王鴻葉 雷超海

1.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院外科，黑龍江牡丹江 157000；

根據(jù)支架內(nèi)血栓發(fā)生的時間2007年美國學術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）的分層中定義急性期＜24 h、亞急性期＜24 h～30 d、晚期＜30 d～1年、極晚期＞1年[1]。支架內(nèi)血栓發(fā)生率低，但病死率高，了解急性、亞急性支架內(nèi)血栓的誘因及防治至關(guān)重要。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后再發(fā)血栓與患者對抗血小板藥物的免疫、支架的選擇及醫(yī)生操作技術(shù)、患者自身內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（血糖、血脂、血壓、體內(nèi)抗炎介質(zhì)存在、胰島素抵抗）、吸煙、肥胖精神心理等危險因素相關(guān)。本文從冠脈介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的誘因、機制及相關(guān)防治進行概述。

1 支架內(nèi)血栓的發(fā)生機制

1.1 術(shù)中指引導管致血管內(nèi)皮損傷

在PCI的過程中，如球囊擴張冠脈血管或由于穿刺部位血管較細致使指引導管反復操作等多種因素造成患者內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原及血小板黏附蛋白暴露啟動凝血系統(tǒng)，引起內(nèi)、外源性凝血途徑，致使血液高凝狀態(tài)，進而導致血栓發(fā)生概率增加[2-3]。研究表明，重復多次經(jīng)橈動脈穿刺，造成橈動脈內(nèi)膜不同程度破壞，可致橈動脈血栓形成甚至閉塞，增加血液凝固風險[4]。

1.2 抗凝藥物的應(yīng)用

冠脈介入治療后需給予患者長期雙抗治療，圍術(shù)期抗凝治療決定短期內(nèi)冠脈再通手術(shù)成功的關(guān)鍵。普通肝素是由一種不同長度硫酸粘多糖組成的異源性混合物，其分子量相對較大，具備抗Ⅹa 因子及抗Ⅱa的活性，抗凝效果充分，為最常采用的抗凝藥物[5-6]；低分子肝素分子量較小，雖然抑制Ⅱa 因子能力弱，但抗Ⅹa 因子活性較強，且與血漿蛋白結(jié)合率低，故出血風險相對較低，在溶栓方面已逐步得到認可，尤其是對下肢深靜脈血栓的預(yù)防；比伐蘆定屬水蛭素衍生物，為合成肽類物質(zhì)，直接作用于凝血酶（可逆性結(jié)合），即刻起效、半衰期短，且不會誘導激活血小板，安全性良好，特別針對出血風險高、多支病變、術(shù)中植入支架數(shù)目多、血管內(nèi)皮損傷較重的患者或既往有腦血管疾病史的患者[7]；磺達肝癸鈉在抗凝治療中需要聯(lián)合其他具有抗Ⅱa 因子活性的藥物方可達到抗凝效果[8]。術(shù)者需依據(jù)患者病情選擇合理的個體化抗凝藥物治療方案，且依據(jù)血管內(nèi)皮損傷程度適當給予術(shù)后短期普通肝素或低分子肝素以減少纖溶系統(tǒng)的激活，預(yù)防急性、亞急性期支架內(nèi)血栓形成。

1.3 抗血小板藥物的應(yīng)用

建議術(shù)前采血時在增加阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗檢查，適當調(diào)節(jié)抗血小板藥物。氯吡格雷需與血小板ADP 受體進行不可逆的結(jié)合才能將抗血小板活性發(fā)揮出來，抗血小板效果有延時性，與阿司匹林聯(lián)用為目前最常的雙抗治療。替格瑞洛是一種新型的P2Y12 受體阻滯劑，在患者的體內(nèi)吸收比較快，效果明顯，不需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化就能夠?qū)ρ“宓幕罨途奂M行抑制，停藥后血小板的功能夠自行恢復，降低因血小板功能長期抑制引起的出血風險，對于預(yù)防冠狀動脈彌漫性長病變，其安全性較高，具有推廣價值。

抗血小板藥物可與血栓抽吸術(shù)（TA）聯(lián)用，孫顯東等[9]采用隨機對照研究的方式分析冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合TA 與單純TA 治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純TA組的TIMI 血流灌注3級占比為74.10%，無復流、慢血流占比分別為25.09%、11.10%，而冠狀動脈注射替羅非班聯(lián)合TA組的TIMI 血流灌注3級占比為92.60%，無復流、慢血流占比分別為7.40%、0.00%。AT 聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑在急性心肌梗死中的作用價值，為進一步血管開通治療提供準備[10]。

