李 敏 郭志娟

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院病理科,內(nèi)蒙古呼和浩特 010020

胃癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其發(fā)病率高，預(yù)后差，癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌高死亡率的主要原因[1-2]。因此了解其相關(guān)分子途徑的調(diào)控機(jī)制，及發(fā)生發(fā)展機(jī)制，可為臨床提供有效的分子治療靶點(diǎn)。第10號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）具有磷酸酯酶活性，且通過PI3K/AKt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性而發(fā)揮抑制腫瘤生長、抑制癌細(xì)胞分裂增殖的作用[3]。非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）在胃癌發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用，其通過PTEN信號(hào)參與腫瘤細(xì)胞的生長、遷移、侵襲以及凋亡等過程，從而影響調(diào)控胃癌進(jìn)程[4]。本研究結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)就非編碼RNA通過PTEN在胃癌中的調(diào)控機(jī)制作一綜述，從而為臨床胃癌治療提供解決方案。

1 PTEN概述

PTEN作為抑癌基因，由403個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有雙重蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酶活性，其抑癌活性取決于脂質(zhì)磷酸酶活性[5-6]。PTEN可負(fù)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR途徑，使PIP3去磷酸化，從而拮抗PI3K的活性，抑制細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合物的合成，抑制Akt轉(zhuǎn)位和構(gòu)象改變，而阻滯癌細(xì)胞周期并抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這是由于PTEN脂質(zhì)磷酸酶發(fā)揮蛋白磷酸酶活性，使FAK和SHC蛋白脫磷酸化，對(duì)細(xì)胞存活、增殖和癌細(xì)胞侵襲產(chǎn)生負(fù)面影響[7-8]，來發(fā)揮抑癌作用。PTEN表達(dá)降低或缺失均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、不受控制的侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性程度的增加[9]。如在膀胱癌中，PTEN因被核因子NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)抑制，而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[10]；在宮頸癌中長鏈非編碼RNA（lncRNA）TUSC8通過下調(diào)miR-641而刺激PTEN表達(dá)，來抑制癌細(xì)胞的進(jìn)展[11]。因此，PTEN是潛在的抑癌因子，其下調(diào)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 胃癌中PTEN的抑癌作用

PTEN在信號(hào)傳導(dǎo)中的任何損傷均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌中PTEN的下調(diào)或失活導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活和癌細(xì)胞增殖的增加[12]，且PTEN丟失增強(qiáng)了胃癌侵襲性和發(fā)展，而PTEN信號(hào)的激活則顯著降低了腫瘤的生長[13]。以上這些研究表明PTEN在胃癌中發(fā)揮抑癌作用，有可能成為治療胃癌潛在靶點(diǎn)。

3 非編碼RNA通過PTEN對(duì)胃癌的調(diào)控機(jī)制

非編碼 RNA（non-coding RNA，ncRNA），即不編碼蛋白質(zhì)的RNA，可通過影響促癌基因或抑癌基因等相關(guān)基因的表達(dá)，來影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，對(duì)其研究有可能發(fā)現(xiàn)腫瘤藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)或者早期診斷的分子標(biāo)志物。

