李軍民，高秉紅，李 平，3△

（1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030； 2. 濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 泰州 225441； 3. 甘肅省消化系腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730030）

肝損傷致病因素復(fù)雜，明確已有治療藥物對(duì)肝損傷的干預(yù)機(jī)制[1]，進(jìn)一步從分子生物學(xué)-基因角度研究藥物干預(yù)肝損傷的機(jī)制，對(duì)于尋找特異性更高、治療效果更好的藥物有著重要意義。在此從化學(xué)性肝損傷、免疫性肝損傷、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、其他類(lèi)肝損傷5 個(gè)方面回顧了近年來(lái)中藥對(duì)肝損傷的干預(yù)作用，為相關(guān)研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 化學(xué)性肝損傷

1.1 中藥單味藥

誘導(dǎo)化學(xué)性肝損傷的化學(xué)物質(zhì)主要有四氯化碳（CCl4）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、α-萘異硫氰酸酯（ANIT）、二甲基亞硝胺（DMN）、硫代乙酰胺（TAA），其中CCl4為經(jīng)典的誘導(dǎo)劑[2]。

不同類(lèi)型的兔耳草可減輕肝損傷程度，其中短穗兔耳草可降低CCl4所致肝損傷模型小鼠血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的水平；升高肝勻漿中谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）水平[3]。短管兔耳草的機(jī)制類(lèi)似于短穗兔耳草，但有研究表明，短穗兔耳草[4]可降低TNF-α mRNA 的表達(dá)水平。

桑椹提取物[5]、螃蟹甲[6]、垂盆草[7]、訶子不同炮制品[8]、厚葉南五味子[9]等中藥單味藥可通過(guò)增強(qiáng)肝臟抑制羥自由基水平升高的能力，保護(hù)肝細(xì)胞膜，清除自由基，從而對(duì)化學(xué)性肝損傷起到防護(hù)作用。郁金水煎劑可改善模型小鼠急性肝損傷程度，與其減弱半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）蛋白和阻礙凋亡基因p53 的表達(dá)、抑制肝細(xì)胞凋亡的作用密不可分[10]。三味干姜散可降低肝勻漿中MDA，血清中AST 和ALT，升高總蛋白水平，增強(qiáng)血紅素氧合酶-1（HO-1）mRNA 的表達(dá)及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子1（Bach1）的mRNA 及蛋白在肝細(xì)胞的表達(dá)水平。相反，升高核因子相關(guān)因子2（Nrf2）的水平，減輕CCl4引起的機(jī)體肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，從而起到抗肝損傷的作用[11]。

木瓜發(fā)酵液可下調(diào)炎性因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）mRNA 的 表 達(dá) 水 平，降 低Toll 樣 受 體4（TLR4）mRNA 的表達(dá)水平，下調(diào)白細(xì)胞介素（IL）-1β mRNA 的表達(dá)。湯超等[12]報(bào)道，木瓜發(fā)酵液對(duì)CCl4誘導(dǎo)的模型小鼠急性肝損傷有防護(hù)作用，其發(fā)揮保護(hù)作用機(jī)制為降低炎癥相關(guān)基因mRNA 的表達(dá)水平及炎性因子的含量。

白術(shù)莪術(shù)提取物[13]、草蓯蓉水萃取物[14]和銀絲草[15]均能通過(guò)降低CCl4所致急性肝損傷小鼠血清中的ALT和AST 含量，提高肝組織中SOD 活性而起到保肝作用。其中，草蓯蓉水萃取物還可增加肝線(xiàn)粒體SOD 含量，提高Ca2+，Mg2+-ATP 酶及Na+，K+-ATP 酶活性，且可使線(xiàn)粒體中及肝勻漿中MDA 含量減少。銀絲草也可使MDA 的含量下降。