1.4 既往病史對高凝狀態(tài)的影響

依據(jù)支架內(nèi)血栓形成時間上的不同分級，不同等級之間危險因素存在差異[11]。對急性和亞急性支架內(nèi)血栓而言，左室射血分數(shù)（LVEF）＜50%和再發(fā)急性心肌梗死為兩個獨立危險因素。心功能不全、再發(fā)急性心肌梗死均可導致冠脈血管灌注壓降低，影響心肌細胞氧氣交換及炎癥介質(zhì)釋放[12]。既往患有高脂血癥、糖尿病、腎功能不全、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病引起血小板減少或血小板功能不全或白細胞增多、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）均增加支架內(nèi)血栓風險[13]。另外，急性心肌梗死人群中重度精神病患病率增加，除精神分裂癥以外，重度抑郁癥和雙相情感障礙的人數(shù)有所增加，越來越多的急性心肌梗死患者可能會罹患精神障礙[14]。

1.5 其他

許建等[15]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中選擇股動脈穿刺較橈動脈易發(fā)生血管迷走反射，可能與股動脈有豐富的迷走神經(jīng)分布、刺激敏感有關(guān)，患者常表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、低血壓反應(yīng)及心率減慢，嚴重者可使冠狀動脈灌注壓明顯下降，若術(shù)中或術(shù)后發(fā)生心力衰竭甚至心源性休克則進一步減少冠脈血液灌注。因此，維持平穩(wěn)的冠狀動脈灌注壓可減少冠脈慢血流及血栓事件發(fā)生。鑒別血栓的類型可以預(yù)測支架植入后是否無復流或血流緩慢[16]；急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以紅色血栓為主，急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者以白色血栓為主，這與不同類型急性心肌梗死的發(fā)病機制密切相關(guān)[17]，且急性心肌梗死發(fā)生3 h后，白色血栓較紅色血栓支架置入術(shù)后發(fā)生無復流或慢血流緩慢的可能性更大[18]。

2 冠脈內(nèi)血栓形成的相關(guān)防治

2.1 光學相干斷層掃描（OCT）對不同類型血栓的鑒別

支架內(nèi)血栓形成的原因包括支架擴張不足、邊緣剝離和治療區(qū)域流出區(qū)或流入?yún)^(qū)殘留病變。單純冠脈溶栓治療失敗率為15%～40%，可能與STEMI患者的血栓種類有關(guān)，盡早分析冠脈血栓的類型，及時采用有針對性溶栓與治療方案[19]。新形成的支架內(nèi)血栓通常是富含血小板的白色血栓，密度較低，常規(guī)血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查不及OCT的效果明顯[20]。

經(jīng)冠脈造影與OCT 相結(jié)合的研究方案：白色血栓組側(cè)枝循環(huán)的發(fā)生率明顯高于紅色血栓組，且白色血栓組合并多支血管病變的發(fā)生率高于紅色血栓組[19]。另外，單支血管病變、斑塊破裂、薄纖維帽脂質(zhì)斑塊與紅色血栓的形成有關(guān)，其形成的原因可能為：①病變處血液湍流，局部凝血酶濃度增高。②纖維帽下脂質(zhì)快速聚集，引發(fā)凝血反應(yīng)；而白色血栓則多發(fā)生于有側(cè)枝循環(huán)和多支血管病變的STEMI患者。

OCT 與其他醫(yī)學成像技術(shù)相比，如激光掃描共聚焦顯微成像、磁共振和超聲成像，其成像技術(shù)提供圖像更接近組織學分辨率，是當前在活體形態(tài)下對冠脈內(nèi)血栓進行鑒別及評價易損斑塊的強有力方法[20]。

2.2 冠脈支架的選擇

最初的冠脈血管成形術(shù)采用球囊壓迫冠脈動脈硬化斑塊使其破裂分解，但在術(shù)后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)冠脈內(nèi)血栓形成的風險極高，常面臨急診溶栓或重新使用球囊擴冠甚至冠脈搭橋手術(shù)風險。球囊與支架相結(jié)合的技術(shù)相比單純球囊擴張有重大突破；由金屬裸支架（BMS）到藥物洗脫支架（DES），即在金屬裸支架基礎(chǔ)上增加抗增生作用的藥物載體，具有良好的臨床療效及較高的安全性，目前被認為屬于一項成熟的技術(shù)，但仍有研究顯示[21-22]，由于DES 會導致靶病變部位內(nèi)皮化延遲以及晚期貼壁不良，特別是STEMI患者行直接PCI的情況下，由于病變部位血栓負荷重、血管痙攣導致支架選擇直徑偏小以及考慮慢血流未進行充分后擴張等因素，致支架晚期貼壁不良的風險更高。劉兆平等[23]“來自中國急性心肌梗死救治項目一期結(jié)果”表明，相比DES，BMS 更加經(jīng)濟，為我國不同經(jīng)濟地區(qū)提供選擇，術(shù)者擔心支架貼壁不良會更傾向于選擇BES。對于病變位于前降支或糖尿病患者、術(shù)前未進行血栓抽吸（血栓負荷較輕）、病變血管較長（術(shù)中需要多種支架串聯(lián)）的患者術(shù)者則傾向于選擇DES。

