李 瑤，尹良軍，朱靜君，張 鵬

（1.陜西省銅川市食品藥品檢驗檢測中心，陜西 銅川727031；2.陜西省銅川市農(nóng)畜產(chǎn)品質(zhì)量安全檢驗檢測中心，陜西 銅川727031）

國家藥品標準物質(zhì)是國家頒布的計量標準，是國家藥品標準的重要組成部分，是藥品檢定的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，是控制藥品質(zhì)量必不可少的工具，是實現(xiàn)量值傳遞的安全載體，也是作為校正測試儀器與方法的物質(zhì)標準[1]。在藥品的分析與檢驗中，標準物質(zhì)的不規(guī)范貯藏與使用是偏差的來源之一，只有嚴格按使用說明書要求管理和使用標準物質(zhì)，才能提高藥品檢驗結(jié)果的準確性。規(guī)范化和制度化管理及使用標準物質(zhì)，在一定程度上可反映實驗室工作的高水準和高質(zhì)量。為此，借鑒國際藥品標準物質(zhì)的管理要求，結(jié)合工作實踐，闡述了藥品標準物質(zhì)管理和使用中的常見問題及解決辦法，探索并建立了簡便、實用、科學、有效的管理程序?，F(xiàn)報道如下。

1 建立規(guī)范化管理程序

1.1 對照品的概念和分類

明晰標準物質(zhì)的概念、熟悉標準物質(zhì)的分類是有效管理對照品的基礎(chǔ)。2020年版《中國藥典（四部）》凡例[2]中規(guī)定：國家藥品對照品系指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、含量測定、雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)檢查等的標準物質(zhì)，但不包括色譜法中的內(nèi)標物質(zhì)。標準品系指用于生物檢定、抗菌藥物或生物藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)，以效價單位（U）表示。兩者均由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標定和供應(yīng)[3]。

根據(jù)用途，藥品標準物質(zhì)可分為5類，包括標準品、對照品、對照提取物、對照藥材、參考品[2]。常用對照品可分為以下5類：1）鑒別用，用于鑒別項下紅外、薄層色譜等；2）檢查用，用于檢查項下有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度等，純度一般不低于99%；3）含量測定用，用于含量測定，純度應(yīng)不低于99.5%；4）熔點校正用，用于校正熔點溫度計，如偶氮苯（69℃）、磺胺（166℃）、雙氰胺（210.5℃）、糖精（229℃）、酚酞（263℃）等；5）溶出度校正片，通常為水楊酸校正片，用于校正溶出儀或試驗操作技術(shù)。

1.2 采購

由實驗室標準物質(zhì)管理員申報標準物質(zhì)采購計劃，質(zhì)量管理科負責購買。標準物質(zhì)管理員應(yīng)具有藥學或分析專業(yè)知識，熟悉標準物質(zhì)的性質(zhì)、貯存條件、實驗室質(zhì)量管理程序。管理員一般應(yīng)在第4季度清查標準物質(zhì)使用情況，對下年度的需求量進行預測，并制訂采購計劃。國內(nèi)購買應(yīng)首選國家標準計量主管部門批準、頒布并授權(quán)生產(chǎn)的標準物質(zhì)，可直接從中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）郵購，也可在被授權(quán)的二級供應(yīng)商處購買。若確因工作需求要購買進口標準物質(zhì)時，一定要對經(jīng)銷商的資質(zhì)進行評估[4]。2015年版《中國藥典》涉及藥品標準物質(zhì)1 019種，中檢院可提供997種（97.84%）；2020年版《中國藥典》涉及藥品對照品4 980種，中檢院可提供4 298種（86.31%）。

