劉紅艷，戚留英

（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海201600）

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（DOP）是糖尿病的慢性并發(fā)癥，近1/3的糖尿病患者被診斷為骨質(zhì)疏松癥［1］。DOP常導(dǎo)致骨痛和骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，DOP的臨床治療多以控制血糖和激素，補(bǔ)充鈣和維生素D為主，大多只能抑制癥狀，總體獲益欠佳［2］。阿侖膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽的代表藥物，與第1，2代二膦酸鹽類藥物相比，抗骨吸收性更強(qiáng)，且無骨礦化抑制作用［3］。可有效抑制骨吸收，維持骨量，防止骨折，是治療原發(fā)性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的一線藥物，已逐漸應(yīng)用于DOP的臨床治療，療效和安全性肯定［4］。本研究中綜述了國內(nèi)外報道阿侖膦酸鈉改善DOP的作用方式及安全性，為阿侖膦酸鈉更好服務(wù)于DOP患者提供理論基礎(chǔ)。現(xiàn)報道如下。

1 臨床作用

1.1 改善骨代謝

對骨細(xì)胞的影響：骨形態(tài)的發(fā)生和重建主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨基質(zhì)合成這2種生物學(xué)行為所調(diào)控，體內(nèi)2種細(xì)胞數(shù)量或活性的改變可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。CATALFAMO等［5］在長期胰島素缺乏性大鼠模型中觀察到破骨細(xì)胞活性較強(qiáng)，能吸收更多骨質(zhì)，組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶9等促破骨細(xì)胞生成介質(zhì)的表達(dá)增加，同時成骨細(xì)胞凋亡增加。破骨細(xì)胞前破骨細(xì)胞核因子-κB配體的受體激活劑（RANKL）與破骨細(xì)胞核因子-κB受體激活劑（RANK）結(jié)合，并促進(jìn)破骨細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)節(jié)劑破骨細(xì)胞的分化、存活和激活。文獻(xiàn)指出，1型糖尿病患者總破骨細(xì)胞分化因子(s-RANKL)、護(hù)骨因子(OPG)和總堿性磷酸酶(ALP)水平偏高，且該類患者外周血來源的破骨細(xì)胞對OPG的敏感性低于對照受試者的破骨細(xì)胞，提示破骨細(xì)胞信號傳導(dǎo)增加［4-5］。李玉坤等［6］觀察到，阿侖膦酸鈉可顯著抑制1型糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞的形成。COE等［7］研究顯示，阿侖膦酸鹽可抑制早期糖尿病引起的成骨細(xì)胞死亡，且降低了糖尿病小鼠血清中骨吸收標(biāo)志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)的水平，證實短期的阿侖膦酸鹽治療可預(yù)防1型糖尿病小鼠的骨丟失。此外，DONG等［8］的試驗結(jié)果表明，雙膦酸鹽可抑制高血糖環(huán)境下小鼠破骨細(xì)胞前RAW264.7細(xì)胞的增殖和遷移，減緩破骨細(xì)胞密封區(qū)形成，抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收，這種抑制作用主要是通過控制活化蛋白激酶(AMPK)途徑實現(xiàn)。

