張紗紗，王 茜，謝曉慧，張 蕊，蔣 剛△

（1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都610054；2.四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都610041）

新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）是一種被包裹的β冠狀病毒，其表面的Ⅰ型膜尖峰糖蛋白不僅可與上下呼吸道的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE－2）受體結(jié)合，還可與胃腸道的ACE－2受體結(jié)合，促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制增殖，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不同的病理反應(yīng)[1]。SARS－CoV－2侵入肺部后可引起肺部感染，導(dǎo)致發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，輕度感染人群若免疫功能正常，一般自身能將病毒清除；免疫功能低下的人群若不能及時(shí)清除病毒，引起系列嚴(yán)重癥狀，故免疫功能低下患者常進(jìn)展為危重癥高危人群。腎移植患者由于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，處于慢性免疫抑制狀態(tài)，機(jī)會(huì)性感染增加。目前，大多腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的病例為個(gè)案報(bào)道，且其最佳治療管理方案尚不明確。本研究中總結(jié)了腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2患者的特點(diǎn)及相關(guān)治療，為制訂最優(yōu)治療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“腎移植”“新冠病毒”為中文關(guān)鍵詞以“Kidney transplant”“SARS－CoV－2”為英文關(guān)鍵詞，收集自建庫(kù)起至2020年7月10日國(guó)內(nèi)外發(fā)表的腎移植術(shù)后感染新冠病毒的病例報(bào)道。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者性別、年齡；腎移植年限；合并疾??；明確感染新冠病毒；用藥情況、臨床表現(xiàn)、結(jié)局等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)病例；綜述。

1.3 方法

采用Excel軟件，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)患者基本情況、SARS－CoV－2感染初始癥狀、治療期間進(jìn)展、基線免疫抑制治療及藥物調(diào)整、抗病毒治療等進(jìn)行分析與討論。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)38篇，全部為英文文獻(xiàn)，未檢索到中文文獻(xiàn)，共55例病例。其中，男38例，女17例；年齡＜60歲39例，≥60歲16例，平均年齡52歲（四分位點(diǎn)內(nèi)距48～62歲）；中國(guó)11例，其他國(guó)家44例；移植中位年限4年（IQR 1.5－10）55例；合并高血壓35例（63.64%），糖尿病19例（34.55%），心血管疾病12例（21.82%），呼吸系統(tǒng)疾病6例（10.91%）。

2.2 腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2特點(diǎn)

分析SARS－CoV－2感染初期癥狀，發(fā)燒只伴呼吸道癥狀如咳嗽、呼吸急促30例；發(fā)燒只伴胃腸道癥狀如惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振4例；發(fā)燒伴多種癥狀如咳嗽、腹痛、肌痛、少尿、疲倦、胸悶14例；僅有呼吸道癥狀2例；未出現(xiàn)發(fā)燒5例；發(fā)燒24 h后出現(xiàn)昏迷1例。最初的胸部X線攝片，顯示雙側(cè)浸潤(rùn)50例(90.91%)，顯示單側(cè)浸潤(rùn)3例(5.45%)，無(wú)放射學(xué)表現(xiàn)2例(3.64%)；治療期間出現(xiàn)急性腎損傷（AKI）22例（40.00%），急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）15例（27.27%），嚴(yán)重代謝性酸中毒6例（10.91%），血栓栓塞事件5例（9.09%），低鈉血癥5例（9.09%），多器官衰竭2例（3.64%）。

2.3 相關(guān)治療

55例病例中，基線免疫抑制治療均以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，即CNI＋嗎替麥考酚酯（MMF）＋糖皮質(zhì)激素（GCS）為主，聯(lián)用蛋白酶 抑 制 劑（mToRi）5例（9.09%），硫 唑 嘌 呤4例（7.27%）等。常用的抗SARS－CoV－2病毒藥物有洛匹那韋利托那韋“400 mg／100 mg、bid”（14例），氯喹／羥氯喹“第1天口服400 mg、bid，第2天開(kāi)始200 mg、bid，持續(xù)3 d單藥治療”（17例），其他還有奧司他韋單藥“30～75 mg、bid或聯(lián)合氯喹／羥氯喹”（5例）、利巴韋林“500 mg、bid”（2例）、法匹拉韋“第1天口服1 600 mg、bid，600 mg、bid，持續(xù)5 d”。其中，3例單獨(dú)使用洛匹那韋利托那韋治療3 d后，考慮到該藥與免疫抑制劑之間相互作用，換用氯喹／羥氯喹；有1例未及時(shí)使用抗病毒藥物，病情惡化出現(xiàn)AKI后才開(kāi)始使用氯喹治療。