3.1 MicroRNA在癌細(xì)胞中能雙重調(diào)節(jié)PTEN

MicroRNA屬于調(diào)控RNA亞類中的非編碼RNA，其在胃癌中可雙重調(diào)節(jié)PTEN。一方面，MicroRNA通過靶向PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路及其上游介質(zhì)促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，而上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）和血管生成是促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移的兩個(gè)重要因素，而該信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT和血管生成[14-15]。如果表達(dá)miR-616-3p下調(diào)PTEN，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2軸加速血管生成，同時(shí)還增強(qiáng)了EMT相關(guān)調(diào)控因子的表達(dá)，顯著降低了粘附蛋白E的表達(dá)[16]，促進(jìn)了胃癌的發(fā)生發(fā)展。MicroRNA還可通過靶向PTEN，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，降低PTEN表達(dá)而減少胃癌細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的生存能力和遷移能力[17]，如抑制miR-21表達(dá)而上調(diào)PTEN表達(dá)，進(jìn)一步抑制了Akt在Thr308和Ser473位點(diǎn)的磷酸化，而發(fā)揮刺激細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期的作用[18]。因此，了解胃癌侵襲、轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)的分子通路可以為臨床有效的治療胃癌提供指導(dǎo)方向。另一方面，MicroRNA還可通過發(fā)揮其抗腫瘤活性和激活某些促凋亡因子來影響PTEN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而發(fā)揮抑癌作用。如MicroRNA可通過增強(qiáng)PTEN表達(dá)，而抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡及胃癌增殖和侵襲能力的下降[19]。綜上所述，MicroRNA通過PTEN在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.2 CircRNA在胃癌中對(duì)PTEN的調(diào)節(jié)

環(huán)狀RNA（circRNA）由共價(jià)鍵形成的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，不具備5’末端帽子和3’末端poly（A）[20]，不受RNA外切酶影響，表達(dá)更穩(wěn)定，不易降解。在PTEN信號(hào)通路中，circRNA能夠作為癌細(xì)胞中PTEN信號(hào)通路的上游介質(zhì)來調(diào)控PTEN，而影響胃癌細(xì)胞侵襲和增殖[21]。如CiRS-7是胃癌細(xì)胞中的circRNA癌基因，CiRS-7過表達(dá)可通過PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路消除miRNA-7對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用，而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移[22]。CircRNA LARP4是一種抑癌因子，在胃癌細(xì)胞中，circRNA LARP4可以降低MiR-1323的表達(dá)，而引起PTEN信號(hào)通路被激活，抑制PI3K/Akt軸，抑制胃癌細(xì)胞的發(fā)展進(jìn)程[23]。因此，circRNA作為胃癌細(xì)胞中PTEN信號(hào)的上游介質(zhì)，通過調(diào)控PTEN，來影響胃癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

3.3 LncRNA在胃癌中對(duì)PTEN的調(diào)節(jié)

lncRNA是長度大于200個(gè)核苷酸非編碼RNA，在胃癌中的作用及其調(diào)控機(jī)制很復(fù)雜，可能是直接作用于MicroRNA影響胃癌的發(fā)生發(fā)展，也可能是直接作用于其上游或下游的靶基因、抑制或促進(jìn)相關(guān)靶基因的表達(dá)，還有可能是通過PTEN信號(hào)通路間接作用于靶基因來發(fā)揮作用。lncRNA調(diào)控的下游因子不同，參與到多種癌癥中的相關(guān)信號(hào)通路不同。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，lncRNA通過負(fù)靶向miRNA保護(hù)PTEN免受抑制，而激活PTEN，發(fā)揮對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用[24]。LncRNA GPR65-1是胃癌細(xì)胞中的致癌基因，可刺激胃癌細(xì)胞遷移，通過下調(diào)PTEN激活A(yù)kt信號(hào)，隨之鋅指轉(zhuǎn)錄因子slug在胃癌細(xì)胞中上調(diào)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[25]?？傊?，lncRNAs也是作為PTEN在胃癌細(xì)胞中的上游介質(zhì)，對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲產(chǎn)生雙重影響。

4 展望

研究非編碼RNA在胃癌進(jìn)展過程中的意義，可為胃癌的早期診斷、治療等提供一個(gè)新思路。而PTEN 作為第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，其負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期及多種信號(hào)途徑，抑制細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化、細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡等多種生理活動(dòng)并阻斷細(xì)胞生長。PTEN及其相關(guān)介質(zhì)，基于非編碼RNA通過PI3K/AKT信號(hào)通路來調(diào)節(jié)胃癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移，但PTEN在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制還需更進(jìn)一步的探討。非編碼RNA通過PTEN在胃癌中的相關(guān)分子調(diào)控途徑的研究，有助于深入了解胃癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，并可為胃癌的鑒別診斷、判斷預(yù)后和基因治療提供依據(jù)。