增長，而腫瘤大小和侵襲程度與患者年齡呈反比，且男性腫瘤體積大于女性，患者易合并高血壓（28.8%）、糖尿?。?7.5%）、心臟肥大（15.5%）、睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS，5.5%）等基礎(chǔ)疾病，12.3%患者存在骨質(zhì)疏松癥，0.6%~4.4%曾發(fā)生骨折；該數(shù)據(jù)庫中820例患者在診斷時行結(jié)腸鏡檢查，13%可見息肉［17］。多中心合作需對整個登記和反饋流程實行統(tǒng)一管理。利用數(shù)據(jù)庫收集并存儲患者信息既方便整合信息和調(diào)查研究，也便于統(tǒng)一管理，可以及時為患者提供支持并保護(hù)個人隱私。

4.國內(nèi)數(shù)據(jù)庫研究現(xiàn)狀 CPDRN數(shù)據(jù)庫由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科牽頭建立、以中國垂體腺瘤協(xié)作組（CPASC）為依托、在國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺下建立的國內(nèi)首個垂體疾病多中心數(shù)據(jù)庫，也是全國最大的垂體疾病數(shù)據(jù)庫。CPDRN數(shù)據(jù)庫自2012年開始籌備，于2015年10月23日投入應(yīng)用，截至2019年12月已納入59所醫(yī)院35 000余例垂體疾病患者，垂體腺瘤占絕大多數(shù)，其中尤以無功能垂體腺瘤所占比例最大。該數(shù)據(jù)庫收集患者人口統(tǒng)計學(xué)特征、診斷、實驗室和影像學(xué)檢查（包括激素水平、垂體影像學(xué)、視力和視野）、治療過程、治療后評估和隨訪評估，其中，治療過程包括手術(shù)方法、術(shù)后病理學(xué)檢查、藥物治療和放療，初步評估和治療后評估包括病史、臨床表現(xiàn)、激素水平、垂體影像學(xué)、視敏度和視野。CPDRN數(shù)據(jù)庫目前已支持多項臨床研究，除分析垂體疾病患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征外［18］，還可以結(jié)合臨床進(jìn)行多維度回顧，如術(shù)后早期癥狀無改善的庫欣綜合征患者診治方案的調(diào)整［19］、庫欣綜合征的診斷和經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的預(yù)后分析［20］、采集巖下竇靜脈血以確定促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤側(cè)別和影響因素［21］等。此外，還可基于該數(shù)據(jù)庫的臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)，采用機器學(xué)習(xí)（ML）和深度學(xué)習(xí)（DL）等技術(shù)構(gòu)建各種治療方法的預(yù)后預(yù)測模型。2019年的一項研究納入354例經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后1周激素水平恢復(fù)正常的庫欣綜合征患者，收集17項臨床文本特征，采用決策樹（DT）、隨機森林（RF）等7種機器學(xué)習(xí)算法分析長期預(yù)后和復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)年齡、術(shù)后血清皮質(zhì)醇和ACTH水平與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)［22］。Fan等［23］采用類似方法通過6種機器學(xué)習(xí)算法對668例肢端肥大患者的12項術(shù)前特征進(jìn)行分析，構(gòu)建經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)療效預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、眼科疾病、GH、胰島素樣生長因子?1（IGF?1）、腫瘤最大徑、Knosp評分等8項特征與手術(shù)療效顯著相關(guān)，可用于指導(dǎo)術(shù)前治療和手術(shù)決策的制定。除臨床文本特征外，CPDRN數(shù)據(jù)庫中的影像學(xué)數(shù)據(jù)也可以為臨床診斷、治療決策和預(yù)后分析提供支持。2019年，F(xiàn)an等［24］納入163例侵襲性功能性垂體腺瘤患者，采用支持向量機（SVM）算法提取MRI影像特征，構(gòu)建放射體模型，作為最終術(shù)前預(yù)測術(shù)后反應(yīng)的模型。同時他們將臨床文本特征與MRI影像特征結(jié)合，對CPDRN數(shù)據(jù)庫中57例肢端肥大癥患者放療前MRI影像進(jìn)行分析，采用SelectKBest算法提取影像特征，支持向量機算法構(gòu)建影像學(xué)標(biāo)簽，并結(jié)合多因素Logistic回歸分析篩選最具統(tǒng)計學(xué)意義的臨床特征，經(jīng)多維度訓(xùn)練獲得包含影像學(xué)標(biāo)簽和臨床文本特征的組合模型，有助于個體化無創(chuàng)性預(yù)測放療反應(yīng)［25］。2020年發(fā)表的一項影像學(xué)研究從CPDRN數(shù)據(jù)庫中納入1131例肢端肥大癥患者、814例庫欣綜合征患者和12 598名正常對照者的面部照片，采用深度學(xué)習(xí)算法多次訓(xùn)練，成功構(gòu)建具有良好識別和校準(zhǔn)能力的肢端肥大癥和庫欣綜合征面部識別模型，準(zhǔn)確性高于內(nèi)分泌科專家的識別水平，該模型業(yè)已通過微信平臺共享給公眾進(jìn)行疾病篩查［26］。上述研究表明，基于數(shù)據(jù)庫的大數(shù)據(jù)分析有助于臨床醫(yī)師更高效地搜集、分析患者病史和臨床特征，制定針對性輔助診療方案，以實現(xiàn)垂體腺瘤診療的精準(zhǔn)化、個體化，提高治療效率和患者滿意度。