由于抗病毒藥物的啟用和患者自身免疫狀態(tài)有關(guān)，大多數(shù)患者都對(duì)免疫抑制治療進(jìn)行了調(diào)整。CNI劑量調(diào)整：27例入院停用CNI；15例劑量減半，監(jiān)測(cè)腎功能，及時(shí)調(diào)整劑量，其中1例劑量減半，CNI谷濃度為28.9 ng／mL，發(fā)生AKI；6例CNI劑量保持不變，多數(shù)是在合用洛匹那韋利托那韋抗病毒的情況下；1例CNI劑量保持不變而減少洛匹那韋利托那韋劑量。MMF劑量調(diào)整：21例入院后立即停用，5例出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少后停用，5例始終未改變用法用量。GCS劑量調(diào)整：3例入院后停止使用；40例劑量保持不變；12例增加劑量，初始劑量為5～10 mg，每日1次(qd)，增加到20～40 mg、qd，維持3～12 d，病情穩(wěn)定后恢復(fù)維持劑量5～10 mg、qd。

其他還有預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物如頭孢類、莫西沙星、阿奇霉素抗感染治療等，在病情較嚴(yán)重時(shí)使用托珠單抗和靜脈注射免疫球蛋白等治療。

2.4 患者結(jié)局

55例患者中，36例好轉(zhuǎn)出院；8例仍在住院治療；死亡11例，其中，超過(guò)60歲患者死亡7例，低于60歲死亡4例。

3 討論

3.1 患者特點(diǎn)分析

SARS－CoV－2感染被認(rèn)為是全球公共衛(wèi)生突發(fā)事件，其診斷主要依靠接觸史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和放射學(xué)檢查。免疫功能低下患者感染初期癥狀可能與普通人群不同，這可能延誤新型冠狀病毒肺炎(COVID－19)的診斷和治療。55例腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2患者大部分初期癥狀為發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促，少部分伴有肌肉酸痛、乏力等，這些臨床癥狀和非移植病例無(wú)明顯差異，特別要注意如侵犯胃腸道引起的腹瀉等癥狀不典型病例，以免誤診，而延誤最佳治療時(shí)機(jī)。大部分患者合并基礎(chǔ)疾病，超過(guò)60歲患者死亡率明顯高于低于60歲患者。有研究強(qiáng)調(diào)，合并基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、心血管疾病和年齡與COVID－19死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。本研究中，1例患者5次SARS－CoV－2檢測(cè)陰性后，第6次（約60 d后）出現(xiàn)了陽(yáng)性，而COVID－19普通人群中病毒脫落的平均持續(xù)時(shí)間為20 d[3]，表明免疫低下的SARS－CoV－2感染患者病毒脫落時(shí)間可能更長(zhǎng)。已有研究表明，SARS－CoV－2可能通過(guò)腎臟上皮細(xì)胞表面的ACE－2受體直接對(duì)腎臟造成損傷，或通過(guò)肺部損傷介導(dǎo)的缺氧和休克間接損害腎臟[4]。1項(xiàng)701例的大型前瞻性隊(duì)列研究表明，COVID－19患者的腎臟疾病患病率很高，5.1%的患者發(fā)生AKI[5]。分析發(fā)現(xiàn)，40%腎移植感染SARS－CoV－2患者發(fā)生了AKI，其AKI發(fā)生率遠(yuǎn)高于非移植患者。因此，要特別關(guān)注腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2患者的腎功能，盡可能頻繁監(jiān)測(cè)其血清肌酐，避免造成移植腎的嚴(yán)重?fù)p傷。

3.2 相關(guān)治療分析

目前的研究認(rèn)為，COVID－19死亡的主要原因?yàn)榧?xì)胞因子的過(guò)度激活造成ARDS，其治療藥物一般是基于抑制SARS－CoV－2增殖的抗病毒藥物和減輕ARDS的抗炎藥物。對(duì)于腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的患者在使用免疫抑制劑的同時(shí)，選擇抗病毒藥物需要考慮更多因素，且應(yīng)隨時(shí)根據(jù)腎功能的變化調(diào)整藥物劑量，特別需要注意的是免疫抑制劑和抗病毒藥物之間發(fā)生的相互作用，應(yīng)合理調(diào)整免疫抑制劑的使用。

