蔣 薇 韓冉冉 任洪磊

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導(dǎo)的破壞運(yùn)動(dòng)終板、導(dǎo)致突觸間傳遞障礙的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病［1-2］。大部分MG 患者可檢測到血清中乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體陽性，也有部分患者是由于肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle specific kinase，MuSK）抗體或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（receptor related low density lipoprotein-4，LRP4）抗體介導(dǎo)，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為累及眼外肌或全身的肌肉無力與易疲勞［2］。 青少年重癥肌無力（juvenile myasthenia gravis，JMG）指的是18 歲以內(nèi)的重癥肌無力患者，包括嬰兒、兒童和青少年。根據(jù)發(fā)病時(shí)的年齡分為青春期前重癥肌無力（＜12 歲）和青春期后重癥肌無力（＞12 歲）［3］。盡管青少年重癥肌無力與成年患者臨床表型相似，但青少年患者有其特殊性，存在抗體陰性或滴度低的情況，因而在診治方面需特別關(guān)注。本文針對青少年重癥肌無力的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷以及治療進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 流行病學(xué)

國際上針對大規(guī)模青少年人群的重癥肌無力流行病學(xué)研究顯示，JMG發(fā)病率較低且不同種族之間發(fā)病率存在較大差異。英國的一項(xiàng)全國范圍的研究發(fā)現(xiàn)101例青少年（＜18歲）患者血清學(xué)重癥肌無力抗體陽性（95% AchR抗體陽性，5% MuSK 抗體陽性），相當(dāng)于1.5/100 萬，其中約20%患者年齡＜10 歲［4］。挪威的一項(xiàng)全國性研究中，JMG 發(fā)病率為1.6/100萬，其中青春期前兒童的發(fā)病率更低，約為0.9/100萬［5］。在丹麥的一項(xiàng)1996—2009年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，10～18歲青少年JMG的發(fā)病率是0～9歲人群的7倍［6］。根據(jù)柳葉刀子刊最新發(fā)表數(shù)據(jù)顯示，中國重癥肌無力發(fā)病率約為0.68/10 萬［7］。而在中國華南地區(qū)一項(xiàng)針對大規(guī)模MG人群的研究顯示，45%的MG患者在青少年時(shí)期發(fā)?。ǎ?4 歲）［8］。臺(tái)灣地區(qū)青少年人群研究顯示，0～4歲發(fā)病率最高，達(dá)到8.9/100萬，而10～14 歲階段發(fā)病率下降至3.7/100 萬［9-10］。日本的一項(xiàng)流行病學(xué)研究同樣顯示，0～4歲出現(xiàn)JMG的發(fā)病高峰［11］。由此可見，JMG發(fā)病率存在明顯的種族差異，＜10歲的青春期前兒童在亞洲人群中的發(fā)病比例高于歐美人群。

2 病理生理機(jī)制

MG 是由針對神經(jīng)肌肉接頭的自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。在大部分MG 患者體內(nèi)可檢測到針對AChR的自身抗體，通過補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)終版上AChR 的破壞與功能障礙［1］。AChR抗體也可以直接干擾神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與受體的結(jié)合，引起AChR 破壞與降解［12］。MuSK 抗體介導(dǎo)的MG致病機(jī)制不同于AChR抗體。MuSK抗體主要是IgG4亞型，因此其Fc區(qū)域無法結(jié)合補(bǔ)體，以及交聯(lián)和內(nèi)化AChR［13］。有研究提出，MuSK抗體主要在突觸前膜通過干擾LRP4 的功能，抑制了AChR聚集導(dǎo)致MG發(fā)?。?4-15］。

3 臨床表現(xiàn)

