孫博 劉勛 張二鋒 馬換青

奧卡西平是一種新型抗癲癇藥，是卡馬西平的10-酮類衍化物[1]，在體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化成活性代謝物10-羥基卡馬西平發(fā)揮抗癲癇作用，2000年1月經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2003年底在我國(guó)上市[2]。奧卡西平用于治療癲癇原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作[3]，其作用機(jī)制與卡馬西平相似，但有更好的耐受性和較小的肝藥酶誘導(dǎo)作用[4，5]。本藥代謝基本不受細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)誘導(dǎo)所影響，對(duì)肝藥酶、自身誘導(dǎo)作用十分輕微，與其他藥物聯(lián)用相互作用較小[6]。此外，奧卡西平還具有生物利用率高、對(duì)肝腎功能影響小、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床上應(yīng)用廣泛[7]。

奧卡西平常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[8]，惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀[9]。崔紅霞等[10]報(bào)道了163 例奧卡西平引起的不良反應(yīng)，其中皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)所占比例最高，多為皮疹、濕疹等。有學(xué)者報(bào)道了奧卡西平片引起的低鈉血癥，認(rèn)為此不良反應(yīng)與奧卡西平引起的內(nèi)源性抗利尿激素增多有關(guān)[11，12]。奧卡西平被認(rèn)為是對(duì)血液系統(tǒng)相對(duì)較安全的藥物，其所致的血液系統(tǒng)損害為罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，如全血小板減少[13]、貧血等。我們發(fā)現(xiàn)奧卡西平片引起白細(xì)胞減少1 例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，47 歲，因癲癇復(fù)發(fā)于2019年10月30日入院，家屬訴患者發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)，伴四肢抽搐，雙眼向上凝視，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，半天時(shí)間患者已發(fā)作3 次，每次2～3min 緩解?；颊甙d癇史45年，長(zhǎng)期口服奧卡西平片0.45g（0.15g，Novartis Farma S.p.A），每日2 次?；颊呒韧∈罚耗X膜炎及顱內(nèi)血腫清除術(shù)后。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈 搏72 次/min，呼 吸19 次/min，血 壓128/87mmHg，頭頸部及四肢檢查未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：精神差，記憶力、理解力和計(jì)算力均減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，四肢肌張力正常，巴氏征可疑陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性，閉目難立征陽(yáng)性，神經(jīng)元異常放電，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶110U/L，同型半胱氨酸1μmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比73.8%，奧卡西平血藥濃度17.7μg/ml。入院診斷：繼發(fā)性癲癇、肝功異常、高同型半胱氨酸血癥、白細(xì)胞減少。

因患者長(zhǎng)期服用奧卡西平，懷疑白細(xì)胞減少癥狀與奧卡西平的長(zhǎng)期使用有關(guān)。因患者屬于難治性癲癇，不宜停用奧卡西平片，因此將奧卡西平片劑量調(diào)整為0.3g，每日2 次，同時(shí)服用地榆升白片0.3g，每日3 次，以升高白細(xì)胞。2019年11月9日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.6×109/L，患者意識(shí)清，精神佳，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，出院。出院后繼續(xù)服用奧卡西平片，告知患者1 個(gè)月后復(fù)查。2019年12月12日患者來(lái)院復(fù)查，血常規(guī)結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L，患者癲癇控制良好，抗癲癇藥血藥濃度在正常范圍內(nèi)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸回升。

2 討論

奧卡西平說(shuō)明書中指出血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)，包括粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和全血細(xì)胞減少等，對(duì)于白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)只在奧卡西平片（0.3g，武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）和奧卡西平混懸液（1ml:60mg，Novartis Pharma S.A.S.）中提及，屬于不常見(jiàn)的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外關(guān)于奧卡西平引起白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)鮮有報(bào)道。Ryan 等[14]報(bào)道1 例卡馬西平治療后續(xù)用奧卡西平引起白細(xì)胞減少及低鈉血癥的病例，指出當(dāng)患者使用卡馬西平發(fā)生低鈉血癥或白細(xì)胞減少癥狀時(shí)，換用奧卡西平應(yīng)特別警惕。Jung 等[15]通過(guò)對(duì)184 例年齡<18 歲的癲癇患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，10 例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，最終有2 例患者發(fā)展為全血細(xì)胞減少癥，其余8 例患者通過(guò)減小給藥劑量等方式進(jìn)行干預(yù)后，癥狀有所好轉(zhuǎn)。Jang[16]報(bào)道2011～2015年年齡<18 歲的患者中有212 例奧卡西平誘導(dǎo)的不良反應(yīng)，其中3 例出現(xiàn)血液學(xué)副作用，分別為1 例白細(xì)胞減少癥、1 例中性粒細(xì)胞減少癥和1 例血小板減少癥。

