劉亞君 王運(yùn)良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博255300

帕金森病（PD）吞咽障礙的患病率18.5%～100%，其原因是評估吞咽功能的方法不同。吞咽障礙是導(dǎo)致住院和過早死亡的重要危險(xiǎn)因素，可引起患者脫水和營養(yǎng)不良、誤吸和吸入性肺炎以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的降低［1］。50%伴吞咽障礙的PD患者屬于吸入性，且常發(fā)生無聲吸入。肺部長期并發(fā)癥如肺炎，尤其是吞咽障礙引起的吸入性肺炎，是所有PD綜合征患者死亡的主要原因之一。尸檢證實(shí)，慢性吞咽困難和構(gòu)音障礙開始后的生存時(shí)間為15～24 個(gè)月，此外，吞咽障礙對PD 患者的生活質(zhì)量有重要影響，影響社會交往和參與，導(dǎo)致心理社會負(fù)擔(dān)增加［2］。吞咽障礙也會導(dǎo)致抑郁和精神疲憊，各種口咽癥狀如唾液過多、窒息、咳嗽或呼吸問題產(chǎn)生羞愧、恐懼、疲勞、憤怒以及孤立或排斥感，因此需要規(guī)則飲食或營養(yǎng)限制，放棄某些食物的稠度。親屬和伴侶也可能因日常生活的限制而產(chǎn)生沮喪、無助和不知所措的感覺，諸如聚餐、私人活動、生日派對或?qū)I(yè)約會等活動都成為主要障礙。因此，吞咽障礙明顯降低了人們的幸福感、滿足感以及選擇和食用食物的愉悅感。除疾病造成的負(fù)擔(dān)外，還可能出現(xiàn)自信心、自我形象或?qū)巧蜕鐣δ芾斫獾呢?fù)面變化以及社會交往和溝通行為的損害［3］。吞咽功能障礙是PD患者營養(yǎng)不良的主要因素之一，與食物攝入減少、分解代謝增加和能量消耗有關(guān)。由于咀嚼和吞咽問題、長時(shí)間進(jìn)餐、進(jìn)餐時(shí)疲勞或避免固體食物，食物攝入量減少，迫切需要增稠飲料而不是稀薄液體，導(dǎo)致液體攝入不足。神經(jīng)精神癥狀，如抑郁和PD相關(guān)癡呆則額外增加營養(yǎng)不良和脫水的風(fēng)險(xiǎn)，隨著吞咽困難的進(jìn)展，營養(yǎng)不良（蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，肌肉減少）和脫水是常見的并發(fā)癥，通常需要管飼（經(jīng)鼻胃管插管或經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口術(shù)進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)）或腸外補(bǔ)液治療。從健康和營養(yǎng)角度看，吞咽功能障礙會對口服藥物產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致藥片的咽部殘留、誤吸或無法吞咽。結(jié)果是藥物療效改變或沒有預(yù)期效果［4］。PD晚期伴有嚴(yán)重的吞咽障礙時(shí)，常予氣管插管以保護(hù)氣道，防止患者吸入自己的唾液。但阻塞的氣管插管使嗅覺和味覺喪失，影響咽/喉的敏感性，使患者無法發(fā)聲或交流，對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，此外插管并不能完全防止發(fā)生呼吸道/肺部感染。本文就PD吞咽功能障礙的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 吞咽障礙的流行病學(xué)

Parkinson早在一個(gè)世紀(jì)前就提出吞咽障礙是帕金森?。≒D）的一種重要的非運(yùn)動癥狀，歸因?yàn)樽灾魃窠?jīng)和胃腸道功能障礙，但直到最近幾年才認(rèn)識到吞咽障礙的臨床意義，并成為研究的熱點(diǎn)［5］。PD 常伴吞咽障礙，晚期患者發(fā)生率高達(dá)100%，但根據(jù)基礎(chǔ)分類、測量方法和疾病分期，吞咽障礙的發(fā)生率差異很大。主觀評估口咽吞咽障礙的發(fā)生率為35%，而客觀檢查則高達(dá)82%。性別、年齡、病程和癡呆似乎是導(dǎo)致吞咽障礙的原因［6］。主觀評估的重度吞咽障礙通常在PD 晚期，平均在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀后10～11 a；而使用纖維內(nèi)鏡吞咽評估（FEES）或視頻透視吞咽研究（VFSS）等檢查發(fā)現(xiàn)，超過50%主觀無癥狀的PD患者可發(fā)現(xiàn)吞咽功能障礙，另有15%出現(xiàn)隱匿性誤吸。吞咽障礙不僅在疾病晚期，輕度口咽癥狀和食管功能障礙在PD早期很常見，也可能是該病的首發(fā)癥狀［7］。PD相關(guān)性吞咽障礙與嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān)，尤其是生活質(zhì)量下降、藥物攝入不足、營養(yǎng)不良、脫水和吸入性肺炎，后者是PD死亡的主要原因。此外，最近研究表明，伴吞咽障礙PD 患者的恐懼和抑郁等情感癥狀發(fā)生率更高［8］。