JMG 可以表現(xiàn)為單純眼肌型或全身骨骼肌受累。兒童大部分表現(xiàn)為上瞼下垂以及不同程度的眼外肌麻痹［16］。與遺傳性肌無力不同的是，癥狀具有不對稱性［17］。眼球活動(dòng)的異?？杀憩F(xiàn)得較輕微或程度不一，需要通過長時(shí)間凝視等疲勞試驗(yàn)進(jìn)行檢查。有一些檢查可以幫助診斷眼肌型MG，如眨眼疲勞試驗(yàn)、冰敷試驗(yàn)［18］。早期識(shí)別、及時(shí)治療以及眼科會(huì)診可有效避免青少年斜視、弱視的產(chǎn)生［19］。全身型JMG 患者可表現(xiàn)出近端肌肉的無力，如蹲起、上樓梯以及抬胳膊費(fèi)力。有些患者甚至表現(xiàn)出球肌無力的表現(xiàn)，如呼吸費(fèi)力、吞咽困難、言語含糊，癥狀具有波動(dòng)性，晨輕暮重，休息后緩解。對于MuSK陽性的JMG，起病后早期可表現(xiàn)出呼吸肌受累，甚至重癥肌無力危象［20］。與成人MG 類似的是，JMG 中MuSK-MG 以女性多見，約占89%［21］。

早期表現(xiàn)為單純眼肌型MG的兒童，后期可能逐步發(fā)展為全身型MG。成人MG患者可能會(huì)在起病后的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為全身型，少部分患者在起病后2 a以上仍然表現(xiàn)為孤立性眼肌受累。在JMG 患者中，單純眼肌型以及全身型患者的比例在不同種族之間存在很大差異，如亞洲人群中單純眼肌型JMG 比例高達(dá)90%［22］。中國JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。亞裔人群2 年自然轉(zhuǎn)化率為23%～31%，低于西方人群（50%～80%）。研究發(fā)現(xiàn)，眼肌型JMG 發(fā)病年齡較早，常見于青春期前兒童［23］。而青春期后起病的JMG 與成人MG更為相似，表現(xiàn)為全身型為主，且自發(fā)緩解率較低。

盡管在不同研究中JMG 緩解率不同，但與成年人相比，青少年MG具有較高的自發(fā)緩解率。挪威的一項(xiàng)系列研究中發(fā)現(xiàn)，青春期前起病的JMG 自發(fā)緩解率為14%，而青春期后起病的JMG 自發(fā)緩解率僅為5%［24］。在這個(gè)隊(duì)列中，51%的JMG 患者達(dá)到臨床完全緩解（complete stable remission，CSR），即停止治療后1 a以上無MG癥狀［20］。中國的一項(xiàng)針對424 例JMG 患者的持續(xù)5 a 的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，只有17%的兒童達(dá)到臨床完全緩解［23］。其中，大概55%的患者在隨訪1 a 時(shí)達(dá)到完全緩解，但后期隨訪發(fā)現(xiàn)，緩解狀態(tài)并沒有一直持續(xù)。其中，停藥被認(rèn)為是誘發(fā)MG加重的重要因素［25］。合并胸腺瘤、異常神經(jīng)電生理結(jié)果、抗體陽性的眼肌型JMG 患者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)化，早期免疫治療可抑制其向全身型轉(zhuǎn)化。目前臨床應(yīng)用中，對于減藥停藥的速度尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

JMG的臨床表現(xiàn)需與多種疾病進(jìn)行鑒別，包括先天性肌病、線粒體肌病、獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病、先天性肌無力綜合征等［20］。因而需要仔細(xì)對患兒進(jìn)行評估，尤其是單純眼肌型或血清陰性的患者。詳細(xì)的病史詢問與臨床檢查可以輔助鑒別診斷，如陽性家族史、出生或嬰兒期起病、肌肉攣縮、基因檢查、新斯的明及免疫抑制治療無效等。

新生兒短暫性肌無力可出現(xiàn)在出生后的數(shù)周至數(shù)月，通常被認(rèn)為是由于母親的MG抗體通過胎盤進(jìn)入新生兒體內(nèi)［26］。嬰兒可表現(xiàn)為全身肌張力減低、哭聲弱、吮吸能力差、上瞼下垂等，少數(shù)情況下可能出現(xiàn)呼吸肌無力，需要輔助機(jī)械通氣。新生兒短暫性肌無力具有自限性，通常癥狀出現(xiàn)在出生后48 h，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后緩解。然而，極少數(shù)情況下患兒可出現(xiàn)持續(xù)性肌?。?7］。母親患MG 使得子女患病率增加10 倍，也有研究認(rèn)為胎兒在生長發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期體內(nèi)的MG抗體可引起AChR失活與減少，造成持續(xù)性損傷，因而被稱為AChR 失活綜合征（AChR inactivation syndrom，F(xiàn)ARIS）［27］。

