薛陽(yáng)

近年來(lái),季節(jié)性流感發(fā)病率逐年增加,2009 年全球甲型流感病毒(influenza A virus)H1N1 亞型首先在墨西哥和美國(guó)爆發(fā),短短幾個(gè)月就造成全球大流行,影響患者的生命安全,嚴(yán)重威脅國(guó)民健康和社會(huì)穩(wěn)定。因其由人、豬和禽類3 種來(lái)源的流感病毒基因片段組成,為新型病毒,易感性強(qiáng),所有年齡組均可感染,尤其免疫能力減弱的人群更易感染。甲型流感病毒主要有兩種傳播途徑,一種是通過(guò)氣溶膠,另一種是通過(guò)飛沫［1］。部分患者可迅速引發(fā)肺炎,進(jìn)而引起呼吸衰竭、多器官功能衰竭,最終導(dǎo)致死亡［2］。北京市政府針對(duì)此情況啟動(dòng)緊急科技攻關(guān)項(xiàng)目［3］,依靠中醫(yī)學(xué)在流感防治中的豐富經(jīng)驗(yàn),金花清感顆粒被研制成功,證實(shí)在預(yù)防和治療流感方面具有獨(dú)特療效,被納入2018 版《流行性感冒診療方案》。本文將從四個(gè)方面來(lái)介紹金花清感顆粒,分別是藥物來(lái)源、抗病毒的可能機(jī)制、抗甲型流感病毒的研究進(jìn)展、和用藥安全性,希望可以為臨床用藥提供幫助。

1 金花清感顆粒來(lái)源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為五疫分為木疫、火疫、土疫、金疫、水疫,雖然五疫名稱不同,但發(fā)病機(jī)理相似,都容易互相感染,感染人群廣泛,傳染性強(qiáng),也經(jīng)常以“溫疫”作為病名。甲型流感就屬于“溫疫”范疇,有熱邪傷及肺衛(wèi)和濕邪傷及脾胃的表現(xiàn)［4］,風(fēng)熱疫毒犯肺為其病因病機(jī)核心,因此也有人認(rèn)為它屬于“肺疫”。疾病的發(fā)展完全遵循衛(wèi)氣營(yíng)血的傳變規(guī)律,起初風(fēng)熱從口鼻侵入肺,使得肺宣降功能有所損傷；接著熱邪影響氣分,使得肺氣郁閉,損耗氣進(jìn)而傷及津液；最后氣分邪熱影響營(yíng)分,毒熱內(nèi)陷,正氣衰敗,最終造成病情危重。首發(fā)癥狀以感冒癥狀為主,常見(jiàn)發(fā)熱、咳嗽等,危重癥患者可以迅速引發(fā)肺炎,以及肝腎、循環(huán)等器官衰竭。金花清感顆粒主要功效為疏風(fēng)宣泄、清熱解毒；治療外感時(shí)邪引起的發(fā)熱惡寒輕或不惡寒、咽紅咽痛,咳嗽或咳而有痰等臨床證候。它由金銀花、石膏、麻黃(蜜炙)、青蒿、黃芩、知母、連翹、浙貝母、牛蒡子、苦杏仁、薄荷、甘草組成。金花清感顆粒為中藥方劑麻杏石甘湯和銀翹散加減,麻杏石甘湯為治療肺炎的主要方證,出自《傷寒論》,是治療溫病的經(jīng)典方,全方藥用四味,分別為麻黃、杏仁、石膏、甘草,其主要功效為辛涼宣泄、清肺平喘；銀翹散主要功效為辛涼透表、清熱解毒。有研究表明金花清感顆粒不但在縮短退熱時(shí)間和改善流感主要癥狀方面有明顯作用［5］,還在降低患者的血清各細(xì)胞因子水平方面有顯著功效,并且能夠大大提高機(jī)體的免疫功能［6］。