改善DOP患者的骨科癥狀：DOP微結(jié)構(gòu)變化的特征為骨礦物質(zhì)密度降低，導(dǎo)致骨脆性增加，臨床主要表現(xiàn)為腰背疼痛、活動障礙及脊柱變形等，輔助檢查常提示骨密度及血清骨代謝指標(biāo)改變，若不及時治療會導(dǎo)致骨折或殘疾。KEEGAN等［9］在11個中心的隨機(jī)盲法安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，阿侖膦酸鈉治療組腰椎、全髖、股骨頸、轉(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)子間的骨密度均升高，全髖關(guān)節(jié)升高2.4%，腰椎骨密度升高6.6%；安慰劑組僅腰椎骨密度升高0.5%，其他所有部位骨密度均降低；與基線相比，接受阿侖膦酸鈉治療的糖尿病婦女的各項骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)均顯著下降，特異性堿性磷酸酶（BSAP）平均下降30.2%，Ⅰ型 膠 原 的-COOH末 端 端 肽（CTx）下 降52.4%和Ⅰ型膠原的-NH2末端前肽下降41.9%，遠(yuǎn)高于安慰劑組。楊博欽［3］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病骨質(zhì)疏松的老年患者中，阿侖膦酸鈉可有效緩解疼痛，防止骨量丟失，增加骨密度。國內(nèi)臨床醫(yī)師不斷完善阿侖膦酸鈉治療DOP的用藥方案，阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀、二甲雙胍等聯(lián)用取得了較好療效。黃櫻等［10］證實二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療DOP，在改善患者骨痛程度、骨密度骨代謝指標(biāo)方面均優(yōu)于單用阿侖膦酸鈉。阿托伐他汀和阿侖膦酸鈉聯(lián)用可明顯降低患者的視覺模擬評分法(VAS)評分，提高骨密度，分析原因可能是聯(lián)合治療不僅能抑制骨量礦化，還能有效抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，加快骨合成代謝［11］。

1.2 對血糖的影響

DOP患者機(jī)體常處于高血糖狀態(tài)，而高糖環(huán)境是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險因素，不僅抑制成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，降低骨鈣素表達(dá)和骨礦物質(zhì)密度，還會導(dǎo)致滲透性利尿，尿量增加又進(jìn)一步引起鈣和磷排泄，并降低血液中鈣濃度［12］。因此，控制血糖水平是預(yù)防和治療DOP的重點。研究發(fā)現(xiàn)，除常規(guī)胰島素二甲雙胍等降糖藥物外，阿侖膦酸鈉對血糖水平有一定影響。FARD等［13］對60例處于糖尿病前期并伴有骨質(zhì)減少的絕經(jīng)后婦女實施了一項隨機(jī)三盲臨床試驗，以每周70 mg的劑量口服阿侖膦酸治療后，空腹血糖平均值降低8.2 mg/dL，糖化血紅蛋白降低0.2%，顯著低于安慰劑組；兩組血漿胰島素水平無顯著差異，但阿侖膦酸鹽組胰島素敏感性增強(qiáng)，胰島素抵抗降低。CHAN等［14］針對臺灣人群進(jìn)行的一項回顧性隊列研究結(jié)果表明，骨質(zhì)疏松患者使用阿侖膦酸鹽治療后2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險降低，呈劑量依賴性，與VESTERGAARD［15］的研究結(jié)果一致，且避免了骨質(zhì)疏松癥對糖尿病發(fā)展的影響，結(jié)論更準(zhǔn)確客觀。以上研究中的發(fā)現(xiàn)支持阿侖膦酸鈉能影響人體葡萄糖代謝的假說，但確切的作用機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

1.3 對脂肪的影響

有研究認(rèn)為，骨髓肥胖癥可能與糖尿病引起的骨質(zhì)流失呈負(fù)相關(guān)。BOTOLIN等［16］構(gòu)建了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型和自發(fā)性非肥胖糖尿病，均顯示相似的骨表型，小梁骨明顯丟失和骨髓脂肪增多，在分離的脛骨和顱骨中也均顯示出骨鈣素信使核糖核酸(mRNA)降低和脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白2 mRNA水平升高。DUQUE等［17］首次證明了雙膦酸鹽在體內(nèi)對人體骨髓脂肪的作用，接受利塞膦酸鹽治療的女性患者3年后的骨髓活檢發(fā)現(xiàn)，平均脂肪細(xì)胞數(shù)、定量脂肪細(xì)胞體積/組織體積及骨髓中脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活因子γ2（PPARγ2）的表達(dá)水平均顯著降低，提示雙膦酸鹽對骨量的有益作用可能是通過調(diào)節(jié)骨髓中脂肪量實現(xiàn)的。一項動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鹽治療糖尿病小鼠后，小鼠的每總骨髓面積脂肪細(xì)胞數(shù)量總體減少，但骨轉(zhuǎn)錄蛋白2(AP2)（一種脂肪細(xì)胞標(biāo)志物）表達(dá)并未受到抑制［9］?？紤]可能是較小的脂肪細(xì)胞未被觀察到，或是骨髓中巨噬細(xì)胞數(shù)量變化的影響所致。因此，還需更多的證據(jù)說明阿侖膦酸鹽是否參與骨髓脂肪浸潤的調(diào)控。皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪組織含量也對DOP發(fā)生骨折風(fēng)險有影響，目前關(guān)于阿侖膦酸鹽對二者的影響，仍有待進(jìn)一步研究。

