付明娟，于海濤，李 琰（.棗莊市婦幼保健院藥學部，山東 棗莊 77000；.棗莊市立醫(yī)院藥學科，山東 棗莊 7700）

妊娠期乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer，PABC）是在妊娠期間、產(chǎn)后第一年或哺乳期的任何時間被診斷的乳腺癌，是全球第二大常見的妊娠期癌癥[1]，近年來隨著女性生育年齡的推遲，PABC發(fā)生率有增加趨勢[2]。PABC治療目的是給予母親最佳治療以最大限度的提高生存率，同時盡量減少對胎兒的危害，其治療原則遵循非妊娠期乳腺癌患者的治療指南，同時進行某些調(diào)整以保護胎兒。目前尚無證據(jù)表明終止妊娠可提高PABC患者存活率，故不應因妊娠而推遲治療[3]。乳腺癌常規(guī)治療方法為手術(shù)，對術(shù)后復發(fā)風險高的患者進行放療、化療、內(nèi)分泌治療及生物靶向治療[4]。因放療、內(nèi)分泌治療及生物靶向治療對胎兒危害較高，一般建議分娩后進行，目前研究表明妊娠期相對較安全的輔助治療是化療。筆者通過分析1例PABC患者術(shù)后化療的治療過程，探討臨床藥師在同類疾病治療中的切入點及作用，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女性，32歲，身高163 cm，體重70 kg，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）26.3 kg·m-2，體表面積1.74 m2，末次月經(jīng)2018年11月5日，預產(chǎn)期2019年8月12日。因“停經(jīng)35+2周，右乳癌術(shù)后欲化療”于2019年7月10日入院。患者孕期定期產(chǎn)檢，胎兒各項指標未見明顯異常。2019年4月患者因右乳腫塊至外院行B超檢查，結(jié)果示右乳腫塊，大小約14 mm×8.3 mm。2019年4月29日于外院行右乳腫塊切除活檢，術(shù)后病理示右乳導管上皮不典型增生、癌變，癌變成分為高級別導管原位癌。2019年6月20日（停經(jīng)32+3周）于我院行右乳腫塊切除+筋膜組織瓣成形+右乳單純?nèi)榉壳谐?右腋下低位淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理：浸潤性導管癌Ⅱ級伴高級別導管內(nèi)癌，浸潤癌鏡下最大直徑4 mm，腋下淋巴結(jié)見1枚癌宏轉(zhuǎn)移。免疫組化示：雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-），人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）基因表達（+++），Ki-67（+，30%），CK5/6（-），CK14（-），鈣調(diào)節(jié)蛋白（-）。熒光原位雜交示Her-2基因擴增。臨床建議化療，患者拒絕。

入院查體：T 36.5 ℃，P 94次·min-1，R 20次·min-1，BP 102/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），腹軟，圓隆，無壓痛、反跳痛及肌緊張，右側(cè)乳房9點方向距離乳頭乳暈0.5 cm處可觸及病灶，范圍1 cm，邊界不清，質(zhì)地中，活動尚可，不伴有皮膚凹陷、水腫、乳頭溢液，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)未觸及，左側(cè)乳房未觸及明顯腫塊，左側(cè)腋窩下淋巴結(jié)未觸及，余無明顯異常。輔助檢查：2019年7月9日外院檢測血、尿常規(guī)及肝腎功能各項指標均正常。入院診斷：右乳癌術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)檢查，擬行輔助化療。醫(yī)師就化療時機、藥物遴選、劑量調(diào)整問題請臨床藥師提出藥學建議。查閱相關(guān)指南、文獻后藥師建議：可予輔助化療，建議選用毒性較小、非劑量密集型的EC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案，為減少不良反應適當減少化療藥物劑量，但不低于推薦劑量的85%。醫(yī)師采納臨床藥師建議，予注射用環(huán)磷酰胺（1 g，st，ivgtt）+注射用鹽酸表柔比星（150 mg，st，ivgtt）化療，化療前予鹽酸格拉司瓊注射液（3 mg，st，iv）預防惡心嘔吐?；熎陂g孕婦無明顯不適，胎兒未見異常，化療結(jié)束后予出院，囑患者定期隨訪血常規(guī)、肝腎功能、產(chǎn)檢等。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 化療的可行性分析