野山參[16]、大黃[17]、丹參[18]、延齡草醇提物[19]對(duì)化學(xué)性肝損傷也有保護(hù)作用。其中，野山參可通過(guò)下調(diào)IL-6、TNF-α、核因子（NF）-κB 的水平，抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）蛋白mRNA 表達(dá)，減少相關(guān)炎性介質(zhì)產(chǎn)生，并增強(qiáng)IL-10 mRNA 的表達(dá)，上調(diào)肝HO-1 蛋白mRNA 及Nrf2 的表達(dá)，從而減輕D-GalN 所致模型動(dòng)物的肝損傷。大黃可通過(guò)減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)、減少肝膠原蛋白的含量，從而改善DMN 所致肝損傷。丹參可減少肝星狀細(xì)胞（HSC）活化量，避免肝中膠原堆積，降低金屬蛋白酶抑制劑1 蛋白的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)金屬蛋白酶抑制劑1 mRNA 的表達(dá)，從而減輕TAA 所致模型動(dòng)物的肝損傷。延齡草醇提物可明顯下調(diào)IL-1β，TNF-α，IL-6 相關(guān)基因的表達(dá)（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)）及NF-κB 的表達(dá)，降低CCl4造成的模型動(dòng)物肝損傷程度。

1.2 中藥方劑

復(fù)方趕黃草[20]、加減四逆湯[21]、清毒湯[22-23]、葛根芩連湯[24]、五味貞甘飲品[25]、以葛根和枳子為主要成分制成的復(fù)合制劑[26]、木蹄復(fù)方水提物[27]等中藥方劑對(duì)模型動(dòng)物化學(xué)性肝損傷有一定防護(hù)作用。如復(fù)方趕黃草可降低ANIT 所致膽汁淤積性肝損傷模型大鼠血清中總膽紅素（TBiL）、總膽汁酸（TBA）水平，減弱直接膽紅素水平及堿性磷酸酶（ALP）、AST、ALT 酶活性，上調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白2、3（Mrp2、Mrp3）、多藥耐藥蛋白1b（Mdr1b）mRNA 表達(dá)水平，從而減輕肝損傷。加減四逆湯可通過(guò)阻礙高遷移率族蛋白1（HMG-1）mRNA 表達(dá)，降低TLR4，Caspase-3，NF-κB 水平及加強(qiáng)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)，加速肝組織重生，減輕D-GalN 所致模型動(dòng)物肝損傷；清毒湯在TAA 所致模型大鼠肝損傷過(guò)程中，通過(guò)降低內(nèi)毒素（ET）、TNF-α 蛋白水平，抑制NF-κB 表達(dá)，起到保肝作用。清毒湯可減少TAA 致重癥肝損傷模型大鼠血清中D-乳酸含量，從而起到保肝作用[23]；葛根芩連湯對(duì)TAA 所致肝損傷有改善作用，機(jī)制為阻礙脂質(zhì)過(guò)氧化，加快纖維蛋白溶解，增強(qiáng)HO-1 蛋白活性與表達(dá)，抑制TNF-α、誘導(dǎo)型-氧化氮合酶（iNOS）、NF-κB 的信號(hào)通路，減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，激活HSCs；五味貞甘飲品能降低CCl4所致急性肝損傷模型大鼠血清中ALT及AST 含量，故可減輕肝損傷；以葛根和枳子作為主成分的復(fù)合制劑，可通過(guò)降低CCl4所致肝損傷小鼠血清中AST 及ALT 含量，對(duì)肝損傷起到防護(hù)作用；木蹄復(fù)方水提物可通過(guò)阻礙脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α 表達(dá)、清除氧自由基，從而對(duì)CCl4所致肝損傷起到防護(hù)作用。

