陳孟基，陳家進，廖新興，楊苗苗，唐少文△

（1. 南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，江蘇 南京 211166； 2. 南京同仁堂藥業(yè)有限責任公司，江蘇 南京 211800；3. 回春堂藥業(yè)股份有限公司，湖南 婁底 417000）

藥品不良反應（ADR）監(jiān)測是我國有效收集ADR 的方法，通過對上市藥品進行系統(tǒng)上報收集，并對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行科學評價，以挖掘ADR 的信號［1－2］。2011 年7 月1 日施行的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進口藥品的境外制藥廠商）、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構應按照規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的ADR［3］。所有上報渠道來源中，藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測方面具有較大優(yōu)勢?，F(xiàn)階段，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測工作相對滯后，生產(chǎn)企業(yè)存在ADR 報告意識不強、報告主體責任尚未完全落實等問題［4］。為更好督促藥品生產(chǎn)企業(yè)開展ADR 監(jiān)測工作，2015 年7 月2 日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》，開始規(guī)范對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展ADR 監(jiān)測工作情況的檢查［5］。2018 年9 月29 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》（2018 年第66 號，以下簡稱《公告》），于2019 年1 月1 日開始實施，進一步明確了藥品上市許可持有人在ADR 監(jiān)測與上報中的主體職責，要求藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責，藥品上市許可持有人應當開展藥品上市后的ADR 監(jiān)測，主動收集、跟蹤、分析疑似ADR 信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施［6－7］。《公告》實施以來，藥品生產(chǎn)企業(yè)已按要求對ADR 監(jiān)測及上報工作進行了規(guī)范及管理。為了解藥品生產(chǎn)企業(yè)對《公告》的實施情況及實施過程中存在的問題和挑戰(zhàn)，以便進一步優(yōu)化和改進ADR 監(jiān)測的管理和執(zhí)行，本研究中選擇2家中成藥及1 家西藥生產(chǎn)企業(yè)管理層及ADR 監(jiān)測相關人員，采用質(zhì)性研究方法開展了相關調(diào)查?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取正在執(zhí)行《公告》要求的2 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)和1 家西藥生產(chǎn)企業(yè)管理層及ADR 監(jiān)測相關人員，管理人員包括黨委書記、質(zhì)量副總、生產(chǎn)副總、研究所所長、市場管理中心負責人、銷售中心負責人等17 人，ADR 監(jiān)測相關人員包括監(jiān)測專員（16 人）、生產(chǎn)技術人員（10 人）、注冊主管（3 人）、質(zhì)量部專員（10 人），共39 人，合計56 人。其中，男40 人，女16 人；平均年齡37 歲；平均工作年限12 年。

1.2 研究方法

基于質(zhì)性研究方法，于2019 年11 月底采用半結構式、一對一深入訪談的方式收集資料。訪談前與受訪對象溝通，說明研究目的、研究方法、信息保密和匿名原則，以筆錄和錄音2 種方式進行記錄，每個訪談時間控制在30 min 以內(nèi)。

1.3 質(zhì)量控制

訪談結束后將錄音轉(zhuǎn)換為文字，結合訪談筆記，采用QSR Nvivo 8.0 軟件，借助Colaozzi 七步法進行分析，包括仔細閱讀所有記錄，析出有重要意義的陳述，對反復出現(xiàn)的觀點進行編碼，將編碼后的觀點匯集，寫出詳細無遺漏的描述，辨別相似觀點，返回參與者處求證等，梳理藥企業(yè)相關人員對ADR 監(jiān)測的看法，并分析其原因。

2 結果與分析

2.1 《公告》執(zhí)行情況及效果

重視程度明顯提高：《公告》執(zhí)行以來，被稱為藥品生產(chǎn)企業(yè)最嚴格的ADR 強制措施，不僅對企業(yè)ADR 監(jiān)測體系有要求，對上報時限和ADR 結果分析也同樣有明確要求，要求嚴厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報告責任的行為?！豆妗穲?zhí)行給藥品生產(chǎn)企業(yè)帶來了壓力，一是害怕因為ADR 監(jiān)測上報不合要求帶來的嚴厲處罰，二是擔心由于ADR 帶來藥品面臨禁售或停產(chǎn)整頓的風險。因此，被訪3 家藥品生產(chǎn)企業(yè)均在各自公司開展了不同規(guī)模、不同層次的《公告》培訓會，要求各級各部門重視ADR 監(jiān)測和上報工作，為《公告》執(zhí)行奠定了思想基礎。

