李小婷，毛 璐（.咸陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 咸陽 7000；.北京積水潭醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0003）

腎功能亢進(jìn)定義為腎臟對藥物的清除能力增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC），當(dāng)CrCl > 130 mL·min-1時即可診斷患者存在ARC[1]。ARC使藥物血藥濃度下降，增加了治療難度。筆者參與一例ARC患者的抗感染治療，對藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性方面進(jìn)行綜合評價，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化抗感染治療方案，以期為臨床治療此類患者及抗感染方案的制定提供參考。

1 病例概況

患者，男性，20歲，體重75 kg，身高179 cm，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）23.4 kg·m-2。主因“外傷后頸痛伴截癱5 h”入住ICU。入院查體：T 35.5 ℃，P 112次·min-1，R 57次·min-1，BP 104/58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），血氧飽和度100%。患者神志清，雙瞳孔等大等圓，光反射存在，壓眶反射存在，雙肺呼吸音清，HR 57次·min-1，律齊，未聞及心臟雜音，腹部平坦，腹壁柔軟，腸鳴音3次·min-1，雙下肢不腫，雙足背動脈可及，雙巴氏征陰性。入院診斷：大頸椎骨折脫位伴截癱（C5）、頭外部傷、腦挫裂傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血。

2 主要治療經(jīng)過

患者于2020年4月11日入院，入院第2天行脊柱融合術(shù)、頸前路椎體次全切、人工骨植入、鈦板內(nèi)固定術(shù)，圍術(shù)期給予注射用頭孢呋辛鈉（1.5 g，q 8 h，ivgtt）預(yù)防感染。術(shù)后患者無發(fā)熱，病情平穩(wěn)，呼吸機(jī)輔助通氣。4月14日患者出現(xiàn)痰明顯增多，自主嗆咳差。查體雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音低。血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.84×109·L-1，N% 85.1%；Scr 69 μmol·L-1，CrCl 159.46 mL·min-1，胸部CT示雙肺散在滲出性病變?？紤]呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，留取痰涂片+痰培養(yǎng)，并加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。4月17日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，送血培養(yǎng)。當(dāng)日報痰涂片：A級痰見革蘭陽性球菌。次日血培養(yǎng)結(jié)果示生長革蘭陽性球菌，痰培養(yǎng)回報：肺炎克雷伯菌。臨床藥師建議增加注射用鹽酸萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。4月20日，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素治療3 d后，患者再次出現(xiàn)高熱，體溫高達(dá)38.9 ℃，查血象較前有所下降，WBC 7.34×109·L-1，N% 76.3%，Scr 51 μmol·L-1，CrCl 215.73 mL·min-1。床旁胸片示右下肺野部分紋路增重，有炎癥可能。4月22日血培養(yǎng)報耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），當(dāng)日測萬古霉素血藥濃度：1.7 μg·mL-1。醫(yī)師考慮目前患者感染控制不佳，仍有高熱，擬增加萬古霉素劑量達(dá)到目標(biāo)血藥濃度?？紤]該患者為青年男性，重癥但血肌酐偏低，可能存在腎功能亢進(jìn)的情況，臨床藥師建議更換為腎功能對藥物作用影響較小的利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt），醫(yī)生采納建議，予利奈唑胺葡萄糖注射液聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。后患者體溫逐漸降低，6 d后患者體溫恢復(fù)正常，仍有少許咳痰，血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.77×109·L-1，N% 83.1%，Scr 49 μmol·L-1，CrCl 224.54 mL·min-1。復(fù)查胸片：右下肺炎癥改變，較前片（4月20日）吸收明顯，抗感染效果顯著?；颊甙Y狀逐漸好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)出ICU。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 患者萬古霉素血藥濃度低的原因及增加劑量的可行性分析

由于萬古霉素在體內(nèi)的藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）及藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）個體差異大，加之重癥患者機(jī)體狀態(tài)差，使得萬古霉素的PK/PD發(fā)生較大改變，更易導(dǎo)致治療效果不佳或不良反應(yīng)加重，因此以血藥濃度為指導(dǎo)的個體化給藥具有重要的臨床意義。目前權(quán)威指南[2-3]推薦臨床上應(yīng)將萬古霉素血藥谷濃度控制在10 ～ 20 μg·mL-1，對于血流感染、重癥肺炎等重癥感染，建議將谷濃度維持在15 ～ 20 μg·mL-1。當(dāng)谷濃度> 20 μg·mL-1時，患者易發(fā)生不良反應(yīng)。該患者血藥濃度僅為1.7 μg·mL-1，與目標(biāo)濃度相差甚遠(yuǎn)。有文獻(xiàn)[4]報道，ICU患者萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)的主要因素有給藥劑量、CrCl、血清白蛋白水平。邱志宏等[5]研究結(jié)果揭示CrCl是造成個體間萬古霉素清除率差異的最強(qiáng)因素。

