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不同腦區(qū)中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與酒精相互作用研究進(jìn)展

2021-01-02 22:40:50張洪艷高青王琦玉關(guān)艷中
關(guān)鍵詞:紋狀體杏仁核飲酒

張洪艷 高青 王琦玉 關(guān)艷中

WHO 在2018年發(fā)布的全球酒精與健康狀況報(bào)告中指出,2016年約300 萬(wàn)人死于飲酒,占全球所有死亡人數(shù)的5.3%,飲酒已成為社會(huì)最重要的健康問(wèn)題之一[1]。慢性飲酒會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,使突觸結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生顯著變化。早期發(fā)育過(guò)程中酒精可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的行為和神經(jīng)認(rèn)知變化[2],成年期過(guò)量飲酒也會(huì)導(dǎo)致慢性復(fù)發(fā)性腦疾病,并被醫(yī)學(xué)診斷為酒精使用障礙(AUD)[3],其特征是強(qiáng)迫性飲酒、對(duì)酒精攝入失去控制,以及伴隨戒斷和長(zhǎng)期戒斷而出現(xiàn)的消極狀態(tài)[3,4]。

生長(zhǎng)因子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起著至關(guān)重要的作用,它們?cè)谥袠猩窠?jīng)、免疫以及內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)適應(yīng)方面的影響已被大量研究[5,6]。在不同的生長(zhǎng)因子家族中,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族被廣泛關(guān)注,尤其在阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)精神疾病[5~7]及酒精依賴(lài)患者[8]中的作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類(lèi)多肽和小蛋白,在發(fā)育和成熟的大腦中發(fā)揮多種適應(yīng)功能,特別是在神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活、分化、突觸可塑性、長(zhǎng)期記憶以及行為鞏固等方面起重要作用[9],神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素4(NT-4)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF),并在海馬、杏仁核和大腦皮質(zhì)中高度表達(dá)[8]。BDNF 在體內(nèi)主要對(duì)神經(jīng)的發(fā)育分化起促進(jìn)和維持作用,增加突觸可塑性并且影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-termptentiati,LTP)[10],在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中與酪氨酸激酶B 受體(TrkB)結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)區(qū)域引起TrkB 自身磷酸化作用增強(qiáng),導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信號(hào)通路的激活,從而完成轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制[11]。臨床前和臨床研究表明BDNF與飲酒、依賴(lài)和復(fù)發(fā)有關(guān)[12],在人類(lèi)中BDNF 基因(Val66Met)的多態(tài)性在功能上具有重要意義,編碼Val66 的等位基因顯示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[13],而66Met變體與更早發(fā)病和更嚴(yán)重的酒精依賴(lài)有關(guān)[14]。