4 診斷

JMG的診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，而血清學(xué)抗體檢驗(yàn)、神經(jīng)電生理檢查以及藥理學(xué)試驗(yàn)是重要的診斷依據(jù)。

4.1 血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查 血清學(xué)檢測是診斷JMG的重要依據(jù)。AChR抗體是MG最常見的致病性自身抗體，目前有各種商業(yè)試劑盒利用放射免疫法或酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行抗體檢測［28］。針對JMG的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，其AChR抗體陽性的比例占70%～80%，低于成年MG 患者［3］。全身型JMG患者中抗體陽性率更高，故大部分表現(xiàn)為單純眼肌型的JMG 患者常檢測為血清陰性［29］。部分血清抗體陰性的JMG患者，尤其是青春期前起病的JMG患者，甚至可以在起病后5 a 轉(zhuǎn)變?yōu)檠鍖W(xué)抗體陽性［30］，所以，針對血清陰性的JMG 患者，應(yīng)至少每6 個(gè)月進(jìn)行抗體實(shí)驗(yàn)室檢查。針對AChR 抗體陰性的JMG 患者，也可以進(jìn)行MuSK 抗體以及LRP4抗體檢測。在MG患者中，MuSK抗體陽性的比例占5%～8%。

4.2 神經(jīng)電生理檢查 神經(jīng)電生理檢查在診斷神經(jīng)肌肉疾病中具有重要作用，但針對兒童及青少年的神經(jīng)電生理檢查具有一定的技術(shù)挑戰(zhàn)性［31］。重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）以及單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）是診斷MG 的篩查方法。單纖維肌電圖的靈敏性可以高達(dá)95%，但由于需要患者進(jìn)行主動(dòng)肌肉收縮，很難在年齡較小的兒童中進(jìn)行。使用同心針電極進(jìn)行電位刺激是一種有效的替代方法，減少了對患兒主動(dòng)配合的要求，靈敏度可達(dá)92%［32］。相比較單纖維肌電圖，重復(fù)神經(jīng)電刺激具有較好的特異性，對JMG 診斷同樣具有重要意義。

4.3 新斯的明試驗(yàn) 新斯的明作為膽堿酯酶抑制劑，可通過肌內(nèi)注射使MG患者癥狀得到短時(shí)間明顯改善，因而新斯的明試驗(yàn)陽性可有效支持MG 的診斷［33］，尤其對于上瞼下垂、眼肌麻痹、吞咽困難癥狀的患者，可以顯著觀察到患者癥狀改善。然而，包括心動(dòng)過緩在內(nèi)的新斯的明不良反應(yīng)一定程度上限制了該試驗(yàn)的臨床應(yīng)用。對兒童、青少年進(jìn)行新斯的明試驗(yàn)需要佩戴心電監(jiān)護(hù)，且床旁配備必要的復(fù)蘇搶救藥品。

5 治療

盡管近期歐洲神經(jīng)肌肉中心研究組發(fā)布了JMG 治療的重點(diǎn)與推薦，目前國際上尚沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)［34］。JMG 的管理需要一支由兒童神經(jīng)科、眼科以及康復(fù)科組成的綜合治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行長期管理，涵蓋語言管理、營養(yǎng)飲食管理和心理管理。JMG 的主要治療措施包括癥狀性治療、免疫抑制治療以及胸腺切除［35］。

5.1 日常支持管理 針對JMG 患者早期啟動(dòng)日常支持管理具有重要意義，一方面預(yù)防疾病加重，另一方面降低使用藥物的不良反應(yīng)。在日常飲食和生活習(xí)慣上，適度鍛煉，避免勞累，避免過度飲食造成肥胖負(fù)擔(dān)。對于JMG 患者，建立適當(dāng)?shù)碾A梯鍛煉方式，避免過度勞累的同時(shí)，使機(jī)體保持良好的狀態(tài)［36］。對于JMG 患者的管理要注意，在啟動(dòng)免疫抑制治療之前，可酌情接種臨床安全的水痘疫苗以及滅活流感疫苗，可以預(yù)防和減少免疫抑制期間青少年病毒感染的發(fā)生。日常支持管理需注意避免讓患兒使用可能會(huì)誘發(fā)MG加重的藥物，如抗生素（氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類）、麻醉藥、肌松藥、精神類藥物等［37］。定期眼科隨診可幫助預(yù)防弱視的發(fā)生，同時(shí)需密切關(guān)注患兒心理及情緒狀態(tài)的變化，予以正確的關(guān)心與疏導(dǎo)，建立克服疾病的信心。