二、基于數(shù)據(jù)庫的臨床研究

既往數(shù)十年的垂體腺瘤研究為臨床實踐提供了重要指導(dǎo)，包括病因、治療、疾病篩查和管理，但仍有諸多問題有待解決。第二代測序技術(shù)（NGS）和信息技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生大量基因組學(xué)、臨床、環(huán)境、醫(yī)療和生活方式相關(guān)數(shù)據(jù)，依靠快速增長的研究和臨床數(shù)據(jù)，可以重新審視疾病病因，對疾病進(jìn)行細(xì)化、分層或重新分類，并確定新的疾病機制和治療模式，從而超越傳統(tǒng)的“癥狀與體征”，為患者提供一種預(yù)測性、預(yù)防性、個性化和參與式的醫(yī)療服務(wù)模式。迄今除常規(guī)應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)外，還有大量來自不同領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)，包括超分辨率數(shù)字顯微鏡、質(zhì)譜（MS）、MRI、高通量測序等，雖然這些技術(shù)產(chǎn)生了豐富數(shù)據(jù)，但并不產(chǎn)生形式的分析、解釋或關(guān)聯(lián)，因此，收集數(shù)據(jù)的同時還需挖掘數(shù)據(jù)中的信息。

與常見的出于研究目的而引入某種數(shù)據(jù)收集工具的研究不同，數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)是通過無目的性的觀察所收集。與基于已發(fā)表文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧相比，基于數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)回顧更加全面、客觀。因此，數(shù)據(jù)庫提供了一個基于真實臨床實踐的回顧性研究平臺，臨床醫(yī)師可系統(tǒng)檢索、編輯、分析、解釋和分享數(shù)據(jù)，并轉(zhuǎn)化為臨床診療、預(yù)后預(yù)測過程中可操作的知識，形成在實踐決策中可依賴的觀點和判斷，如可觀察的臨床指標(biāo)、新的干預(yù)措施，或者某種理論指南在臨床實踐的普及程度和應(yīng)用效果，并不斷完善、檢驗、證實。以下介紹基于數(shù)據(jù)庫的新型臨床研究范式。