1 BDNF 在海馬與酒精間的相互作用

BDNF-TrkB 通路對(duì)于長(zhǎng)期學(xué)習(xí)和記憶所需的突觸可塑性的形成過(guò)程至關(guān)重要[15],在發(fā)展和維持受損記憶的恢復(fù)和酒精引起的海馬功能改變上,BDNF-TrkB 系統(tǒng)可能是一個(gè)重要的保護(hù)性和敏感性因素。成年雄性大鼠長(zhǎng)期暴露在酒精蒸氣環(huán)境4周以上,降低了大鼠海馬(CA1 區(qū)和齒狀回)BDNF mRNA 的表達(dá),同時(shí)發(fā)現(xiàn)BDNF 受體TrkB 的 mRNA表達(dá)出現(xiàn)了整體上調(diào)。在酒精戒斷12h 后,海馬齒狀回、CA3 區(qū)BDNF mRNA 表達(dá)明顯升高,表明慢性酒精攝入可能通過(guò)改變生長(zhǎng)因子及其受體而改變海馬的神經(jīng)元功能[16]。調(diào)查AUD 患者血漿BDNF濃度時(shí),與對(duì)照組相比AUD 患者的BDNF 濃度明顯降低,同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)接觸酒精的大鼠血漿BDNF 和NT-3 水平也降低,海馬BDNF 水平也降低,與神經(jīng)源性調(diào)節(jié)因子MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)失活有關(guān),提示BDNF/ERK2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在酒精性認(rèn)知損害中起重要作用,并提示早期酒精暴露對(duì)認(rèn)知功能的影響與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷有關(guān)[17]。Xu 等[18]在慢性酒精中毒和戒斷型犬的海馬區(qū)檢測(cè)了BDNF、TrkB 和p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體(p75NTR)的表達(dá),與對(duì)照組相比,酒精組BDNF 和TrkB 在齒狀回(DG)顆粒細(xì)胞層和CA1、CA3 和CA4 區(qū)域錐體細(xì)胞層的細(xì)胞數(shù)量明顯減少,而p75NTR 的細(xì)胞數(shù)量卻顯著增加。Stragier 等[19]建立的小鼠自由選擇飲酒模式測(cè)試海馬區(qū)BDNF 的表達(dá),與飲水小鼠比,飲酒組海馬區(qū)BDNF 濃度顯著高于飲水組,對(duì)海馬BDNF 基因不同外顯子的影響分析表明,酒精上調(diào)了外顯子Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ,下調(diào)外顯子Ⅷ的表達(dá),對(duì)外顯子Ⅰ和Ⅳ的表達(dá)無(wú)影響,這些表達(dá)變化與BDNF 啟動(dòng)子PⅥ的H3 乙?;蚉Ⅱ、PⅢ的H3 三甲基化的富集有關(guān)。Fernandes 等[20]研究發(fā)現(xiàn)雌性大鼠從青春期到成年期間反復(fù)暴飲酒精會(huì)導(dǎo)致焦慮和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,引發(fā)了海馬BDNF 水平降低以及相對(duì)應(yīng)的識(shí)別記憶缺陷,但這種記憶損傷是暫時(shí)的,在酒精戒斷后的14d 可恢復(fù)。Somkuwar 等[21]在關(guān)于慢性間歇性酒精蒸氣(CIE)暴露的依賴(lài)大鼠和空氣暴露的非依賴(lài)大鼠酒精戒斷對(duì)海馬祖細(xì)胞增殖和存活的研究中發(fā)現(xiàn),CIE 大鼠在戒斷后3h 和21d 分別測(cè)定海馬BDNF 和TrkB 的表達(dá),以評(píng)估增殖破裂和新生祖細(xì)胞存活前的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào),與非依賴(lài)大鼠和對(duì)照組相比,CIE 大鼠戒斷后3h 海馬的BDNF 水平增加,而CIE 戒斷21d 海馬的BDNF 表達(dá)水平降低,進(jìn)而減少了海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生,表明酒精依賴(lài)者增加飲酒可能通過(guò)改變海馬新生祖細(xì)胞的組成而改變海馬功能。

2 BDNF 在杏仁核與酒精間的相互作用

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),異常的BDNF 信號(hào)可能導(dǎo)致焦慮和酒精中毒[22],而杏仁核腦結(jié)構(gòu)已被證明是恐懼和焦慮的神經(jīng)解剖底物[23],并與飲酒導(dǎo)致的消極情緒有關(guān)[24]。Pandey 等[25]研究杏仁核BDNF 系統(tǒng)在焦慮和飲酒行為分子機(jī)制中的作用,以雄性大鼠中杏仁核(CeA)、內(nèi)側(cè)杏仁核(MeA)或基底外側(cè)杏仁核(BLA)為靶點(diǎn),采用反義寡脫氧核苷酸(ODN)方法控制BDNF 表達(dá),發(fā)現(xiàn)降低CeA 和MeA 中的BDNF水平,而不是BLA 中的BDNF 水平,是調(diào)節(jié)大鼠飲酒和焦慮樣行為的關(guān)鍵。與上述研究結(jié)果相似,與非嗜酒大鼠相比,嗜酒大鼠的CeA 和MeA 中BDNF的mRNA 和蛋白水平降低,而B(niǎo)LA 中沒(méi)有降低,這可能與嗜酒大鼠過(guò)度飲酒有關(guān)[26]。Pandey 等[27]研究發(fā)現(xiàn)急性酒精暴露增加了CeA 和MeA 中BDNF和 受 體TrkB 的 表 達(dá),增 加 了ERK1/2、Elk-1 和cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化,并增加了樹(shù)突棘密度(DSD);而慢性酒精暴露后會(huì)減少BDNF 和TrkB 的表達(dá),將BDNF 注入到CeA 中,可防止酒精戒斷后引起的焦慮樣行為。在慢性酒精暴露戒斷24h,CeA 和MeA 中BDNF 表達(dá)下降,給予組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑TSA 治療后恢復(fù)正常,通過(guò)TSA 治療糾正組蛋白乙?;娜毕菀部梢愿纳葡掠瓮挥|可塑性相關(guān)的缺陷,如BDNF表達(dá)以及CeA 和MeA 中的DSD 表達(dá),還可以減輕慢性酒精暴露戒斷后大鼠的焦慮樣行為[28]。在BDNF 表觀遺傳上,Sakharkar 等[29]研究發(fā)現(xiàn)青春期間歇性酒精暴露(AIE)增加了成年期杏仁核神經(jīng)肽Y(NPY)和BDNF 外顯子Ⅳ的DNA 甲基化,成年期使用 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑 5-氮胞苷(5-azaC)治療可使AIE 誘導(dǎo)的NPY 和BDNF 外顯子Ⅳ的DNA 高甲基化正常,同時(shí)逆轉(zhuǎn)AIE 誘導(dǎo)的焦慮樣行為和飲酒行為。