洛匹那韋利托那韋和CNI：目前，抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋已被廣泛用于治療COVID－19，CNI如他克莫司和環(huán)孢素作為移植患者免疫維持治療方案的基線藥物也普遍使用，但需注意兩類藥物之間的相互作用。洛匹那韋利托那韋不可逆抑制CYP3A酶，而CNI主要經(jīng)CYP3A代謝，兩藥合用導(dǎo)致CNI血藥濃度升高，故調(diào)整CNI劑量十分必要。如以洛匹那韋利托那韋為主的藥物治療計(jì)劃僅為5～7 d，他克莫司應(yīng)全部停用，并在洛匹那韋利托那韋停藥后24～48 h內(nèi)重新啟用；較長(zhǎng)時(shí)間（2周）的洛匹那韋利托那韋治療，應(yīng)每天監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，僅在血藥濃度降至所需下限（＜5 ng／mL）后，才可口服他克莫司0.5 mg／d[6]。

氯喹／羥氯喹：既往用于抗瘧治療，細(xì)胞培養(yǎng)中可抑制各種病毒(包括SARS－CoV等)，體內(nèi)試驗(yàn)顯示出抗病毒活性[7]。氯喹／羥氯喹在抑制肺炎惡化、改善肺部影像學(xué)表現(xiàn)、促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰方面優(yōu)于對(duì)照組[8]。CORTEGIANI等[9]系統(tǒng)性回顧了氯喹／羥氯喹在治療SARS－CoV－2感染肺炎患者中的療效和安全性，療效較好。氯喹／羥氯喹治療窗窄，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，易導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)引起致命性室性心動(dòng)過(guò)速，潛在風(fēng)險(xiǎn)還有低血糖、神經(jīng)毒性、特異性超敏反應(yīng)等[10]，氯喹／羥氯喹治療COVID－19的安全性還不確定。未發(fā)現(xiàn)氯喹／羥氯喹引起的心律失常及其他不良反應(yīng)，但大多數(shù)病例在治療開(kāi)始前就評(píng)估QT間期，治療后每隔2～3 d進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如QT間期延長(zhǎng)，根據(jù)具體情況減少或停止氯喹／羥氯喹。當(dāng)肌酐清除率(CCR)＜30 mL／min時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，建議腎功能衰竭患者謹(jǐn)慎使用。

奧司他韋：可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲型和乙型流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶發(fā)揮抗病毒活性。冠狀病毒無(wú)神經(jīng)氨酸酶，故奧司他韋對(duì)冠狀病毒并無(wú)抑制作用[11]，CCR＜60 mL／min時(shí)需調(diào)整劑量，CCR＜10 mL／min時(shí)不推薦使用[12]。本研究中有5例使用奧司他韋抗病毒治療效果較好，但可能是多種藥物共同作用的結(jié)果。故奧司他韋可能不適用于腎移植術(shù)后伴COVID－19患者。

利巴韋林：可通過(guò)干擾聚合酶和直接抑制肌苷單磷酸脫氫酶等抑制病毒復(fù)制，在COVID－19的治療中效果較好[13]。其最主要的不良反應(yīng)為溶血性貧血，已有報(bào)道腎移植患者使用利巴韋林后出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，且12%～17%的患者在治療時(shí)需要輸血[14]。2例患者用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重貧血反應(yīng)，但SARS－CoV－2感染本身也可引起貧血，故應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)檢查。此外，利巴韋林清除率與CCR相關(guān)，并可能引起急性排斥反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎用于腎移植術(shù)后伴COVID－19的患者。

法匹拉韋：是一種抑制RNA聚合酶的廣譜抗病毒藥物，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，主要通過(guò)醛氧化酶在肝臟中代謝，其與CNI的相互作用小于洛匹那韋／利托那韋[15]。最近的1項(xiàng)研究顯示，在非移植COVID－19患者中，法匹拉韋比洛匹那韋利托那韋具有更短的病毒清除時(shí)間，且腹瀉和氨基轉(zhuǎn)移酶升高等副作用更少[16]。1例患者由于細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致多器官功能衰竭死亡，但該藥在腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的患者中可能仍具有較好的使用前景。