1.垂體腺瘤的治療方案與預(yù)后分析 通過結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫可以進(jìn)行臨床模型的構(gòu)建，對臨床實踐具有重要參考價值。垂體腺瘤的綜合治療包括經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除、放療和化療，需連續(xù)或聯(lián)合治療。對于直徑≥10 mm、有鞍外延伸或中心壓迫癥狀、持續(xù)生長，特別是導(dǎo)致視力受損的腫瘤，通常采取手術(shù)切除［2］。中國研究者開發(fā)出一個基于互聯(lián)網(wǎng)的應(yīng)用程序，用于準(zhǔn)確預(yù)測肢端肥大癥患者術(shù)后緩解情況，該程序集成一個部分模型（僅包括術(shù)前變量，如性別、年齡、體重指數(shù)、治療史、腫瘤大小、腫瘤侵襲性、GH和IGF?1水平）以及一個完整模型（包括術(shù)前變量、術(shù)者經(jīng)驗、手術(shù)入路、全切除或次全切除、術(shù)中海綿竇侵犯、腫瘤質(zhì)地、腦脊液漏、假包膜和術(shù)后首日上午GH水平），訓(xùn)練模型的預(yù)測準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于單變量模型［27］。俄羅斯研究者提出一種有效預(yù)測經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后3年復(fù)發(fā)和長期緩解的方法，采用Logistic回歸分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）建立的多變量模型（輸入變量為年齡、病程、MRI、術(shù)后清晨ACTH和皮質(zhì)醇水平，輸出變量為復(fù)發(fā)或緩解），并開發(fā)出一個基于該模型的網(wǎng)絡(luò)計算器，可預(yù)測術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)率［28］。垂體手術(shù)的并發(fā)癥主要包括腦脊液漏、體液穩(wěn)態(tài)損害和垂體功能低下［29］，特別是腎上腺功能低下。2019年的一項研究回顧手術(shù)治療的1692例垂體腺瘤患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、內(nèi)分泌指標(biāo)、視野和MRI檢查，以及病理學(xué)檢查、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后內(nèi)分泌檢查、再入院率、術(shù)后影像學(xué)復(fù)查的切除范圍和腫瘤復(fù)發(fā)等，發(fā)現(xiàn)視交叉壓迫和視力喪失是主要手術(shù)指征，其他因素包括腫瘤生長、患者年齡偏小和內(nèi)分泌指標(biāo)異常；垂體腺瘤的最常見并發(fā)癥有視野缺陷、腦卒中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、鼻竇疾病，術(shù)后并發(fā)癥主要是腦脊液漏［30］。亦有針對術(shù)后血 腫［31］、術(shù)后 垂體功 能低下［31］、尿崩癥［18］、垂體卒中［32］和空蝶鞍綜合征［19］等常見并發(fā)癥的報道。但關(guān)于術(shù)后垂體功能恢復(fù)預(yù)測因素的研究較少，Araujo?Castro等［33］回顧分析10年間首次行垂體腺瘤切除術(shù)的232例患者的臨床資料，認(rèn)為男性、高齡、糖尿病、垂體卒中、腫瘤較大是術(shù)后腺垂體功能低下的危險因素，其中腫瘤大小預(yù)測垂體功能低下的準(zhǔn)確性最高。Staartjes等［34］首次發(fā)表關(guān)于經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)中和手術(shù)后垂體體積變化的研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中垂體體積增大，術(shù)后隨訪1年體積縮??；而且術(shù)后隨訪3個月時垂體體積縮小與術(shù)后激素缺乏和下丘腦?垂體軸多發(fā)性損傷有關(guān)。關(guān)于術(shù)后垂體體積和功能相關(guān)影響因素的研究尚待大樣本隊列研究。