2 吞咽障礙的解剖和病理生理

PD 相關(guān)吞咽障礙的病理生理學(xué)尚不清楚，吞咽控制是一復(fù)雜的半自動、重復(fù)的延髓過程，由團(tuán)注體積、外周傳入和中樞反饋調(diào)節(jié)。多巴胺和非多巴胺能機(jī)制可能參與PD吞咽障礙的發(fā)生，功能磁共振成像（fMRI）顯示，健康志愿者在吞咽過程中殼核和蒼白球被激活，而PD患者紋狀體多巴胺缺乏可能損害延髓的吞咽網(wǎng)絡(luò)［9］。此外，通過調(diào)節(jié)多巴胺能通路，腦深部刺激似乎也會影響延髓吞咽網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)Braak分期，PD 時(shí)lewy 體出現(xiàn)在不同的非多巴胺能腦干和皮質(zhì)區(qū)，主要參與吞咽的控制，由lewy病理學(xué)引起的延髓吞咽中樞受損是導(dǎo)致PD相關(guān)吞咽障礙的原因。在運(yùn)動前期（Ⅰ～Ⅱ）首先影響背核IX和X以及藍(lán)斑，運(yùn)動期影響黑質(zhì)，然后是中腦和新皮層（Ⅲ～Ⅵ）。盡管腦干和吞咽中樞模式在早期就受到神經(jīng)退行性變的影響，但真正嚴(yán)重的吞咽障礙只有在PD晚期才明顯，可能是由于疾病早期皮層的補(bǔ)償機(jī)制造成的［10］。

PD 不同階段的臨床鑒別困難，Hoehn 和Yahr 分期（1～5）僅根據(jù)運(yùn)動功能區(qū)分，因此對早期吞咽障礙和胃腸功能障礙的研究由于不能正確識別PD前驅(qū)期（BraakⅠ～Ⅱ期）而受到限制。迄今還沒有可靠的臨床工具來檢測PD 患者疾病的運(yùn)動前期。SIMONS等［11］在人類結(jié)腸組織發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白，提示PD相關(guān)的改變首先出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）和嗅球，然后進(jìn)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。小鼠模型研究顯示環(huán)境毒素從ENS進(jìn)入到CNS以及腸道神經(jīng)元對α-突觸核蛋白釋放的促進(jìn)作用支持這一觀點(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明，PD相關(guān)吞咽障礙與周圍機(jī)制有關(guān)。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白存在于周圍感覺神經(jīng)和支配咽肌的運(yùn)動神經(jīng)，對有吞咽障礙的PD患者影響更大［12］。此外，吞咽障礙PD患者咽部肌肉肌纖維萎縮的比例更高，表明PD相關(guān)的吞咽障礙不僅與基底節(jié)多巴胺活性或其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的降低有關(guān)，而且還與疾病引起的神經(jīng)肌肉改變的外周機(jī)制相關(guān)。

除多巴胺能外，非多巴胺能通路也在PD吞咽障礙中起重要作用。電視熒光透視法比較PD 大鼠與年輕和老年大鼠的吞咽模式，顯示PD大鼠的口腔處理功能受損［13］。有趣的是，P物質(zhì)濃度降低可能是吞咽困難PD 患者的另一病理因素，P 物質(zhì)刺激健康人的咳嗽和吞咽反射，在PD晚期，病人痰液中P物質(zhì)濃度降低，可能導(dǎo)致咳嗽和吞咽等保護(hù)性反射障礙，引起持續(xù)的隱匿性吸入［14］。