白細(xì)胞減少癥是各種原因所致外周血白細(xì)胞數(shù)量持續(xù)低于4.0×109/L 的一組綜合征[17]。導(dǎo)致患者白細(xì)胞減少的原因較多，有研究顯示[18]，白細(xì)胞減少主要為肝炎患者及其攜帶者、密切接觸農(nóng)藥者、化療及其他藥物使用者?；颊唛L(zhǎng)期接觸農(nóng)藥、使用放化療藥物或其他劇毒藥物，這些藥物會(huì)直接抑制骨髓產(chǎn)生白細(xì)胞，降低骨髓的造血功能。一些感染性疾病通常會(huì)產(chǎn)生大量毒素，使免疫功能紊亂，抑制骨髓，導(dǎo)致骨髓造血功能降低。肝炎病毒可以直接破壞血細(xì)胞，同時(shí)降低肝臟的解毒能力，難以清除對(duì)骨髓造成影響的有毒物質(zhì)，從而引發(fā)骨髓造血功能降低。白細(xì)胞減少多為繼發(fā)性，理化因素、免疫因素、變態(tài)反應(yīng)以及生物學(xué)因素等易導(dǎo)致骨髓抑制的因素都會(huì)造成白細(xì)胞減少[19]。

本報(bào)道中癲癇患者長(zhǎng)期口服奧卡西平片控制癲癇發(fā)作，患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.3×109/L，遠(yuǎn)低于正常值，服用地榆升白片，同時(shí)將奧卡西平片減量后檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.6×109/L，1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸回升，因此考慮患者的白細(xì)胞減少與長(zhǎng)期口服奧卡西平有關(guān)。奧卡西平血液學(xué)副作用主要包括白細(xì)胞減少、血小板減少癥、貧血和再生障礙性貧血，都可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。有學(xué)者提出幾種假說(shuō)解釋藥物引起血液學(xué)副作用的機(jī)制，包括骨髓抑制、破壞免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞以及直接導(dǎo)致骨髓毒性等[20]。最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥[21]，輕度白細(xì)胞減少也并不少見(jiàn)，而再生障礙性貧血和全血細(xì)胞減少較為罕見(jiàn)?？拱d癇藥的血液學(xué)副作用較為顯著，如長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起輕度白細(xì)胞減少，丙戊酸鈉可引起血小板減少癥并抑制血小板聚集等[22]。

盡管奧卡西平對(duì)于血液系統(tǒng)相對(duì)安全，但奧卡西平仍可以對(duì)血液系統(tǒng)產(chǎn)生影響。雖然目前其作用機(jī)理尚不清楚，但鑒于奧卡西平與卡馬西平結(jié)構(gòu)相似，可能二者導(dǎo)致血液學(xué)副作用的機(jī)制也相似，均與骨髓毒性有關(guān)。大多數(shù)患者白細(xì)胞減少會(huì)自發(fā)性減輕或消失，少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥，需要停藥或減小劑量。國(guó)外報(bào)道1 例接受奧卡西平治療的患者由白細(xì)胞減少進(jìn)展為全血細(xì)胞減少癥，在奧卡西平停用后情況有所改善[15]。如果使用奧卡西平的患者有白細(xì)胞減少癥狀，繼續(xù)使用奧卡西平治療可能會(huì)使患者的病情惡化，因此及早發(fā)現(xiàn)很重要。

綜上所述，奧卡西平誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少可能并不罕見(jiàn)，并且有可能導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。在接受奧卡西平治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞血象。