有針對性地梳理問題：根據(jù)被訪談者反饋，從藥品生產(chǎn)企業(yè)接到《公告》要求以來，對要求中明確提到的內(nèi)容進行全面自查，其中被訪者提及的藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測上報工作存在較大的問題主要包括既往上報主體意識薄弱，刻意忽視ADR 事件，不主動進行上報；前期相關部門對于ADR 監(jiān)測工作未達成統(tǒng)一標準和要求，無相關懲處措施，敷衍了事；缺乏專業(yè)專職人員，由辦公室無專業(yè)能力人員兼職ADR 監(jiān)測與上報工作等。企業(yè)在梳理出問題后，主動改進，針對性地進行相關優(yōu)化工作。

組建ADR 監(jiān)測體系：藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測體系是《公告》執(zhí)行的有力保障，是ADR 監(jiān)測有效履行的一套完整系統(tǒng)，其核心是機構、人員、制度。被訪企業(yè)有2家成立了專門機構，并配備具有醫(yī)學、藥學、流行病學或醫(yī)學統(tǒng)計學等相關專業(yè)知識的專職人員，主要承擔ADR 報告、收集和分析評價等工作，其中1 家企業(yè)指定公司副總經(jīng)理作為ADR 監(jiān)測負責人；在負責人的領導下，建立并完善了ADR 信息收集、報告和處置等管理制度，建立了藥品風險識別、評估和控制制度。

建立內(nèi)部考核機制：為了讓《公告》能在企業(yè)順利執(zhí)行，被訪藥品生產(chǎn)企業(yè)都建立起了不同程度的專項工作考核機制，將責任和工作落實到人，對于ADR 監(jiān)測與上報工作進行日常工作考核，與薪酬和晉升掛鉤。其中，1 家被訪企業(yè)規(guī)定某一環(huán)節(jié)出了問題，處罰相關人員，若3 次考核不合格，將影響相關人員的職位晉升；給予突出貢獻的員工相應獎勵。此機制不僅提高了相關人員工作的積極性，也保障了《公告》更順暢地執(zhí)行。

監(jiān)測效率有所提升：《公告》要求藥品上市許可持有人應當及時報告ADR，建立面向醫(yī)師、藥師和患者有效信息的收集途徑。其中，1 家被訪企業(yè)為了提升監(jiān)測效率，利用遍及全國的營銷網(wǎng)絡，讓營銷人員主動向醫(yī)師、藥師和患者收集ADR／不良事件（ADE），ADR 報告通過營銷人員統(tǒng)一、集中向企業(yè)相關部門反饋，監(jiān)測效率得到了提升。2018 年，該企業(yè)上報ADR 為2 例；2019 年1月至11 月，已上報22 例。另外，2 家企業(yè)要求監(jiān)測上報部門主動收集臨床使用、臨床研究、市場項目、學術文獻，以及相關論壇涉及本企業(yè)的ADR 信息。

定期評價藥品安全性：其中1 家西藥生企業(yè)已具備較完善的藥品安全性評價系統(tǒng)；2 家中成藥企業(yè)安全性評價工作相對較缺乏，為了減少ADR 的發(fā)生，《公告》實施后主動開展ADR 監(jiān)測數(shù)據(jù)定期的分析評價工作，開展藥物警戒研究，及時發(fā)現(xiàn)新的或嚴重的ADR、報告數(shù)量異常增長或出現(xiàn)批號聚集性趨勢等，啟動預警機制，組織專家分析原因，并給予重點關注。此外，企業(yè)還準備開展藥品上市后主動監(jiān)測，啟動相關注冊登記研究項目，持續(xù)評估藥品風險。

積極應對上級主管部門的監(jiān)督和檢查：如配合省級藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)直接報告ADR 工作的檢查，支持年度省局監(jiān)督檢查，接受相關部門日常監(jiān)管，對發(fā)現(xiàn)存在的安全隱患和違規(guī)行為進行積極整改。

2.2 存在的問題及挑戰(zhàn)

ADR 監(jiān)測與上報仍待規(guī)范化管理：藥品生產(chǎn)企業(yè)在推進實施《公告》過程中，前期處于觀望狀態(tài)；在組建ADR 監(jiān)測體系后，因相關工作人員無監(jiān)測與上報經(jīng)驗，ADR 知識水平也較薄弱，操作流程欠規(guī)范，這與《公告》的要求存在一定差距。藥品生產(chǎn)企業(yè)相關人員希望政府能出臺ADR 監(jiān)測與上報具體的指南性文件［8］。