2 抗病毒可能機(jī)制

流感病毒感染可通過(guò)損傷肺間質(zhì),破壞肺泡而引起肺炎,在這一過(guò)程中細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用［7］。首先病毒在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用下激活粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,接著調(diào)節(jié)粘附分子的合成及其在細(xì)胞表面的表達(dá),引發(fā)炎癥反應(yīng)。例如：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是來(lái)源于巨噬細(xì)胞的基因多顯性細(xì)胞因子,它的水平升高［8］,可使血液循環(huán)中存在由內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞刺激分泌而產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)［9］,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞吞噬和殺傷病原體,啟動(dòng)炎性反應(yīng),造成器官的損害。甲型流感病毒 H1N1 可誘導(dǎo)多種細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡可以造成慢性腎病、肝損傷、心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等危及生命的重要病癥［10］。例如：由于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及肺泡上皮細(xì)胞的凋亡,使得肺泡毛細(xì)血管屏障結(jié)構(gòu)被破壞,最終導(dǎo)致肺炎和ARDS；足細(xì)胞的凋亡與腎小球硬化、蛋白尿的發(fā)生以及腎臟纖維化都有關(guān)聯(lián)［11,12］；心力衰竭和肝臟損傷也與細(xì)胞凋亡失調(diào)息息相關(guān)［13,14］。中藥一般有兩種抗病毒的途徑：一種是清熱解毒類中藥,可以直接抑制病毒；另一種是間接發(fā)揮抗病毒作用,主要通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能或抑制病毒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［15］。金花清感顆粒能通過(guò)以上兩種途徑發(fā)揮作用,對(duì)于治療甲型流感病毒有很好的效果。臨床對(duì)金花清感的作用機(jī)制還在不斷研究中,從藥物組成和有效成分以及分子層面研究中,對(duì)其抗病毒機(jī)制有一些收獲。

2.1藥物組成方面 麻杏石甘湯作為金花清感顆粒的組成部分,清宣降化四法俱備,共奏辛涼宣泄、清肺平喘、化痰行水之功。張薇等［16］、盧芳國(guó)等［17］針對(duì)其所做的體外研究發(fā)現(xiàn),它能通過(guò)多種方式發(fā)揮抗流感病毒作用,例如影響病毒的吸附,甚至直接殺傷病毒,減少宿主細(xì)胞的凋亡等方式；還發(fā)現(xiàn)與治療給藥相比較,麻杏石甘湯作為預(yù)防給藥的效果更優(yōu)。麻杏石甘湯不但在體內(nèi)外有直接抗病毒作用,而且還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的蛋白表達(dá)水平,保護(hù)免疫器官［18］,降低感染引起全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者血液中TNF-α、IL-6、IL-1 和血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的濃度［19］。有實(shí)驗(yàn)表明該方劑可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以及相關(guān)通路其中的Toll 樣受體(TLR)的表達(dá)與受體的活化水平［20］,在抑制流感病毒增殖方面也有功效。金銀花屬于寒性藥物,能夠清熱解毒、疏散風(fēng)熱,常用于暑熱、瀉痢、肺癰等疾病的治療,尤其對(duì)流感病毒、皰疹病毒等具有明顯的抑制作用。金銀花中的金銀花多糖,有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)的作用,對(duì)流感病毒感染起到防治作用［21］。木犀草素作為金銀花的有效成分,對(duì)登革病毒、流感病毒等具有抑制作用,在感染的早期使用,可以發(fā)揮干擾病毒的復(fù)制作用［22］。黃芩味苦、性寒,具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效；鄭勇鳳等［23］研究證明它在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都具有抗流感病毒的作用,黃芩苷作為有效成分,可減輕支氣管的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),抑制重癥急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒主蛋白酶［24］。甘草具有清熱解毒、祛痰止咳等功效,對(duì)肺炎所造成的損傷具有保護(hù)作用。甘草酸可以抑制Cav-1/NF-KB 信號(hào)通路的激活,降低急性肺損傷中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-1β、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、高遷移率族蛋白B(HMGB1)蛋白表達(dá)［25］。臨床研究顯示,經(jīng)靜脈注射甘草酸二銨治療急性肺損傷患者,其體內(nèi)TNF-α 表達(dá)被抑制,進(jìn)而促進(jìn)抗炎因子IL-10 分泌,減輕由于過(guò)度免疫激化導(dǎo)致的肺部組織損傷,并降低了病死率［26］。麻黃味微苦,辛溫,具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水退腫等功效；生石膏味辛、甘,性寒,善清泄肺胃之火以生津。麻黃、石膏相制為用,辛溫與辛寒,既能宣肺,又能清泄肺胃之熱,且能生津止渴、顧護(hù)正氣。麻黃與杏仁開(kāi)宣肺氣,能夠解除肺中郁熱,驅(qū)邪達(dá)表,使人熱退身涼。