MMF：抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成，選擇性阻止T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖和活化[17]。YANG等[18]研究表明，80%以上的COVID－19危重患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少特征，淋巴細(xì)胞減少會(huì)影響COVID－19患者的預(yù)后。本研究中有56%的患者出現(xiàn)了淋巴細(xì)胞減少，但是一部分患者仍未調(diào)整MMF的使用劑量。對(duì)于腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的患者，入院立即停用MMF，可能是避免淋巴細(xì)胞持續(xù)減少而引起病情惡化的最佳選擇。

GCS：為了避免急性排斥反應(yīng)和降低病毒引起的“炎癥風(fēng)暴”，大多數(shù)患者在停用了CNI和MMF及其他免疫抑制劑后，僅保留了GCS單藥治療，典型治療就是靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍。GCS在SARS－CoV－1和MERS－CoV暴發(fā)期間被廣泛使用，但用于COVID－19的治療一直都存在爭(zhēng)議。GCS被證實(shí)可抑制肺部炎癥，改善早期發(fā)熱癥狀，促進(jìn)肺炎吸收，有助于預(yù)防肺部進(jìn)一步損傷[19－20]。GCS的使用可能使感染性休克患者受益，COVID－19引起的是低氧性休克，故GCS治療對(duì)COVID－19引起的休克可能無(wú)益處[21]。本研究中，12例患者加大了GCS劑量后大部分患者肺炎愈合較好，治療期間發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率比完全停用免疫抑制劑更低，表明GCS對(duì)腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的患者可能有益。但長(zhǎng)時(shí)間和過(guò)量服用GCS可能會(huì)由于免疫功能持續(xù)抑制而不利于病情恢復(fù)，還可能引起GCS相關(guān)的其他副作用，故腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇GCS的給藥劑量和給藥持續(xù)時(shí)間。

托珠單抗：有研究認(rèn)為，SARS－CoV－2引起的ARDS與白細(xì)胞介素6(IL－6)水平有關(guān)。IL－6是感染誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵因子[22]，故靶向IL－6治療用于控制ARDS是一個(gè)較好的方案。托珠單抗是目前最流行的靶向IL－6治療藥物，且其體內(nèi)清除不受腎功能的影響。本研究中，14例患者在肺部狀況惡化且IL－6水平明顯升高的情況下使用托珠單抗，大多數(shù)患者在給藥幾天后潮氣量、動(dòng)脈氧分壓均明顯改善，肺部炎癥明顯減少。目前，美國(guó)食品藥物管理局已批準(zhǔn)其用于治療ARDS，對(duì)于輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量[23]，但是要特別注意其引起的嚴(yán)重感染、中性粒細(xì)胞減少等風(fēng)險(xiǎn)。

免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白可上調(diào)抗炎因子，從而減輕炎癥，同時(shí)通過(guò)抑制病毒復(fù)制，減少對(duì)肺實(shí)質(zhì)和上皮氣道的損傷[24]，常用于腎移植術(shù)后COVID－19病情惡化的患者，有一定療效。目前提出從COVID－19痊愈的患者中采集免疫球蛋白G(IgG)抗體并用于新診斷COVID－19患者，該抗體可能通過(guò)增強(qiáng)新感染患者的免疫應(yīng)答來(lái)改善COVID－19癥狀[25]，故IgG抗體與抗病毒藥物聯(lián)用治療COVID－19可能是有效方案。

3.3 注意事項(xiàng)

腎移植術(shù)后患者與非移植患者感染SARS－CoV－2的臨床癥狀相似，特別需注意不典型癥狀，避免誤診而延誤最佳治療時(shí)機(jī)。目前腎移植術(shù)后感染SARS－CoV－2患者的最佳治療方案尚未確定，應(yīng)在治療時(shí)注意以下幾方面。避免抗病毒藥物與免疫抑制劑藥物的相互作用；減少入院CNI劑量，停止使用MMF，增加GCS劑量，并根據(jù)腎功能及時(shí)調(diào)整藥物劑量；對(duì)于ARDS癥狀嚴(yán)重者加用托珠單抗和免疫球蛋白。