1.3 中成藥

清開(kāi)靈注射液[28]、復(fù)方龍葵顆粒[29]、痰熱清注射液[30]、牛樟芝膠囊[31]、雙虎清肝顆粒[32]等中成藥對(duì)模型動(dòng)物化學(xué)性肝損傷也有一定的改善作用及輔助治療效果。其中，清開(kāi)靈注射液可減弱ALT 及AST 活性，減輕病理?yè)p害，對(duì)模型動(dòng)物肝損傷有明顯的改善作用；還可減少M(fèi)DA 的含量，并逐漸增強(qiáng)SOD 活性，表明清開(kāi)靈注射液的保肝作用與其抗氧化機(jī)制有關(guān)。復(fù)方龍葵顆粒對(duì)CCl4引發(fā)的急性肝損傷無(wú)顯著改善作用，但對(duì)CCl4誘導(dǎo)的模型動(dòng)物慢性肝損傷有明顯的改善作用，機(jī)制為明顯減少CCl4誘導(dǎo)的慢性肝損傷模型小鼠血清中AST 及ALT 含量，清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、減少肝組織中MDA 及羥脯氨酸（Hyp）含量，增強(qiáng)SOD 和GSH 活力。痰熱清注射液可降低CCl4誘導(dǎo)的肝損傷模型小鼠ALT，AST，TBA，TBiL 水平，明顯改善肝組織炎癥病理，表明其能明顯防護(hù)CCl4誘導(dǎo)的模型小鼠化學(xué)性肝損傷。牛樟芝膠囊可升高CCl4所致肝損模型大鼠AST、ALT、乳酸脫氫酶（LD）水平，減輕肝細(xì)胞損傷程度，對(duì)CCl4所致急性肝損傷有治療作用。雙虎清肝顆?？缮险{(diào)CCl4所致肝損傷模型大鼠體內(nèi)CY 相關(guān)基因表達(dá)，與蛋白質(zhì)糖基化有關(guān)基因表達(dá)量增加，與脂代謝有關(guān)基因的表達(dá)量也增加，且相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)的程度與雙虎清肝顆粒的劑量呈正相關(guān)。

2 免疫性肝損傷

2.1 中藥單味藥

引起免疫性肝損傷的物質(zhì)有刀豆蛋白A（ConA）、卡介苗（BCG）聯(lián)合細(xì)菌脂多糖（LPS）、D-GalN 聯(lián)合LPS[2]。

毛菊苣[33]、夏枯草[34]、冬蟲(chóng)夏草[35]、馬栗種子提取物[36]等可不同程度減輕肝損傷。毛菊苣可減少TGF-α的含量，減弱TNF-α 的活性、降低IL-6 及COX-2蛋白表達(dá)水平，抑制NF-κB 蛋白表達(dá)，降低CYP2E1及p-ERK1/2 的蛋白表達(dá)水平，同時(shí)啟動(dòng)P-P38 MAPK 的表達(dá)，減弱BCG 合用LPS 所致模型小鼠急性肝損傷程度。夏枯草可減輕吡唑-脂多糖所致模型動(dòng)物肝損傷程度，其水提物能通過(guò)下調(diào)CYP2E1 蛋白表達(dá)，減弱CYP2A5 的蛋白表達(dá)，從而減少過(guò)氧化氫（H2O2）產(chǎn)生，降低MDA 水平，并通過(guò)增強(qiáng)總超氧化物歧化酶（T-SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）的抗氧化能力，促進(jìn)氧化產(chǎn)物的清除。冬蟲(chóng)夏草可使抗超氧陰離子、羥基自由基及MDA 的含量下降，并使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）及MMP-2 的活性降低，血管細(xì)胞黏附分子-1 及其蛋白質(zhì)表達(dá)水平下降，而對(duì)D-GalN 所致肝損傷有防護(hù)作用，同時(shí)對(duì)細(xì)菌LPS 所致肝損傷也有防護(hù)作用。馬栗種子提取物可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激與其所介導(dǎo)的JNK 途徑而改善ConA 所致小鼠肝損傷。