2.垂體腺瘤生物學(xué)標(biāo)志物與分子分型 疾病的生物學(xué)標(biāo)志物是病理狀態(tài)下的可測量指標(biāo)，用于監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。已有的垂體腺瘤研究中，涉及分子分型的研究主要用于疾病診斷。2017版WHO垂體腫瘤分類［1］推薦，將垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子1（PIT1）作為臨床激素診斷的補充，尤其應(yīng)對激素測定呈陰性的垂體腺瘤行免疫熒光染色（IFA）。有30%~40%經(jīng)手術(shù)治療的垂體腺瘤為無功能腺瘤，可通過抗腺垂體激素抗體免疫組化染色、電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)觀察，原位雜交或反向溶血空斑試驗（RHPA）等傳統(tǒng)方法分為不同組織學(xué)亞型［35］，不同亞型在臨床行為和預(yù)后方面有一定差異。但僅通過激素免疫組化染色以實現(xiàn)準(zhǔn)確的腫瘤分型存在局限性，PIT1免疫組化染色對確診激素測定呈陰性的垂體腺 瘤 具 有 補充作用［35?36］。Mete等［37］回 顧 分析加拿大多倫多大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)（UHN）2001-2016年經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除的1055例垂體腺瘤患者的組織病理學(xué)資料，獲得轉(zhuǎn)錄因子［PIT1、雌激素受體α（ERα）、類固醇生成因子（SF?1）、T?box垂體轉(zhuǎn)錄因子（Tpit）］，激素（ACTH、GH、PRL、β?促甲狀腺激素、β?促卵泡激素、β?促黃體生成素）以及其他生物學(xué)標(biāo)志物［角蛋白、Ki?67抗原、P27、纖維母細(xì)胞生長因子受體4（FGFR4）］在各種類型垂體腺瘤中的免疫組化定位，這是迄今報道的首次將轉(zhuǎn)錄因子常規(guī)應(yīng)用于垂體腺瘤分型的研究。這些生物學(xué)標(biāo)志物為臨床與病理的相關(guān)性提供了基礎(chǔ)，有助于預(yù)后和預(yù)測性管理。同時，根據(jù)不同譜系細(xì)胞腫瘤的腫瘤增殖標(biāo)志物及其他臨床參數(shù)可預(yù)測腫瘤侵襲性［35］，尤其是某些惡性腫瘤的常見蛋白［38］，如高遷移率族蛋白A（HMGA）［39］、無功能垂體腺瘤的成對同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子2（PITX2）［40］、垂體皮質(zhì)醇腺瘤表皮生長因子受體（EGFR）［41］等，對垂體腺瘤預(yù)后預(yù)測有重要價值，但尚待更大樣本量的多中心長期研究提供更有力的證據(jù)。生物學(xué)標(biāo)志物還可用于監(jiān)測藥物藥效反應(yīng)，研究者通過免疫組化染色、Western blotting等分子生物學(xué)檢測手段對垂體腺瘤標(biāo)本進(jìn)行分析，以探究腫瘤分子分型與藥效反應(yīng)之間的關(guān)系。例如，對于難治性垂體腺瘤，即經(jīng)多次手術(shù)和放療后仍復(fù)發(fā)的垂體腺瘤患者，通常予以替莫唑胺化療。研究顯示，功能性腫瘤特別是催乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤對替莫唑胺反應(yīng)更好［42］，但是仍有諸多患者對替莫唑胺無反應(yīng)或逐漸產(chǎn)生耐藥性，如何選擇適應(yīng)證患者和治療時間成為亟待解決的問題。O6?甲基鳥嘌呤?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）［43?44］、DNA錯配修復(fù)蛋白［45］等DNA修復(fù)相關(guān)蛋白含量較高的腫瘤傾向?qū)μ婺虬纺退?，MGMT免疫活性較低的患者對替莫唑胺反應(yīng)較好。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會［46］推薦，神經(jīng)病理學(xué)專家應(yīng)采用免疫組化染色評估MGMT狀態(tài)，MGMT高表達(dá)提示缺乏替莫唑胺反應(yīng)。但亦有研究顯示，腫瘤組織MGMT水平較低，但對替莫唑胺仍反應(yīng)較差［47］。因此，如何根據(jù)患者自身特點選擇化療藥物、如何確定治療時機是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)，尚待進(jìn)一步探究藥效反應(yīng)的預(yù)測因素，尤其應(yīng)從藥物的生物靶點著手［48］、從藥物作用機制出發(fā)，更合理地預(yù)測藥效反應(yīng)和耐藥性。