該患者術(shù)后病理示浸潤性導管癌Ⅱ級伴高級別導管內(nèi)癌，淋巴結(jié)見1枚癌宏轉(zhuǎn)移，免疫組化提示Her-2過表達，且ER（-），PR（-），據(jù)《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》[4]：術(shù)后復發(fā)風險級別為高風險，術(shù)后應予化療和抗Her-2治療。抗Her-2治療常用藥物為曲妥珠單抗等單抗類藥物，有研究[5]發(fā)現(xiàn)上述藥物可能造成胎兒肺、骨骼及腎發(fā)育不全，故臨床藥師不建議該患者在妊娠期進行抗Her-2治療。而一項Meta分析[6]表明延遲輔助化療時間，會影響乳腺癌患者預后，每延遲4周，患者相對死亡風險增加約5%。故該患者術(shù)后及時化療十分必要。

參照非妊娠期乳腺癌患者，術(shù)后6周內(nèi)開始化療對患者遠期生存無明顯影響，但為使骨髓抑制恢復及預防母體、胎兒血液毒性，一般建議在妊娠35 ～ 37周停止化療。妊娠早期胚胎或胎兒發(fā)生畸形（神經(jīng)管缺陷、唇腭裂、心臟缺陷等）和流產(chǎn)的風險最大[7]，故妊娠早期不建議化療。妊娠中晚期胎兒器官已大致成形，此階段進行化療對胎兒生長發(fā)育影響較小。且有研究[8]表明在妊娠中晚期PABC患者暴露于化療藥物，圍產(chǎn)期新生兒除平均體重略小外，其他與正常新生兒無明顯差異，后期隨訪（兒童年齡2 ～ 157個月）其生長發(fā)育均正常。該患者現(xiàn)為乳房切除術(shù)后約3周且處于孕晚期，臨床藥師認為該患者此時化療具有可行性。

3.2 化療方案的選擇及藥物劑量的調(diào)整

蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺、紫杉烷類是非妊娠期乳腺癌患者的標準輔助化療藥物及新輔助化療藥物，上述藥物被推薦用于PABC[9]。目前，紫杉烷類藥物應用數(shù)據(jù)有限，有研究發(fā)現(xiàn)孕晚期體內(nèi)CYP3A4的活性較高，對紫杉烷類藥物的清除率升高會影響其治療效果[10]。蒽環(huán)類藥物如多柔比星、表柔比星，因表柔比星的不良反應輕，應用相對更廣泛[11]，故臨床藥師建議該患者選擇不良反應較小的EC化療方案。

目前，PABC患者的化療藥物劑量無統(tǒng)一標準，該患者現(xiàn)為孕晚期，擬行根治性的輔助化療，藥物劑量根據(jù)體表面積計算。因注射用鹽酸表柔比星與注射用環(huán)磷酰胺合用可增加心毒性、骨髓抑制、胃腸道等毒性，為降低毒性臨床藥師建議適當減少化療藥物的劑量，但不低于推薦劑量的85%[12]，且化療期間嚴密監(jiān)測母胎安全。

3.3 輔助用藥

惡心嘔吐是化療藥物常見的不良反應，易使患者對化療產(chǎn)生恐懼和抵觸情緒，不利于治療順利進行，且嚴重的嘔吐也易造成電解質(zhì)紊亂、脫水，加重病情，同時影響胎兒營養(yǎng)供給，使胎兒生長受限[13]。據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)止吐指南：環(huán)磷酰胺與表柔比星聯(lián)合化療為高致吐風險方案[14]。因此該患者需使用預防高致吐風險的藥物。有研究表明，格拉司瓊不通過胎盤屏障，故選擇該藥預防化療致吐[15]。

3.4 藥學監(jiān)護

該患者現(xiàn)為妊娠晚期，需密切監(jiān)測化療藥物對母體和胎兒的不良反應?；熕幬锍Ｒ姼弊饔脼槲改c道反應（如惡心、嘔吐）和骨髓抑制，因此應定時詢問孕婦有無惡心、嘔吐，并監(jiān)測血常規(guī)。注射用鹽酸表柔比星常見不良反應為心臟毒性，故在化療過程中進行超聲心電圖檢查。注射用環(huán)磷酰胺常見不良反應為泌尿道毒性，需監(jiān)測孕婦尿量及尿蛋白等指標。

綜上，PABC患者處于特殊的解剖和生理變化時期，藥物的吸收、分布、代謝和排泄可能均有所變化，因此需臨床藥師加強對此類患者的藥學監(jiān)護：化療時機的選擇、化療方案的制定、化療輔助用藥及不良反應的防治，并進一步探索此類患者治療所用藥物與母親預后、胎兒長期生長發(fā)育之間的關(guān)系，為妊娠期合理用藥提供臨床證據(jù)。