另外，在單純球囊基礎(chǔ)上改進組成藥物球囊，2018年歐洲心臟病學會心肌血運重建指南也明確推薦DCB用于治療各類支架內(nèi)血栓形成，且證據(jù)等級為ⅠA級。DCB 能夠限制內(nèi)膜過度生長時間并減輕小血管炎癥反應(yīng)，均勻地釋放藥物，避免了延遲的支架內(nèi)皮生長及血栓形成，在小血管病變、慢性完全閉塞（CTO）及冠脈彌漫病變中有獨特優(yōu)勢。盡管不能解決血管回縮的問題，但仍為治療帶來新突破[24]。

最后，生物可吸收支架（BVS）已開展了大規(guī)模隨機試驗。使用BVS 治療冠狀動脈分叉病變與中期隨訪中可接受的靶病變失?。╰arget lesion failure，TLF）率相關(guān)[25]。然而，支架內(nèi)血栓率高于金屬支架，這可能是由于血管內(nèi)引導和擴張后的發(fā)生率較低，導致支架擴張不足和位置不當?shù)目赡苄愿?，進一步證明了植入技術(shù)的重要性。目前生物可吸收支架正處于大規(guī)模臨床試驗階段，隨訪期超過5年，這項技術(shù)雖具有潛在優(yōu)勢，但也需要進一步優(yōu)化和解決當前的缺點。

2.3 血栓抽吸治療的應(yīng)用

當STEMI患者血栓負荷低時，血栓抽吸治療對于患者的預(yù)后無顯著改善，反而會增加其腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的風險；但對于高血栓負荷的患者來說卻可以減少致死率[26]。高血栓負荷的標準為（以下任一項均提示高血栓負荷）：①>參照血管內(nèi)徑3倍以上的條形血栓；②閉塞近端存在漂浮的血栓；③閉塞近端有>5 mm的長條形血栓；④閉塞近端血管沒有逐漸變細的突然齊頭閉塞；⑤梗死相關(guān)動脈的參照管腔內(nèi)徑>4.0 mm；⑥閉塞遠端對比劑滯留等[27-28]。于球囊擴張治療前對患者進行血栓抽吸治療，可有效防止擴張球囊時血栓流向血管遠端，增加TIMI3級血流恢復[29]。隨著血栓抽吸技術(shù)的發(fā)展，向血栓抽吸導管內(nèi)注射重組人尿激酶原改變局部及全身血液纖溶狀態(tài)[30]。血栓抽吸治療對于急性心肌缺血發(fā)病12～24 h以內(nèi)的患者減輕心肌損害的治療效果尤為突出[28]。

2.4 做好再發(fā)心血管事件準備

當冠狀動脈再通時，由于心肌細胞缺氧可以誘發(fā)缺血再灌注損傷，導致鈣超載及氧自由基的增加，使促炎因子如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等聚集及白細胞趨化作用，均會增加血液高凝狀態(tài)。因此，于PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗炎藥物對減少炎癥反應(yīng)、保護心肌方面有較好的治療效果。依據(jù)上述機制盡早預(yù)防可減少支架內(nèi)血栓形成概率。目前試驗研究更針對PCI術(shù)后近、中期并發(fā)癥如急性、亞急性血栓形成及晚期的血栓形成，而對于極晚期支架內(nèi)血栓的研究相對較少。PCI術(shù)后維持患者血壓平穩(wěn)以及常規(guī)抗凝、抗血小板藥物服用的同時，仍需叮囑患者積極按時監(jiān)測血糖、血脂、尿酸等生化指標。術(shù)后調(diào)節(jié)生活節(jié)律如戒煙、清淡飲食、適當運動、抵制抑郁情緒等，遵醫(yī)囑定期復查冠脈造影及心功能指標，為預(yù)防血栓發(fā)生做好準備。

3 小結(jié)與展望

對于急性心肌梗死來說，冠狀動脈支架植入術(shù)已成為主流的治療方案，長期的抗凝降脂治療是一場持久戰(zhàn)。臨床仍需考慮不同病變對支架的選擇，掌握支架內(nèi)血栓形成的常見誘因、機制及如何對血栓種類進行迅速識別和針對血栓清除的主要辦法、手術(shù)器械及相關(guān)術(shù)式的選擇。對以往臨床經(jīng)驗的總結(jié)是未來醫(yī)療技術(shù)不斷創(chuàng)新與發(fā)展的基礎(chǔ)，也是發(fā)現(xiàn)問題、找到問題的根本，期待醫(yī)療器械及抗凝藥物的不斷進化，使支架內(nèi)血栓的防治更加簡便。