1.3 驗收入庫

專人驗收：科室標準物質(zhì)管理員負責接收和驗收標準物質(zhì)。

外觀驗收：對新購回的標準物質(zhì)首先應(yīng)進行外觀驗收。管理員要認真復核與購買單的一致性，核對名稱、適用范圍，退回不符合要求者，驗收符合要求者。檢查外包裝密封是否完好，有無破損與泄漏。檢查瓶貼標簽、證書、標識是否清楚，物理性質(zhì)是否正確，生產(chǎn)日期、效期、純度是否滿足試驗條件，貯存條件有無特殊要求[5]。退回外觀驗收不合格者，驗收合格者填寫對照品入庫入賬記錄，此賬目可參考固定資產(chǎn)管理賬目，一品一賬。首頁編寫品種登記目錄，內(nèi)頁1個品種1頁賬目。填寫內(nèi)容包括購進日期、品名、批號、編號、收入數(shù)量、來源、效期及存放地點，之后方可入庫。做好紙質(zhì)賬目的同時可設(shè)置Excel電子表格賬目，以方便查詢。

技術(shù)性驗收：1）采用不同標準物質(zhì)間相互比對的方法，如不同制造商、同一制造商的不同批號，用一級標準物質(zhì)對二級標準物質(zhì)進行核查；2）通過實驗室間比對確認量值；3）送至有資質(zhì)的校準機構(gòu)進行校準；4）測試樣品時插入對照品溶液，采用間隔回測的方法；5）測試近期參加過水平測試結(jié)果滿意的樣品、檢測足夠穩(wěn)定的不確定度與被核查對象相近的實驗室質(zhì)量控制樣品，采用t檢驗法進行確認[6]。技術(shù)性驗收合格者可正常使用，不合格者可視情況降級使用，并備注好該品種、該批號，以供下次購買參考。

1.4 分類貯存

貯存條件：2020年版《中國藥典（四部）》其他通則項下0291國家藥品標準物質(zhì)通則，第五條“國家藥品標準物質(zhì)的儲存”規(guī)定，“國家藥品標準物質(zhì)的儲存條件根據(jù)其理化特性確定。除另有規(guī)定外，國家藥品標準物質(zhì)一般在室溫條件下儲存”。因此，標準物質(zhì)一般存放于干燥、陰涼、避光的常溫環(huán)境中，特殊品種應(yīng)按瓶貼標簽或證書要求妥善保存，如維生素E需避光低溫保存，某些批號的輔酶Q10需冷凍保存等。

貯存方式：檢測實驗室內(nèi)設(shè)置專區(qū)有序存放標準物質(zhì)，該區(qū)域應(yīng)標識清楚、明顯。由管理員編制存放目錄，按類別分為一般化學對照品、抗菌藥物、中藥對照品、對照藥材、麻精毒放、英國政策化學家實驗室（LGC）雜質(zhì)、體外診斷標準品、標準溶液等大類分柜保存。每柜可另設(shè)分區(qū)，選擇查找方便、快速的方法分區(qū)域保存，建議以中文名首字母順序擺放。

貯存期限：要注意標準物質(zhì)的使用期限，過期、變質(zhì)的不宜使用。對于中檢院不再保障其效值的標準物質(zhì)批號，使用前應(yīng)對其做好評估，且開瓶后建議一次性用完，以免開瓶后長期不用，一經(jīng)打開即應(yīng)在開封標簽上注明開啟日期、開啟人和有效期[7]。同時，重復使用過程中應(yīng)盡量避免標準物質(zhì)的分解、污染或吸潮，盡量使用稱量紙條稱量，使用完畢立即用封口膜封存，并按規(guī)定儲存。

1.5 正確使用

標準物質(zhì)使用原則：標準物質(zhì)使用原則為節(jié)約成本，杜絕浪費，減少誤差，稱樣量的差異應(yīng)能保證更低的相對誤差，實際工作中用精度為萬分之一的天平精密稱定10 mg標準物質(zhì)，就能滿足普通藥品含量測定的穩(wěn)定性和重復性需求；標準物質(zhì)使用后，應(yīng)及時記錄，包括使用日期、使用批號、使用數(shù)量、使用人，同時在Excel電子表格賬目上下賬。