3 BDNF 在內(nèi)側(cè)前額葉皮層與酒精間的相互作用

前額葉皮層(PFC)功能低下導(dǎo)致強(qiáng)迫和過(guò)度的藥物攝入[30],更具體地說(shuō),內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)被證明在從適度飲酒到過(guò)量飲酒的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[31]。Darcq 等[32]用小鼠建立了適度和過(guò)量飲酒模型,發(fā)現(xiàn)過(guò)量飲酒會(huì)降低mPFC 中BDNF mRNA 水平,并增加miRNAs 水平,適度飲酒不會(huì)改變mPFC 中BDNF 或miRNAs 的水平,mPFC 中BDNF mRNA 水平的大幅降低與miRNAs 中的miR-30a-5p 表達(dá)增加有關(guān),通過(guò)鎖定靶向miR-30a-5p的核酸序列來(lái)抑制mPFC 中的miR-30a-5p,可以恢復(fù)BDNF 水平并減少過(guò)量飲酒。有研究在反復(fù)循環(huán)的慢性間歇性酒精暴露(CIE)建立酒精依賴(lài)模型,結(jié)果表明,CIE 處理顯著增加了小鼠酒精的攝入量,并伴隨著mPFC 中BDNF 蛋白表達(dá)的顯著下降,至少持續(xù)72h,并且雙側(cè)向mPFC 注入BDNF 可顯著降低酒精依賴(lài)小鼠的酒精攝入量[29]。Tapocik等[33]建立的大鼠酒精依賴(lài)模型中,miR-206 選擇性地在mPFC 中而不是在腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、杏仁核或伏隔核中過(guò)表達(dá),mPFC 中miR-206 過(guò)表達(dá)抑制了BDNF 的表達(dá)并增加飲酒行為[33]。上面提到的Somkuwar 等[21]的研究中,酒精戒斷早期(3h)海馬區(qū)BDNF 表達(dá)增加只是暫時(shí)的,沒(méi)有持續(xù)到戒斷后的21d,但在mPFC 中,BDNF 和TrkB 的表達(dá)在戒斷早期(3h)要高于對(duì)照組,而長(zhǎng)期戒斷(21d)反而降低了BDNF 的表達(dá)水平。

4 BDNF 在紋狀體與酒精間的相互作用

嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型的研究表明,適度飲酒會(huì)增加皮質(zhì)紋狀體中的BDNF 水平,通過(guò)激活MAPK 途徑來(lái)抑制酒精攝入量,當(dāng)內(nèi)源性皮質(zhì)紋狀體BDNF 通路發(fā)生失調(diào)時(shí),酒精攝入量會(huì)升高[34]。急性注射酒精和自愿攝入酒精均會(huì)導(dǎo)致背側(cè)紋狀體(Dorsal striatum)中BDNF 表達(dá)的增加,BDNF 雜合子基因敲除小鼠表現(xiàn)出對(duì)酒精的高度敏化及位置偏愛(ài),降低BDNF 水平會(huì)導(dǎo)致小鼠飲酒行為增加,提高BDNF 可以減弱其飲酒行為,而B(niǎo)DNF 作用主要由支架蛋白R(shí)ACK1 介導(dǎo)的[4]。Jeanblanc 等[22]研究發(fā)現(xiàn),在自行調(diào)控10%酒精的大鼠模型中后,BDNF 在背外側(cè)紋狀體(DLS)的表達(dá)比在背內(nèi)側(cè)紋狀體(DMS)的表達(dá)增加更多。在DLS 中使用病毒介導(dǎo)的siRNA 下調(diào)內(nèi)源性BDNF,顯著增加了酒精的自行調(diào)控,而在DMS 中沒(méi)有這種作用。重要的是,DLS 內(nèi)BDNF 對(duì)酒精抑制作用的發(fā)生是在注射藥物3h 后,提示這可能是下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄或翻譯機(jī)制一個(gè)重要的時(shí)間點(diǎn),表明BDNF 對(duì)酒精的抑制作用在DLS 中更具特異性。而B(niǎo)DNF 在DLS 中減弱酒精行為是激活了MAPK 通路,抑制ERK1/2 通路,PLCγ 或PI3K 抑制劑在阻止BDNF 誘導(dǎo)的飲酒行為減少方面沒(méi)有類(lèi)似的作用。Logrip 等[35]證明了酒精誘導(dǎo)的紋狀體BDNF 的增加是由BDNF受體TrkB 介導(dǎo)的ERK1/2 信號(hào)的激活,也證明了一次酒精攝入會(huì)增加背側(cè)紋狀體中BDNF mRNA 的表達(dá),但在攝入酒精6 周后,這種改變未再被觀察到,酒精引起B(yǎng)DNF 水平的變化在酒精戒斷兩周后也沒(méi)有改善[36]。提示激活TrkB/ERK1/2 信號(hào)通路使BDNF 對(duì)飲酒控制是有必要的,DLS 中的BDNF通過(guò)TrkB 介導(dǎo)的ERK1/2 信號(hào)的激活,導(dǎo)致下游效應(yīng)因子和多巴胺受體D3 的增加,從而抑制酒精攝 入[34]。BDNF 是miR124a 的直接靶點(diǎn),Bahi 等[37]評(píng)估了攝取酒精后大鼠背側(cè)紋狀體中miR124a 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)飲酒后miR124a 在DLS 中表達(dá)下調(diào),通過(guò)使用慢病毒載體(LV)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)在DLS 中立體定向注射LV-miR124a 可以提高酒精誘導(dǎo)的條件位置偏愛(ài)(CPP)以及在自由選擇雙瓶飲酒模式中的飲酒行為,說(shuō)明紋狀體miR124a 和BDNF 信號(hào)在飲酒和酒精誘導(dǎo)獎(jiǎng)賞中起著至關(guān)重要的作用。p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75NTR)是BDNF 的另外一個(gè)受體,但親和力較低,Darcq 等[38]發(fā)現(xiàn)在間歇性飲用20%酒精雙瓶自由選擇模式中,p75NTR 的活性增加是特定于DLS 中而不是DMS 中,并與TrkB 受體的活性相反,在DLS 中敲除p75NTR 基因,以及在DLS 內(nèi)注射或全身給予p75NTR 調(diào)制器LM11A-31可顯著減少飲酒量,表明p75NTR 信號(hào)調(diào)節(jié)因子可以開(kāi)發(fā)作為治療酒精濫用的藥物。