3.垂體腺瘤的影像組學(xué)與影像學(xué)標(biāo)志物 影像學(xué)檢查常用于準(zhǔn)確定位垂體腺瘤以及診斷和監(jiān)測治療，主要是MRI檢查，對診斷腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義，行垂體腺瘤手術(shù)的患者每年需復(fù)查MRI。某些特殊序列如梯度回波序列（GRE）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）和高分辨率動態(tài)對比增強MRI（DCE?MRI）等，可用于垂體腺瘤出血、海綿竇侵犯和促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤的評估［49?50］。MRI還可與其他成像技術(shù)結(jié)合，形成新的混合診斷系統(tǒng)，如超高場強MRI與PET/MRI系統(tǒng)，二者整合成一個混合系統(tǒng)［51］，可提高垂體微腺瘤的診斷精確性，然而這些新型診斷系統(tǒng)的應(yīng)用價值尚待更大樣本量的研究驗證。對垂體腺瘤的侵襲性進(jìn)行分類有助于臨床醫(yī)師制定更有針對性的治療方案，但目前尚無生物學(xué)標(biāo)志物可區(qū)分早期侵襲性與非侵襲性垂體腺瘤，影像學(xué)檢查可作為一種替代方法，通過放射影像學(xué)和外科手術(shù)觀察到腫瘤侵犯鞍區(qū)和海綿竇區(qū)。研究者通過深度學(xué)習(xí)算法對MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行自動分類，如預(yù)測垂體腺瘤是否侵襲海綿竇［52］、鑒別垂體腺瘤質(zhì)地［53］、識別術(shù)中腦脊液漏高風(fēng)險患者等。除簡單分類外，研究者還嘗試從海量的影像學(xué)數(shù)據(jù)中挖掘出更多信息。影像組學(xué)即為將視覺圖像信息轉(zhuǎn)化為深層特征的定量研究，可對腫瘤進(jìn)行分割、功能提取，并通過建立模型進(jìn)一步提取、預(yù)測和分析圖像數(shù)據(jù)，有助于臨床醫(yī)師準(zhǔn)確診斷。美國研究者開發(fā)出一種算法以分析術(shù)前冠狀位T2WI和對比增強T1WI圖像，對每個序列提取32個一階特征和75個紋理特征，采用支持向量機分類器評估提取參數(shù)的重要性，以預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)率［54］；隨后，一些新的方法被提出以處理垂體腺瘤的影像學(xué)特征，例如，Kim等［55］開發(fā)一種基于深度學(xué)習(xí)的MRI重建方法，可實現(xiàn)邊緣清晰、偽影減少的圖像去噪聲，提高薄層MRI圖像質(zhì)量。與基于臨床特征的高維數(shù)據(jù)模型相比，基于影像學(xué)數(shù)據(jù)的算法和模型具有更大的應(yīng)用空間，仍待更大樣本量的隨機對照試驗驗證其診斷價值。垂體腺瘤的影像學(xué)特征與臨床表現(xiàn)有關(guān)，T2WI顯示生長激素分泌量較多的垂體腺瘤體積較大，且對鄰近結(jié)構(gòu)有侵襲性，這些影像學(xué)特征可能與特定分子標(biāo)志物有關(guān)。因此，影像學(xué)技術(shù)有可能成為一種無創(chuàng)性手段評估腫瘤質(zhì)地、侵襲特征，進(jìn)而制定準(zhǔn)確的治療方案或改進(jìn)現(xiàn)有分類，以實施精準(zhǔn)醫(yī)療［56］。土耳其研究者采用機器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)分析T2WI數(shù)據(jù)，訓(xùn)練得到的k?NN分類器可成功預(yù)測80%的肢端肥大癥患者生長激素受體對生長抑素類似物是否耐藥［57］。Dogansen等［58］探討功能性垂體腺瘤基線T2WI信號強度與肢端肥大癥、催乳素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者的臨床特征、組織學(xué)類型與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T2WI信號強度可用于預(yù)測生長激素腺瘤對生長抑素類似物的治療反應(yīng)以及催乳素腺瘤對多巴胺激動劑的治療反應(yīng)，因此在評估病理標(biāo)本前，可通過T2WI信號強度評估此類患者的治療反應(yīng)。由此可見，更多、更細(xì)致的影像學(xué)研究有助于制定適宜的治療和管理方案。為減少垂體腺瘤造成的內(nèi)分泌紊亂對人體的影響，早期確診垂體腺瘤十分重要。生長激素腺瘤致肢端肥大癥、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤致庫欣綜合征的診斷往往是延遲的，使得疾病不可逆轉(zhuǎn)［59］。有研究者采用機器學(xué)習(xí)算法對肢端肥大癥患者進(jìn)行面部特征分析和識別，并結(jié)合三維成像技術(shù)，可以更好區(qū)分出與病理狀態(tài)密切相關(guān)的面部變量，更準(zhǔn)確地預(yù)測病理狀態(tài)，從而早期識別肢端肥大癥［60?61］，甚至判斷疾病嚴(yán)重程度［62］。針對庫欣綜合征患者面部特征的研究較少，未來有可能進(jìn)行更多的探索，但是考慮到面部識別和成像條件有可能對患者的隱私構(gòu)成威脅，故應(yīng)在數(shù)據(jù)庫的信息錄入和整合中加強管理。