正確開啟：很多標準物質(zhì)置玻璃安瓿中保存，啟開時必須嚴格防止玻璃屑掉入瓶中。正確操作方法如下：輕微振敲安瓿，盡量使內(nèi)容物聚集于底部，砂輪切割幾圈后，平置或頭部略向下斜置安瓿，帶好防護手套，雙手拇指頂住頸部發(fā)力，注意拇指與食指不要捏得過緊，以免捏碎頭部。啟開安瓿后，將安瓿稍許向下傾斜，輕微振敲，因玻璃屑較重，若混入內(nèi)容物中，可將其振出。

嚴格密封：使用后，應(yīng)嚴格密封，或轉(zhuǎn)移至經(jīng)105℃烘干后并置干燥器中冷卻至室溫的西林瓶中密封，置干燥器中，某些品種應(yīng)按使用說明再置冰箱中冷藏。對于易吸潮的標準品、對照品，如奧美拉唑等用于含量測定，啟開后應(yīng)立即使用，剩余部分可再次用于鑒別，建議不再用于含量測定；對于引濕性較弱、穩(wěn)定性良好的品種，如氯霉素等啟開后若保存得當，可用于含量測定，使用時間視儲存條件而定，必要時做期間檢查[8－11]。

保證藥品檢驗結(jié)果量值的可溯源和準確性，標準品溶液應(yīng)制訂貯存期限并進行相應(yīng)驗證：標準物質(zhì)溶液一般貯存于2～8℃冰箱中，其間隔時限可根據(jù)其具體特性來確定[12]。按照藥品質(zhì)量標準，配制標準物質(zhì)溶液，計算濃度，按質(zhì)量標準進行正常產(chǎn)品檢驗。待標準物質(zhì)溶液放置到期限（通常根據(jù)穩(wěn)定性確定為3 d、7 d、1個月等），按照藥品質(zhì)量標準，新配制的標準物質(zhì)溶液（按藥品質(zhì)量標準進行檢測）計算含量；同時，將舊的標準物質(zhì)溶液（當做產(chǎn)品）按藥品質(zhì)量標準進行檢測，并計算含量。相對偏差不大于1.0%，表明標準物質(zhì)溶液穩(wěn)定，期限內(nèi)可用于檢驗；依此，繼續(xù)重復確定標準品的具體貯存時間[13]。

標準物質(zhì)期間核查：已開封使用的標準物質(zhì)要定期進行期間核查，核查方法可參考技術(shù)性驗收方法。本實驗室常用的方法為將需要做期間核查的標準物質(zhì)與新開封的標準物質(zhì)進行比對，采用藥典檢測方法或標準曲線法，計算其含量。采用t檢驗法雙側(cè)檢驗判斷期間核查與標準證書賦值的符合性。查t分布表，t0.05與t0.02自由度為n－1。若t≤t0.05說明該標準物質(zhì)的核查結(jié)果與標準值無顯著差異，可正常使用；若t0.05＜t≤t0.02說明該標準物質(zhì)的核查結(jié)果與標準值稍有差異，可疑，需采取其他方法再次核查；若t＞t0.02說明該標準物質(zhì)的核查結(jié)果與標準值有顯著差異，不能正常使用，或降級或銷毀[14]。

1.6 清庫銷毀

標準物質(zhì)管理員以固定頻次登錄國家標準品網(wǎng)站，對即將失效、停用品種名單及批號，執(zhí)行清庫銷毀程序或采取重新驗證其特性量值及適用性，本著節(jié)約的原則，或可降級使用。

2 存在的問題及對策建議

2.1 存在的問題

對照品與標準品混用：對照品與標準品是2個不同的概念，藥典凡例中已作出明確定義，“對照品系指用于鑒別、檢查、含量測定和校正檢定儀器性能的標準物質(zhì)”。文獻中常將兩種概念混淆，認為對照品就是標準品，是一種物質(zhì)兩種提法而已，造成錯誤的原因是有的藥品既有對照品，又有標準品。如當用微生物法測定頭孢克洛效價時使用頭孢克洛標準品，采用高效液相色譜（HPLC）法或紫外分光光譜（UV）法測定時，以頭孢克洛作對照品；非那西丁當用作熔點校準物質(zhì)時用熔點標準品，測定含量時用對照品。即使是同一種物質(zhì)的標準品和對照品，其規(guī)格、標定方法及用途都是不同的。