3 吞咽障礙評估

3.1 自我意識與臨床識別吞咽障礙與運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀相比，造成精神痛苦和負(fù)擔(dān)更高。PD患者對吞咽障礙的自我意識不足，尤其是在疾病初期，醫(yī)生或護(hù)士很少關(guān)注患者的吞咽問題［15］。亞臨床性吞咽障礙和口咽問題常由患者自己代償，如小口啜飲或下巴向下控制食團(tuán)，防止過早溢出。邊吃固體邊喝液體食物更容易把食物殘?jiān)鼪_掉，防止食物殘?jiān)鼤ㄔ诳谇换蜓什?。此外，PD 患者也存在“隱匿性吞咽困難癥狀”，即隱匿性喉部滲漏或吸入，咳痰或咳嗽反射降低，咽喉或呼吸道的清除能力降低［16］。此外，吞咽障礙的診斷和治療多在晚期，在癥狀明顯、臨床出現(xiàn)嚴(yán)重威脅生命健康癥狀（如吸入性肺炎/其他呼吸道感染、相關(guān)的體質(zhì)量減輕或脫水）之后進(jìn)行，可能對PD 患者的藥物治療產(chǎn)生負(fù)面影響，從而降低藥物的療效，需要適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療［17］。

3.2 吞咽障礙篩查

3.2.1 患者問卷：有兩種PD特異性吞咽障礙篩查工具，吞咽障礙問卷（SDQ）和慕尼黑帕金森病吞咽障礙測試（MDT-PD）。根據(jù)問卷的篩選結(jié)果，需要進(jìn)行吞咽檢查或儀器診斷程序，以評估患者癥狀和潛在的病理機(jī)制。SDQ應(yīng)用有限且臨床特異性較差而受到質(zhì)疑，開發(fā)的MDT-PD 自我報(bào)告問卷包括臨床吞咽評估和FEES 的標(biāo)準(zhǔn)化方案。對于初發(fā)口咽癥狀以及喉部插管或誤吸的風(fēng)險(xiǎn)檢測具有很好的預(yù)測能力和鑒別能力。該問卷由26 個(gè)項(xiàng)目組成，分為四類：（1）進(jìn)食、飲水過程中出現(xiàn)的吞咽癥狀；（2）獨(dú)立于食物攝入的吞咽困難；（3）吞咽特異性和伴隨性負(fù)擔(dān)；（4）吞咽相關(guān)的健康和營養(yǎng)狀況問題。MDT-PD臨床使用方便，易為患者接受，已在多個(gè)國家廣泛應(yīng)用［18］。

非運(yùn)動癥狀問卷（NMS-Quest）由30 個(gè)項(xiàng)目組成，可全面篩查PD 的所有非運(yùn)動癥狀（NMSs），附帶關(guān)于飲水/進(jìn)食時(shí)吞咽障礙，白天流涎和不明原因的體質(zhì)量減輕。缺點(diǎn)是單獨(dú)使用NMS-Quest 時(shí)，吞咽障礙可能被低估。運(yùn)動障礙學(xué)會UPDRS 修訂版（MDS-UPDRS第Ⅱ部分）20項(xiàng)患者問卷，對吞咽障礙的咀嚼/吞咽和流涎/唾液問題進(jìn)行充分評估［19］。

3.2.2 臨床篩查與評估：與儀器檢查相比，臨床上50 mL吞咽篩查試驗(yàn)不能可靠預(yù)測PD患者的嚴(yán)重吞咽障礙，90 mL定時(shí)吞水試驗(yàn)對誤吸有很好的預(yù)測價(jià)值，但沒有在其他原因吞咽障礙患者得到驗(yàn)證。此外，應(yīng)評估最大吞咽量和完成飲水量的總時(shí)間，并注意飲用期間或之后的病理性吞咽癥狀和吸入跡象［20］。PD 患者吞咽率（mL/s）低于標(biāo)準(zhǔn)值，最大吞咽量低于20 mL 表明PD 吞咽功能障礙，建議在有效的篩查問卷后進(jìn)行客觀/儀器評估。吞咽安全性和有效性的綜合評估應(yīng)首先考慮患者的營養(yǎng)狀況，而后是吞咽相關(guān)肌肉和結(jié)構(gòu)的功能檢查，如口腔運(yùn)動技能是指肌肉張力和力量、運(yùn)動范圍、速度、口唇、舌頭和下巴的協(xié)調(diào)和分離以及咀嚼性能。步檢查參數(shù)包括唾液管理、腭部反射、咽敏感性、嗆咳反射、自主性咳嗽、吞咽觸發(fā)等，然后用不同的稠度食物進(jìn)行吞咽試驗(yàn)［21］。