本例患者為20歲青年男性，體重75 kg，Scr 49 μmol·L-1，測得CrCl波動在160.15 ～ 225.51 mL·min-1。有調(diào)查顯示當(dāng)CrCl > 120 mL·min-1，僅21.88%的患者萬古霉素血清谷濃度可達(dá)到目標(biāo)濃度，CrCl > 240 mL·min-1時達(dá)標(biāo)率僅8.30%，且CrCl越高達(dá)標(biāo)率越低[6]。另外，研究表明ARC患者給予萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)的給藥劑量，萬古霉素平均谷濃度明顯低于非ARC患者，故ARC患者需要更大的給藥劑量[7-8]。臨床藥師分析高CrCl可能是導(dǎo)致該患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)的主要原因，但增加劑量是否能提高該藥谷濃度并不明確。有文獻(xiàn)[9]報道，某ARC患者將萬古霉素給藥劑量由1 g，q 12 h，調(diào)整為0.5 g，q 6 h，再增加為1 g，q 8 h，測得血藥濃度分別為4.77、7.37、7.45 μg·mL-1，增加并不明顯。本案例中臨床藥師登錄clincalc.com，通過萬古霉素劑量估算器，該患者需增加劑量至1.5 g，q 6 h血藥濃度才能達(dá)到15 μg·mL-1以上。因此增加劑量并不能確保萬古霉素達(dá)到有效治療濃度，并可能延長患者住院時間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，萬古霉素血藥濃度持續(xù)低（< 10 μg·mL-1）會誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加治療難度，同時增加劑量也會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。此外，有研究[10]表明萬古霉素谷濃度與臨床結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但谷濃度仍是監(jiān)測腎毒性的指標(biāo)。且2020年美國發(fā)布的《萬古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測》[11]指出，依據(jù)嚴(yán)重MRSA感染者的有效性和腎毒性數(shù)據(jù)，不再推薦以15 ～ 20 μg·mL-1為目標(biāo)谷濃度。因此對于該患者，不建議通過增加萬古霉素劑量來達(dá)到理想的濃度范圍。

3.2 給藥方案調(diào)整的依據(jù)分析

針對MRSA感染的治療，臨床常用的抗菌藥物有萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺。替考拉寧與萬古霉素同屬糖肽類，PK/PD參數(shù)均為AUC/MIC。中國替考拉寧說明書推薦的負(fù)荷劑量和維持劑量比歐洲小, 可能會使替考拉寧PK/PD參數(shù)達(dá)標(biāo)率較低，難以獲得滿意的臨床療效，且CrCl也是影響替考拉寧血藥谷濃度的主要因素之一[12-13]，因此對于該ARC患者可能會出現(xiàn)與萬古霉素相同的結(jié)果，故不推薦該患者使用替考拉寧。

該患者肺部感染診斷明確，血培養(yǎng)為MRSA，痰培養(yǎng)雖檢出肺炎克雷伯菌，但A級痰涂片見革蘭陽性菌，血液中MRSA很可能來源于肺部感染，因此治療需兼顧肺部感染和血流感染。而利奈唑胺組織濃度高，血藥濃度低，說明書未批準(zhǔn)用于MRSA菌血癥的治療，且IDSA指南未推薦利奈唑胺用于MRSA菌血癥。但國內(nèi)外多項臨床試驗結(jié)果顯示利奈唑胺與萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)治療方案對MRSA感染的療效相仿，Neuner等[14]指出利奈唑胺治療MRSA持續(xù)性血流感染較萬古霉素方案更有優(yōu)勢。國內(nèi)一項研究表明，利奈唑胺初始或者替換治療MRSA血流感染臨床效果確切且安全性良好[15]。另外，美國IDSA指南推薦當(dāng)持續(xù)菌血癥超過治療1周或者疾病初期病情重的患者，感染萬古霉素MIC值偏高的金黃色葡萄球菌，無論是否去除感染灶均可考慮使用利奈唑胺替代萬古霉素。

于志君等[16]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺治療肺炎療效優(yōu)于萬古霉素，考慮與萬古霉素肺組織穿透能力較差有關(guān)，而在治療菌血癥等血流感染方面療效相當(dāng)，均顯示較強(qiáng)的抗菌作用[17]。根據(jù)《亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎管理共識》[18]，推薦當(dāng)患者萬古霉素治療失敗或者穩(wěn)定但反應(yīng)慢的情況下，應(yīng)更換為利奈唑胺。且利奈唑胺肺組織濃度高，腎毒性低，不良反應(yīng)少。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來看，雖然利奈唑胺日均費用高于萬古霉素，但有研究[19]表明患者住院總費用低于萬古霉素。針對萬古霉素療效欠佳的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎，可以選擇利奈唑胺進(jìn)行治療。利奈唑胺約30%以原形隨尿液排泄，非腎臟清除率占65%。老年、腎功能不全、輕中度肝功能不全患者用藥時無需調(diào)整劑量，且查閱文獻(xiàn)未見高CrCl影響利奈唑胺療效的報道。故該患者更換為利奈唑胺是相對較優(yōu)的選擇，患者的治療轉(zhuǎn)歸也提示藥物遴選合理。

4 討論

萬古霉素是治療MRSA的一線用藥，但其治療窗窄，個體差異大，建議臨床在使用萬古霉素時，應(yīng)根據(jù)患者自身的病理生理狀況，借助血藥濃度監(jiān)測來優(yōu)化給藥方案。該藥有80% ～ 90%經(jīng)腎小球濾過，因此腎功能情況是進(jìn)行個體化治療需要考慮的重要因素之一。對于腎功能不全患者，臨床制定給藥方案時相對慎重，但對于ARC患者，藥物排泄增加，血藥濃度降低，可能導(dǎo)致治療失敗甚至細(xì)菌耐藥，因此在治療過程中，臨床應(yīng)盡早識別ARC，適當(dāng)增加藥物劑量或者及時換藥，避免延誤治療。本例ARC患者的抗感染治療過程中，臨床藥師著重分析了萬古霉素血藥濃度遠(yuǎn)低于目標(biāo)值的原因，優(yōu)化了臨床抗感染治療方案，且調(diào)整為利奈唑胺抗感染后患者體溫逐漸下降，抗感染效果較好。提示臨床藥師應(yīng)從藥學(xué)的角度關(guān)注患者具體情況，給予個體化給藥，確保患者用藥安全有效。