將標準物質(zhì)不用于標定的測定方法：盡管同一批對照品不同標定方法的含量有很好的相關(guān)性，但并不完全相同，有時差異會很大。如英國Glaxo公司提供的頭孢呋肟酯對照品，HPLC法標定為96.9%，供含量測定用；UV法為98.8%，供溶出度測定用。藥典凡例明確規(guī)定，中檢院所發(fā)對照品僅用于正文中所規(guī)定的分析方法。但由于中檢院提供的對照品使用說明書不夠詳盡，大多無對照品質(zhì)量要求及標定方法；藥典中也常存在對照品的問題，如常將含量測定用的標準物質(zhì)用于溶出度檢查，而含量測定方法與溶出度分析方法又不同，使用混亂，導致結(jié)果偏差。

2.2 對策建議

應(yīng)嚴格按說明書使用對照品：一般情況下，供鑒別、檢查用的標準物質(zhì)不能用于含量測定。使用紅外鑒別用的標準物質(zhì)時應(yīng)注意樣品晶型上的差異，必要時可采用相同的方法對樣品和標準物質(zhì)重結(jié)晶。如氨芐西林鈉具有多種晶型，可用丙酮對樣品和標準物質(zhì)重結(jié)晶后測定，以確保二者晶型和紅外光譜圖一致。

應(yīng)采用適宜方法測定標準物質(zhì)水分含量：除另有規(guī)定外，標準物質(zhì)使用時應(yīng)采用適宜的方法測定其水分含量，應(yīng)按干燥品（或無水物）進行計算后使用，否則會造成含量測定結(jié)果偏高。對于熱穩(wěn)定的標準物質(zhì)，可按瓶簽說明直接干燥后使用；對于熱不穩(wěn)定的標準物質(zhì)，可同時另取1份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，標準物質(zhì)若含有結(jié)晶水或鹽基，使用時應(yīng)換算[15]。

以中檢院提供的標準物質(zhì)為法定對照品：以法定標準物質(zhì)作對照標化的原料可稱為二級對照品或工作對照品[16]。藥品生產(chǎn)單位為節(jié)約成本，可使用工作對照品進行日常檢驗，但市場監(jiān)督管理部門下屬的藥品檢驗所必須使用法定對照品，這樣出具的檢驗報告書才具有法律效力。

加強貴細對照品的使用及保存管理：實驗室使用的大部分對照品都很昂貴，如大部分的雜質(zhì)對照品，如硫酸長春地辛對照品還不好買，如果按標準管理方法，開啟后一次性使用，顯然難以實現(xiàn)。應(yīng)評估對照品開瓶后穩(wěn)定性研究的方案，如1支對照品用5次，大概1個月用完，開瓶后的穩(wěn)定性既要考慮化合物性質(zhì)，又要關(guān)注實際使用中是否發(fā)生變化，還要定量稀釋成濃溶液，分裝保存，并研究其穩(wěn)定性[17]。

加強特殊管理對照品（精神類、麻醉類、毒性類、放射類）的管理：精神類、麻醉類、毒性類、放射類特殊管理對照品應(yīng)按國家《特殊藥品管理辦法》管理，在驗收、領(lǐng)用、銷毀時雙人簽字、發(fā)放、下賬。

3 結(jié)語

藥品標準物質(zhì)規(guī)范化管理和使用是為了指導標準物質(zhì)管理員和使用者嚴格按規(guī)范操作，便捷查詢標準物質(zhì)庫存，試驗時使用放心，購買時目標明確，保障管理全過程完整、透明、可追溯。Excel電子賬目的動態(tài)監(jiān)測可避免重復購買或中途停止試驗等待標準物質(zhì)到貨的情況發(fā)生，造成不必要的浪費，或影響檢驗工作的正常開展，不僅能提高檢驗效率，還可最大限度地保證藥品檢驗檢測數(shù)據(jù)的準確、可靠、真實、有效[18－20]。