2.2分子水平及有效成分 從分子水平上研究金花清感顆粒主要有效成分,其中木犀草素、漢黃芩素、山奈酚、柚皮素、豆甾醇、槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、光甘草定、黃芩新素、連翹苷、牛蒡子苷、甘草素以及薄荷中的醉魚(yú)草苷等,大部分化合物均具有抗病毒、抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用［27-30］。例如：槲皮素就因其對(duì)流感病毒的血凝素蛋白存在較高的親和力,而能夠抑制病毒引起的溶血反應(yīng),所以對(duì)多種流感病毒(H1N1、H3N2)具有抑制作用［22］。

3 抗甲型H1N1 流感病毒研究進(jìn)展

甲型H1N1 流感病毒是球狀,有包膜的單股負(fù)鏈RNA 病毒,它由8 個(gè)獨(dú)立的片段組成。甲型流感病毒亞型的分型是依據(jù)在包膜上的紅細(xì)胞血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同組合而分的,流感流行的主要原因也是由HA 和NA 的變異引起的。在人群免疫影響下引起的抗原漂移不產(chǎn)生新亞型,多引起中小型的流感流行,若引起抗原轉(zhuǎn)換,則可產(chǎn)生新亞型,可引起世界大流行。新病毒一般是由于兩個(gè)或更多流感病毒共同感染同一宿主,造成基因重構(gòu)所產(chǎn)生的。由于RNA病毒其含有多個(gè)節(jié)段,復(fù)制過(guò)程中基因易重新排列,容易發(fā)生變異,導(dǎo)致流感病毒的致病性和抗原性也發(fā)生相應(yīng)的變化。流感病毒被認(rèn)為來(lái)源于鳥(niǎo)類,是由于禽流感病毒在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生了改變病毒表面蛋白的構(gòu)型的突變,使其無(wú)法被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別,而具備直接感染人類的能力。例如甲型流感病毒就是由人、豬和禽類3 種來(lái)源的流感病毒基因片段組成。與普通季節(jié)性流感相比較,甲型H1N1 流感也以流感樣癥狀為主,多為輕癥,最常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱和咳嗽,偶有腹瀉情況、極少數(shù)人會(huì)有惡心和嘔吐癥狀［31］。但也有部分病例進(jìn)展迅速,出現(xiàn)病毒性肺炎,呼吸衰竭、多器官功能損傷,甚至衰竭,最終導(dǎo)致死亡。最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為肺內(nèi)彌漫性分布或多發(fā)的斑片狀磨玻璃影,伴或不伴肺實(shí)變。

金花清感顆?？梢哉{(diào)節(jié)流感患者免疫功能,對(duì)流感風(fēng)熱犯肺證有很好療效；降低流感患者的CRP、干擾素-γ(IFN-γ)水平［6］。山奈酚的抗氧化和抗炎效果非常好,它是金花清感顆粒的核心化合物［25］,發(fā)揮主要作用。連翹是金花清感顆粒的重要組成成分,貫葉連翹提取物能抑制甲型H1N1 流感病毒與 MDCK 細(xì)胞的吸附、融合,有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明它可以降低流感病毒感染的小鼠死亡率,延長(zhǎng)其生存時(shí)間,顯著改善其肺炎的癥狀,而且體外實(shí)驗(yàn)也表明,它對(duì)降低甲型H1N1流感病毒的活性有顯著作用［32］。