目前缺乏對PD 吞咽障礙的標(biāo)準(zhǔn)化臨床評估方法，臨床方案包括用藥周期、營養(yǎng)和吞咽相關(guān)健康狀態(tài)，而后應(yīng)用流涎評分以及口腔和咽部結(jié)構(gòu)、功能和感覺反射評估口面運(yùn)動障礙/震顫、口腔唾液和流涎。吞咽測試包括足夠量的液體和食物，以顯示即時(shí)生活狀況。最后是攝入不同大小的安慰劑藥片，評估患者在一天不同時(shí)間內(nèi)的吞咽性能以及藥物開/關(guān)狀態(tài)下的吞咽功能。值得注意的是，臨床吞咽評估是吞咽障礙評估不可或缺的組成部分，但范圍有限，尤其無法對隱匿性吸入做出可靠判斷［22］。

3.2.3 儀器檢查評估：FEES 和VFSS 是評估神經(jīng)源性吞咽障礙儀器診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，兩者都有一定臨床價(jià)值，提供全面的口咽障礙模式分析。FEES是將一直徑為2.4～3.5 mm的柔性咽管鏡通過軟腭進(jìn)入下咽部，以檢查解剖結(jié)構(gòu)和生理機(jī)制，并測試一系列不同稠度和日常飲食的吞咽，可以在吞咽前和吞咽后進(jìn)行評估。FEES通常是評估吞咽障礙的首選方法，能可靠檢查吞咽的口腔和咽部晚期變化，耐受性好，容易重復(fù)，操作簡便。根據(jù)Langmore標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EES分為3個(gè)步驟：（1）解剖-生理評估；（2）吞咽食物和液體的直接檢查；（3）治療操作的測試［23］。VFSS是基于X線放射成像（有時(shí)也稱為改良吞鋇檢查）的評估儀器程，檢查中要求患者服用不同稠度的鋇混合吞劑，可以看到團(tuán)劑從口腔到胃的過程。VFSS 可有效評估口腔和咽部吞咽，包括上消化道食管括約?。║ES）。評估的輻射劑量為3～5 mSv，評估包括口腔起始時(shí)間、口腔和咽部通過時(shí)間、吞咽反射觸發(fā)、舌骨前上運(yùn)動、腭咽閉合時(shí)間、吸入量、會厭外翻、咽后壁和梨狀竇殘留量等［24］。

高分辨率測壓（HRM）是另一種輔助性診斷方法，用于評估與口咽癥狀或孤立性食管運(yùn)動障礙相關(guān)的食管蠕動障礙。HRM提供咽食管段吞咽過程中壓力和時(shí)間的詳細(xì)評估。帶壓力傳感器的經(jīng)鼻導(dǎo)管（間隔1～2 cm）從咽部或食管上部到胃同時(shí)產(chǎn)生壓力，在壓力時(shí)空圖上顯示食管運(yùn)動和括約肌功能。與傳統(tǒng)的壓力測量不同，HRM 是從腭咽（如舌根）到頸段食管的整個(gè)咽部，能更準(zhǔn)確可靠地診斷咽部功能障礙和食管動力障礙［25］。

4 吞咽困難的治療

目前已開發(fā)多種治療干預(yù)措施，以恢復(fù)受吞咽影響的結(jié)構(gòu)、感覺反射和功能，擴(kuò)大了PD 患者的治療范圍?？谘蕪?fù)合體邏輯功能訓(xùn)練包括增加舌、舌骨肌、咽和喉部運(yùn)動強(qiáng)度，以改善口腔食團(tuán)控制，增強(qiáng)吞咽和呼吸之間的協(xié)調(diào)，并改善氣道保護(hù)。此外，吞咽動作訓(xùn)練，以彌補(bǔ)口咽和喉功能障礙［26］。器械康復(fù)如視覺或聽覺生物反饋在治療過程中控制飲食程序，因倫理問題要求將輻射暴露保持在最低限度，VFSS 生物反饋訓(xùn)練的功能有限。FEES 無任何輻射暴露，通過內(nèi)鏡檢查將監(jiān)護(hù)儀置于患者旁邊以提供實(shí)時(shí)生物反饋，便于直接監(jiān)測吞咽改善過程［27］。其他包括癥狀特異性治療和基于儀器干預(yù)，如呼氣阻力呼吸訓(xùn)練，重點(diǎn)是有創(chuàng)性手術(shù)干預(yù)和非侵入性方法。呼氣肌牽拉訓(xùn)練（EMST）通過增加咳嗽來減少誤吸，是一種有希望的輔助治療。