5 小結(jié)

臨床前和臨床研究表明,酒精成癮的主要神經(jīng)基質(zhì)至少包括4 個(gè)相互依賴(lài)和相互重疊的回路:①獎(jiǎng)賞,由伏隔核、腹側(cè)白球和下丘腦調(diào)節(jié);②動(dòng)機(jī)和或動(dòng)力,由眶額皮質(zhì)調(diào)節(jié);③記憶和學(xué)習(xí),由杏仁核和海馬調(diào)節(jié);④認(rèn)知控制,由前額葉皮層和扣帶皮層調(diào)節(jié)。酒精或酒精相關(guān)線(xiàn)索暴露后激活的嚙齒類(lèi)動(dòng)物大腦區(qū)域的識(shí)別和人類(lèi)神經(jīng)影像學(xué)研究,可以確定參與酒精依賴(lài)和酒精戒斷患者的線(xiàn)索誘導(dǎo)的酒精渴望的不同發(fā)展階段特定的神經(jīng)生物學(xué)底物。酒精依賴(lài)的長(zhǎng)期治療可能需要作用于不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、記憶網(wǎng)絡(luò)、前額葉皮層)的藥物。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)起源于靠近黑質(zhì)的腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA),可以投射到紋狀體、杏仁核和海馬等腦區(qū),在藥物(包括酒精)強(qiáng)化中起主要作用,最有可能參與成癮[7]。BDNF 已成為發(fā)育、可塑性和成癮的調(diào)節(jié)因子,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的降低可能與成人腦內(nèi)酒精誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變和酒精相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān),這導(dǎo)致BDNF 表達(dá)減少或在酒精誘導(dǎo)下受體不能發(fā)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[39]。7,8-二羥基黃酮 (7,8-DHF)是從植物中提取的一種天然黃酮衍生物,作為高選擇性的TrkB 受體激動(dòng)劑小分子,它能完整的穿透血腦屏障,激活TrkB 受體相關(guān)的CREB/BDNF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程[40]。研究發(fā)現(xiàn),將BDNF 灌注到VTA 區(qū),會(huì)增強(qiáng)可卡因戒斷后的尋求行為[41]; 而B(niǎo)DNF 在對(duì)抗慢性嗎啡反應(yīng)中與可卡因的作用相反,在VTA 區(qū)抑制BDNF 表達(dá)強(qiáng)化了嗎啡對(duì)多巴胺(DA)神經(jīng)元的興奮性增加[42]。有研究發(fā)現(xiàn),將7,8-DHF 注入VTA 中,可減弱飲酒大鼠的酒精相關(guān)行為[43]。更好地了解酒精影響的神經(jīng)回路及其在酒精成癮發(fā)展過(guò)程中的適應(yīng)性,將為開(kāi)發(fā)合適的治療方法提供新的靶點(diǎn)。

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