4.衛(wèi)生保健系統(tǒng) 除為臨床研究提供支持外，臨床數(shù)據(jù)庫還可用于藥物研發(fā)和衛(wèi)生政策制定。美國食品與藥品管理局（FDA）于2008年發(fā)起“哨兵計劃”，目的是開發(fā)和實施一個主動系統(tǒng)，一旦藥品、生物制品或醫(yī)療器械進(jìn)入市場，即對其安全性進(jìn)行跟蹤，通過在各個站點運行集中開發(fā)的計算機程序以應(yīng)用合作機構(gòu)的電子病歷，該程序?qū)R總結(jié)果返回組織中心［63］，該系統(tǒng)在藥物安全性研究中得到有效應(yīng)用［64］。日本國家臨床數(shù)據(jù)庫（NCD）與日本診斷程序組合數(shù)據(jù)庫（DPCD）等醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫相通，有利于開展衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)相關(guān)研究［65］。

三、展望

準(zhǔn)確高效的臨床決策往往基于大型臨床數(shù)據(jù)的高質(zhì)量證據(jù)支持，高認(rèn)可度的臨床研究通常為長時間、多隊列、大樣本量的病例對照研究，而我國在這方面的研究還存在較大空白。目前國際上關(guān)于垂體疾病的臨床指南和專家共識中，幾乎未見來自我國的研究結(jié)果和臨床證據(jù)。長期追蹤的大隊列研究需要大規(guī)模、長期的資料收集和研究，而多中心數(shù)據(jù)庫可以為臨床醫(yī)師和科研工作者提供研究平臺。讀取患者的基因組信息、實施個體化治療已成為醫(yī)學(xué)研究、尤其是腫瘤醫(yī)療保健領(lǐng)域的常規(guī)工作，然而目前在理解垂體腺瘤基因組信息以及如何利用這些信息改善患者健康狀況方面尚存較大困難。迅速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)，如代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等均有助于研發(fā)大量新的生物學(xué)標(biāo)志物和靶向藥物，但現(xiàn)有的垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫尤其缺少詳細(xì)的組學(xué)數(shù)據(jù)，特別是基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，以及大型隊列研究數(shù)據(jù)，還無法實現(xiàn)為患者提供個體化治療所需的數(shù)據(jù)精度。因此，臨床醫(yī)師除搜集病例外，還可與基礎(chǔ)學(xué)家、流行病學(xué)家、衛(wèi)生部門合作開展研究，共享臨床數(shù)據(jù)，豐富數(shù)據(jù)的維度，從而在不同層面得到垂體疾病的綜合闡釋。在“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代，臨床醫(yī)師面臨的最有趣挑戰(zhàn)是從生物、化學(xué)和臨床數(shù)據(jù)中挖掘信息、提取特征，從而設(shè)計更有效的治療方案，實施更經(jīng)濟的臨床管理。

我國的垂體腺瘤數(shù)據(jù)庫尚處于起步階段。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的進(jìn)步、民眾公共衛(wèi)生意識的提高，可逐步擴大數(shù)據(jù)庫的覆蓋率，在遵守法律、道德、個人隱私需求的同時，盡可能收集、分析和共享標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，擴大與相關(guān)資源的整合和交叉鏈接，并將這些異質(zhì)性數(shù)據(jù)分類、存儲、整合、共享、挖掘、解釋和轉(zhuǎn)化為可以利用的醫(yī)療資源，構(gòu)建真實的疾病研究模型，使基礎(chǔ)研究、臨床實踐、藥物研發(fā)、康復(fù)保健、衛(wèi)生政策均可以獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持，提高醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)效率，最大限度地幫助患者恢復(fù)健康。

利益沖突 無