在甲型H1N1 流感的治療中,多項(xiàng)臨床研究,證實(shí)了金花清感顆粒的療效。有研究對(duì)金花清感顆粒組方進(jìn)行中藥有效性篩選,在動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí),金花清感顆粒能改善發(fā)熱癥狀、使得病變程度有所減輕、降低動(dòng)物死亡率、提高中醫(yī)證候療效的顯效率及痊愈率［3］。賀輝［33］對(duì)風(fēng)熱閉肺型肺炎喘嗽患兒的研究,應(yīng)用麻杏石甘湯以及銀翹散加減治療組的效果明顯好于常規(guī)西醫(yī)治療結(jié)果,而金花清感顆粒正是由麻杏石甘湯和銀翹散加減而得來(lái)的。

4 用藥安全性

金花清感顆粒中含有貝母和甘草,這兩種藥材均屬于中藥“十八反”配伍禁忌,其中烏頭類不能與貝母同服；海藻、大戟、芫花、甘遂不能與甘草同服；其中的麻黃成分,有升壓作用,應(yīng)特別注意高血壓患者血壓和心率的變化。金花清感顆粒的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),常有胃部不適、燒心、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀；偶見(jiàn)停藥后肝功能異常,心悸或皮疹。方中藥物如黃芩、知母性味苦寒,容易傷脾胃,因此可能出現(xiàn)腹瀉癥狀。針對(duì)腹瀉這個(gè)不良反應(yīng),需要辨證看待。李國(guó)勤等［5］的研究顯示,金花清感顆粒在治療患有風(fēng)熱犯肺型流行性感冒的患者時(shí),當(dāng)服用量偏大,服用時(shí)間偏長(zhǎng)時(shí),腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生幾率增加。但從中醫(yī)的藏象學(xué)角度上,認(rèn)為肺與大腸相表里,金花清感顆粒能夠通過(guò)瀉下,使得肺部毒素從人體腸道中排出,進(jìn)而使肺炎病癥得到減輕。

5 討論

從SARS 到甲型流感病毒再到新冠肺炎的防疫中,都有中醫(yī)藥的參與,傳染病的爆發(fā)推動(dòng)著中醫(yī)藥的發(fā)展。有研究表明,中醫(yī)藥流感病毒抗病毒最佳給藥時(shí)間是發(fā)病后3 d 內(nèi)給藥［34］,而且中醫(yī)藥早介入,可以降低并發(fā)癥的發(fā)生幾率,并且可以很大程度上避免抗生素的濫用。2020 年3 月31 日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告,為滿足需要,將金花清感顆粒由處方藥轉(zhuǎn)換為甲類非處方藥,這說(shuō)明它是一種有效又相對(duì)安全的藥物。金花清感的成功,為中藥的發(fā)展指明了方向。傳統(tǒng)的中藥研究中普遍存在的問(wèn)題有作用靶點(diǎn)不明確,質(zhì)控技術(shù)落后,提取有效物質(zhì)時(shí)經(jīng)常忽視生物體內(nèi)環(huán)境,例如腸道菌群、酶等所發(fā)揮的作用,進(jìn)而錯(cuò)失真正的效應(yīng)成分［35］。這些問(wèn)題可以通過(guò)大數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)模擬、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等先進(jìn)技術(shù)和手段,通過(guò)多學(xué)科交叉聯(lián)系,為更全面地揭示中藥作用機(jī)制開(kāi)拓新思路。中醫(yī)藥文華博大精深,幾千年的經(jīng)驗(yàn)積累,需要進(jìn)一步挖掘其精髓,從而更好的為人類服務(wù)。