2.2 中藥方劑

茵陳蒿湯[37]、犀角地黃湯[38]、清腸利肝方[39]、加味四逆湯[40]、海珠益肝加味方[41]等中藥方劑可減輕免疫性肝損傷。如茵陳蒿湯可降低白細(xì)胞分化抗原163 mRNA、IL-6、IL-4、γ-干擾素（IFN-γ）、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的水平及升高白蛋白水平，改善ConA 所致模型小鼠肝損傷程度。犀角地黃湯通過(guò)增強(qiáng)c-Flip，Gadd45b，Iap1，A20 等抗凋亡基因表達(dá)，抑制TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對(duì)D-GalN 與細(xì)菌LPS 合用所致模型小鼠肝損傷有明顯改善作用。清腸利肝方可降低模型小鼠體內(nèi)ALT，AST，IL-6，MCP-1，TNF-α 水平，對(duì)ConA 誘導(dǎo)的模型小鼠肝損傷有明顯的防護(hù)作用。加味四逆湯可升高肝損傷模型小鼠的CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞比率，減少肝臟中淋巴細(xì)胞數(shù)量，從而減輕模型小鼠急性免疫性肝損傷的炎性破壞作用，下調(diào)Fas 抗原的表達(dá)水平及TNF-α 水平，對(duì)模型小鼠急性肝損傷有很好的改善作用。海珠益肝加味方對(duì)ConA 所致肝損傷模型小鼠的肝臟有保護(hù)作用，可降低肝組織勻漿中MDA，AST，ALT 水平，升高SOD 水平；降低小鼠血清中IFN-γ 和TNF-α 水平及肝組織勻漿NF-KP65 表達(dá)水平，以及TNF-α mRNA 水平，上調(diào)IL-6 及其mRNA、IL-4 及其mRNA 的表達(dá)，但對(duì)CD14mRNA 的表達(dá)無(wú)影響。

2.3 中成藥

牛黃參膠囊可降低BCG 與LPS 合用所致肝損傷模型小鼠血清AST，ALT，MDA，IL-6 含量，增強(qiáng)肝組織勻漿中SOD 活性，抑制INF-α 的產(chǎn)生，從而改善模型小鼠肝損傷程度[42]。

3 酒精性肝損傷

3.1 中藥單味藥

苦蕎茶提取物[43]、黃芪提取物[44]、黑大豆種皮提取物[45]、毛竹筍醇提取物[46]、巴西莓[47]、烏藥不同提取部位[48]、相思藤水提物[49]、灰氈毛忍冬[50]、尖葉假龍膽[51]對(duì)模型動(dòng)物酒精性肝損傷有一定改善作用?？嗍w茶提取物能上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α（PPAR-α）的基因表達(dá)，下調(diào)IL-β 和TNF-α 基因表達(dá)，并不同程度地降低ALT、AST、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、MDA、IL-β、TNF-α、GSH 的水平，增強(qiáng)SOD 活性，對(duì)乙醇所致模型動(dòng)物肝損傷起到改善作用。黃芪提取物可減少酒精所致肝損傷模型大鼠肝組織勻漿中TG 和MDA 的含量，通過(guò)增加GSH 含量而縮小肝損傷面積。黑大豆種皮提取物可降低MDA 含量，減輕肝臟脂肪變性的程度。毛竹筍醇提取物可增加血清SOD 含量，并減少血清中MDA 含量；巴西莓可降低IL-8、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、TNF-α 水平，抑制CD68 蛋白及其mRNA 表達(dá)，下調(diào)NF-κB mRNA 及TGF-β1mRNA 表達(dá)，上調(diào)Nrf-2 表達(dá)，從而保護(hù)肝臟。烏藥各部位提取物可降低ALT 及AST 水平。相思藤水提物可通過(guò)抗氧自由基抑制脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)CCl4所致模型小鼠化學(xué)性及50%乙醇所致模型小鼠酒精性肝損傷起到改善作用?；覛置潭山档虯ST，ALT，MDA 水平，顯著升高SOD 水平，減輕肝組織的病理學(xué)損害。不同劑量尖葉假龍膽可改變模型大鼠慢性酒精性肝損傷肝臟指數(shù)，降低AST 和ALT 水平，增強(qiáng)SOD 及GSH 活性。