1.4 對種植體的影響

DOP患者由于種植體周圍的炎性、高血糖狀態(tài)，以及局部骨質(zhì)疏松微環(huán)境等影響種植體骨整合，導(dǎo)致種植體失敗［18］。有研究表明，植入物直接釋放雙膦酸鹽可減少種植體周圍的骨吸收、增加骨-植入物接觸面積，提高植入物-骨界面的機(jī)械強(qiáng)度，以及促進(jìn)骨向內(nèi)生長，直接從植入物釋放到周圍骨骼中，避免全身給藥的副作用［19-20］。DING等［21］將30μg/kg阿侖膦酸凝膠注射到純鈦植入物植入孔中，后插入糖尿病大鼠股骨中，4周后，與對照組相比，試驗組礦物質(zhì)沉積率顯著升高；骨體積百分比（BV/TV），小梁數(shù)（Tb.N）和小梁厚度（Tb.Th）分別增加了140%，62%，40%（P＜0.05）；最大推力和極限剪切強(qiáng)度均顯著增加（P＜0.05）；且減少TRAP陽性細(xì)胞的數(shù)量，抑制了破骨細(xì)胞分化。研究結(jié)果提示，局部使用阿侖膦酸鈉可刺激骨骼重塑，防止2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥條件下植入物骨整合衰減。

2 不良反應(yīng)

有研究證實，阿侖膦酸鈉相關(guān)并發(fā)癥的臨床癥狀為嘔吐惡心、消化不良和腹痛等，多數(shù)患者癥狀輕微，對癥治療后可緩解［10］。RSG NOLêTO等［22］發(fā)現(xiàn)，高血糖模型大鼠中，100 mg/kg的二甲雙胍對阿侖膦酸鹽（50 mg/kg）引起的胃損傷具有明顯保護(hù)作用，不僅通過降低大鼠腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、髓過氧化物酶的活性和丙二醛的表達(dá)水平，降低炎性反應(yīng)，還誘導(dǎo)膠原蛋白基本水平的維持并增加黏液產(chǎn)生。提示臨床醫(yī)師對于胃腸道反應(yīng)較大的DOP患者，可優(yōu)先考慮二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鹽治療。在某些情況下，全身性長期和大劑量應(yīng)用阿侖膦酸鹽可能會引起骨壞死，并會增加股骨干和股骨粗隆下骨折風(fēng)險［23］。最近一項研究顯示，阿侖膦酸鹽可使Wistar大鼠的空間記憶惡化，損害認(rèn)知能力［24］。目前，人群臨床研究中尚未有類似報道。

3 小結(jié)

DOP作為一種繼發(fā)性慢性骨代謝疾病，患者骨強(qiáng)度降低，骨折發(fā)生率增加，骨折愈合延遲，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，雙膦酸鹽仍是DOP治療的首選藥物。阿侖膦酸鈉作為抗骨吸收藥，可抑制破骨細(xì)胞分化和活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，增強(qiáng)骨密度，降低骨折風(fēng)險，還能改善空腹血糖水平，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，減輕骨髓脂肪浸潤。骨假體移植患者中，局部應(yīng)用阿侖膦酸鈉可促進(jìn)骨形成。且阿侖膦酸鈉不良反應(yīng)小，安全性高，可以作為DOP臨床治療的常用藥。