5.2 癥狀性治療 膽堿酯酶抑制劑是緩解JMG 癥狀的一線治療藥物。溴吡斯的明作為非選擇性膽堿酯酶抑制劑，目前應(yīng)用最為廣泛［38］，其作用于神經(jīng)肌肉接頭，通過抑制乙酰膽堿分解從而增加其與突觸后膜膽堿能受體的結(jié)合。溴吡斯的明起始劑量建議0.5～1 mg/kg，3～4 次/d，可逐漸增加到1.5 mg/kg，5次/d，最大劑量不超過450 mg/d?？筛鶕?jù)患兒日?；顒?dòng)時(shí)間表酌情調(diào)整用藥方案。溴吡斯的明的不良反應(yīng)主要是由于膽堿過量引起，包括腹痛、腹瀉、唾液分泌過多、視力模糊、心動(dòng)過緩、低血壓等。溴丙胺太林等藥物可用于緩解膽堿能的不良反應(yīng)。值得注意的是，MuSK-JMG 患者對膽堿酯酶抑制劑效果不佳，不良反應(yīng)更為明顯，且有可能加重MG病情。

5.3 免疫抑制治療 目前沒有關(guān)于免疫抑制劑用于JMG 的正式指南，主要借鑒于成人MG 治療的經(jīng)驗(yàn)和專家意見。糖皮質(zhì)激素目前仍被用作JMG 的一線免疫抑制藥物，推薦起始劑量為0.5 mg/kg，隔天1 次，階梯遞增，最大劑量為1.5 mg/kg，隔天1 次（最大量100 mg）或1 mg/（kg·d）（最大量60 mg）。對于單純眼肌型，建議使用小劑量激素［39］。激素使用后通常會(huì)在幾周內(nèi)觀察到效果，但一般需要6 個(gè)月甚至更長的時(shí)間評估治療劑量的全部效果。治療目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解，然后逐漸減少口服激素至最低有效維持劑量。為了減少使用激素的不良反應(yīng)，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣質(zhì)、維生素D，健康飲食和適度鍛煉，定期進(jìn)行骨密度評估。

當(dāng)激素治療效果不佳或難以承受激素不良反應(yīng)時(shí)，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)采用二線治療，包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利妥昔單抗、環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺等［40-41］。JMG患者可定期使用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血漿置換（plasma exchange，PLEX），作為免疫抑制劑的替代選擇［42］。

5.4 胸腺切除治療 胸腺與MG 的發(fā)生密切相關(guān)，盡管胸腺增生在JMG中并不少見，但胸腺瘤相對罕見［43］。所有JMG 患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)胸腺檢查。胸腺瘤是胸腺切除術(shù)的適應(yīng)證，然而對于非胸腺瘤性JMG，盡管目前國際上有一些報(bào)道顯示出較好的臨床表現(xiàn)且降低藥物需求［44-45］。然而，目前在中國的MG治療指南中，胸腺切除在JMG 中證據(jù)不足，不作為常規(guī)推薦。

6 小結(jié)與展望

JMG 是一種罕見疾病，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)指南。本文總結(jié)了目前經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用的治療方案以及專家推薦的管理策略。然而，目前仍有許多問題亟待解決，包括血清陰性JMG 的早期識(shí)別與診斷，何時(shí)開始一線和二線免疫治療，免疫抑制劑的選擇，最佳治療劑量與持續(xù)時(shí)間的問題，因而需要一定的前瞻性研究評估和比較治療方案，以及更為靈敏的抗體檢測技術(shù)的建立。由于研究對象為兒童和青少年，包括病情本身的多樣性、種族的差異等為研究提出了挑戰(zhàn)，期待全國、全世界多中心JMG 疾病隊(duì)列及共享數(shù)據(jù)庫平臺(tái)的建立，為兒童及青少年重癥肌無力患者提供更多的治療經(jīng)驗(yàn)。