運營成本上升：為了符合《公告》要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)不僅配備了具有專業(yè)知識的專職人員，搭建了ADR 監(jiān)測上報機構，增加了人力成本和時間成本。此外，定期的藥物安全性評估及分析，更是需要委托第三方進行，無形中增加了企業(yè)的投入。在國家降低藥價的大前提下，上升的費用無疑增加了成本壓力，對藥品生產(chǎn)企業(yè)長期執(zhí)行《公告》的積極性可能會有影響。

激發(fā)與患者的矛盾：《公告》擴大了ADR 上報的范圍，規(guī)定藥品上市許可持有人應報告獲知的所有ADR，應按照“可疑即報”原則，報告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關且無法排除與藥品存在相關性的所有有害反應［9－10］。如果患者對于ADR 認知程度不高，可能會把所有ADR 都歸結為藥品質(zhì)量問題，向企業(yè)索賠。目前，國內(nèi)ADR 救濟的相關制度不完善［11］，勢必會造成不必要的矛盾和麻煩，進一步激發(fā)與患者的矛盾。3 討論

3.1 實施《公告》的促進作用

藥品生產(chǎn)企業(yè)最了解藥品的質(zhì)量研究、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、儲運條件及包裝等信息，可直接從源頭上判斷、分析ADR 發(fā)生的原因，因此在ADR 監(jiān)測上具有至關重要的作用［12］。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測工作相對滯后［13］，生產(chǎn)企業(yè)存在ADR 報告意識不強、報告主體責任尚未完全落實等問題［14－15］。本研究中也發(fā)現(xiàn)了此類現(xiàn)象?！豆妗返娜鎸嵤λ幤飞a(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測體系、報告范圍、報告時限等有了更加明確的要求，同時在管理方面更為嚴格，要求省級藥品監(jiān)督管理部門進行日常檢查，嚴厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報告ADR 主體責任的行為。這些要求及監(jiān)管也進一步強化了藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責任意識，推動了藥品生產(chǎn)企業(yè)直接上報ADR 工作，也為藥品安全的提升打下了基礎［16］。本研究中提示，《公告》實施后，藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測與上報中的態(tài)度積極，也制定了一系列推進措施。

3.2 企業(yè)的應對措施

本研究中發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)在積極配合ADR 監(jiān)測與上報工作的同時，也發(fā)現(xiàn)了存在的問題和挑戰(zhàn)，如缺少相關指南性文件、增加企業(yè)運營成本、激發(fā)患者矛盾等［17］。公告的權威性和強制性已達到一定效果，但從國家或企業(yè)角度，仍需出臺相關政策或規(guī)章制度，以便進一步完善藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測工作。具體表現(xiàn)在以下幾個方面。

一是國家應制定和完善ADR 監(jiān)測與上報指南，給藥品生產(chǎn)企業(yè)更清晰的指引，配套更多的激勵措施，如對ADR 監(jiān)測有突出貢獻的企業(yè)，給予在藥品招投標方面的加分優(yōu)勢等，促進企業(yè)積極、主動、長期地做好該項工作。

二是對患者安全用藥方面的知識普及，盡快建立ADR救濟相關的法律法規(guī)，讓藥品生產(chǎn)企業(yè)和患者在發(fā)生ADR 時，有據(jù)可依，有法可循，減少不必要的矛盾，消除藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測與上報工作方面的后顧之憂。

三是國家行政部門或藥企應繼續(xù)加強對ADR 監(jiān)測相關人員的培訓，提高其業(yè)務水平，強化報告質(zhì)量，提高病例報告的完整性、準確性和時效性，并協(xié)助企業(yè)做好監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析、開發(fā)，從而更好地為ADR 監(jiān)測服務［18－19］。

3.3 本研究的不足

本研究中，基于中成藥與西藥企業(yè)管理者和ADR監(jiān)測相關人員進行ADR 監(jiān)測與上報的質(zhì)性研究，發(fā)現(xiàn)了存在的問題，這為藥品生產(chǎn)企業(yè)進一步完善ADR 監(jiān)測具有一定提示作用。本研究中僅選擇了3 家藥品生產(chǎn)企業(yè)，研究結果可能存在一定片面性。