視頻輔助吞咽療法（VAST）與傳統(tǒng)吞咽訓(xùn)練相比，有助于減少食物殘留，需要長隨訪期進(jìn)行驗(yàn)證［28］。Lee-Silverman 語音治療（LSVT）最初用于PD 患者的構(gòu)音障礙治療，對輕中度吞咽障礙顯示出積極的效果，但需提供更多證據(jù)。咀嚼口香糖可增加吞咽頻率，降低吞咽潛伏期，但無證據(jù)表明在飲食環(huán)境中影響吞咽生理。通過熱觸覺刺激（TTS）改善咽吞咽反射，似乎在短期內(nèi)優(yōu)化受損的舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的感覺，改善運(yùn)動功能，但臨床轉(zhuǎn)化效果能力有限［29］。

腮腺注射A型肉毒毒素可能對PD患者流涎有積極的治療作用，但不能明顯減少滲漏或吸入發(fā)作［30］。L-DOPA 治療吞咽障礙效果的不一，與“關(guān)”狀態(tài)相比，“開”狀態(tài)下吞咽改善明顯，但大樣本研究發(fā)現(xiàn)這種改善無明顯臨床意義。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）評估PD 患者在L-DOPA 開/關(guān)狀態(tài)下吞咽試驗(yàn)的神經(jīng)生理機(jī)制和腦激活變化，發(fā)現(xiàn)L-DOPA 治療可能對吞咽產(chǎn)生負(fù)面影響。同樣，皮下注射阿撲嗎啡與多潘立酮或羅替戈汀聯(lián)合的小樣本VFSS評估發(fā)現(xiàn)，可作為改善PD吞咽困難選擇性治療。多數(shù)研究表明，深部腦刺激（DBS）對吞咽功能無明顯改善，某些甚至惡化［31］。此外，刺激丘腦底核（STN）比刺激蒼白球?qū)ν萄使δ艿膿p害更大，但沒有直接比較兩種刺激位點(diǎn)以及單、雙側(cè)DBS的比較研究。最近研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)STN刺激至少6個(gè)月后，食管收縮增加和食管下括約肌開放增強(qiáng)，表明黑質(zhì)紋狀體回路參與食管運(yùn)動控制［32］。

5 結(jié)論和展望

PD 患者普遍存在吞咽功能障礙，造成較高的社會心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致各種危及生命的后果，需要多專業(yè)的重癥護(hù)理。PD 吞咽功能障礙的診斷和治療非常復(fù)雜，已成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的跨學(xué)科合作的示范。標(biāo)準(zhǔn)化的吞咽障礙篩查及早期干預(yù)是PD 治療的重要基石，可改善生活質(zhì)量，盡可能長時(shí)間防止患者受到嚴(yán)重健康威脅，并有助于顯著降低營養(yǎng)不良、吸入性肺炎和病死率。帕金森綜合征和神經(jīng)源性吞咽障礙的某些指南也強(qiáng)烈建議對PD 患者進(jìn)行早期篩查，包括針對特定疾病的問卷調(diào)查以及臨床篩查，使用標(biāo)準(zhǔn)化的方案進(jìn)行吞咽評估。當(dāng)吞咽障礙篩查陽性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面的口咽和食管模式的臨床和儀器診斷。對日常生活中不同的液體和食物（包括藥物攝入）進(jìn)行充分評估，也應(yīng)評估PD 開/關(guān)狀態(tài)的晝夜變化情況。

有關(guān)PD相關(guān)吞咽障礙的治療，未來研究應(yīng)包括飲食適應(yīng)、功能治療、吞咽操作和新技術(shù)，如神經(jīng)刺激程序的綜合治療。為區(qū)分PD患者或PD特定亞組的最佳治療策略，需要進(jìn)行大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估不同治療方案的有效性和最佳治療時(shí)間（早期與晚期）以及臨床療效的穩(wěn)定性（短期和長期療效）。根據(jù)個(gè)體化需求對癥治療。在營養(yǎng)管理和飲食控制方面，根據(jù)個(gè)人限制仔細(xì)權(quán)衡潛在的臨床益處?？傊萄收系K的研究和管理主要是減少對健康的負(fù)面影響和提高生活質(zhì)量。