3.2 中藥方劑

茵陳蒿湯（主要由茵陳蒿、梔子、大黃組方）和四君子湯[52-53]、清肝活血方及拆方[54]等方劑對(duì)模型動(dòng)物酒精性肝損傷有一定改善作用。其中茵陳蒿湯和四君子湯可降低酒精所致肝損傷模型小鼠的AST，MDA，ALT，TG和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）水平，升高GSH 水平。清肝活血方及拆方可通過(guò)降低酒精所致肝損傷模型大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)水平，減弱凋亡基因GRP78 / Bip，Caspase-12，GRP94 的表達(dá)，抑制肝損傷模型大鼠肝細(xì)胞凋亡。

3.3 中成藥

葛根復(fù)合膠囊[55]、醒酒護(hù)肝口服液[56]、三七護(hù)肝膠囊[57]、可舒膠囊[58]等中成藥對(duì)模型動(dòng)物酒精性肝損傷有一定改善作用。葛根復(fù)合膠囊可降低酒精性肝損傷模型小鼠的MDA 水平（具有量效關(guān)系），增強(qiáng)GSH-Px 活性，改善酒精所致肝損傷。醒酒護(hù)肝口服液可提高乙醇的代謝速率，同時(shí)抑制AST 生成、減少ALT 含量，對(duì)肝臟起到較好的保護(hù)作用。三七護(hù)肝膠囊可降低肝損傷模型小鼠血清ALT，AST，MDA，TG 水平，增強(qiáng)GSH 和SOD 的活性，對(duì)酒精性模型小鼠肝損傷有一定改善作用?？墒婺z囊可通過(guò)抑制炎性因子的釋放，降低TNF-α和NF-κB 水平。

4 藥物性肝損傷

4.1 中藥單味藥

試驗(yàn)證明，羅布麻葉[59]和蜂膠[60]對(duì)模型動(dòng)物藥物性肝損傷有一定改善作用。羅布麻葉可通過(guò)降低AST，ALT，MDA 及3-硝基酪氨酸水平，減弱Caspase-3 活性，減少細(xì)胞色素C 的含量，防止DNA 分解，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。蜂膠可通過(guò)降低相關(guān)肝指數(shù)而發(fā)揮作用。

4.2 中藥方劑

肝正修復(fù)茶[61]可降低模型動(dòng)物藥物性肝損傷程度，降低肝臟及血清相關(guān)指數(shù)。當(dāng)歸芍藥散和加味一貫煎[62-63]均可減輕異煙肼和利福平所致肝損傷，加味一貫煎還可通過(guò)減輕模型動(dòng)物肝組織內(nèi)炎性反應(yīng)，達(dá)到改善肝組織損傷的目的。

5 其他類(lèi)型肝損傷

5.1 中藥方劑

茵陳蒿湯[64]通過(guò)阻礙炎性細(xì)胞因子生成，降低氧化應(yīng)激水平，阻礙NF-κB 通路的激活，從而減輕膿毒血癥肝損傷。此外，糖肝康[65]可降低肝臟抵抗素的表達(dá)水平，抑制Fas 基因表達(dá)，減輕糖尿病所致肝損傷程度。

5.2 中成藥

6 結(jié)語(yǔ)

中藥對(duì)肝損傷的改善作用大多是通過(guò)降低肝臟指數(shù)、減輕肝組織病理?yè)p害、減少自由基生成、抗氧化等路徑實(shí)現(xiàn)，藥物對(duì)肝損傷基因的干預(yù)大多是通過(guò)下調(diào)肝損傷細(xì)胞凋亡相關(guān)基因而抑制肝損傷細(xì)胞凋亡，下調(diào)肝損傷炎性因子基因的表達(dá)，減少炎性介質(zhì)的釋放，從而減輕肝損傷程度?？梢?jiàn)，中藥對(duì)肝損傷基因具有良好的防護(hù)作用[72]，相關(guān)藥物應(yīng)用前景廣闊，值得深入研究。