谷友剛

（北京生物技術(shù)和新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心，北京 100176）

現(xiàn)階段，我國(guó)的制劑生產(chǎn)水平仍落后于國(guó)際水平，化學(xué)制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑占比較低，國(guó)內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國(guó)際認(rèn)可，不能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。發(fā)達(dá)國(guó)家從我國(guó)進(jìn)口中間體和原料藥制備高端制劑，再利用原研藥和品牌優(yōu)勢(shì)進(jìn)入我國(guó)，搶占市場(chǎng)，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形成了強(qiáng)烈沖擊。在制劑研發(fā)領(lǐng)域，高端制劑與新分子實(shí)體相比，具有開(kāi)發(fā)投資低、周期短、臨床風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，不僅可以打造重磅產(chǎn)品，而且難以仿制，可持久地占領(lǐng)市場(chǎng)。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)期處于“重原料藥、輕制劑”的畸形發(fā)展模式，導(dǎo)致原料藥快速發(fā)展而制劑發(fā)展滯后，產(chǎn)品附加值普遍較低、競(jìng)爭(zhēng)力差，出現(xiàn)普通劑型的低水平仿制、面臨無(wú)法通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的困境。雖然前沿技術(shù)研究與探索異?；钴S，但高端制劑研究領(lǐng)域大多停留在實(shí)驗(yàn)室、論文或?qū)＠?，缺乏精?xì)化和系統(tǒng)性的深度研究，技術(shù)成熟度低，適用性和配套性差，難以轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，不能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化和國(guó)際化，缺乏具有國(guó)際影響力的自主創(chuàng)新高端制劑產(chǎn)品。高端制劑的研發(fā)和生產(chǎn)水平在國(guó)內(nèi)外都占有重要地位［1－4］。提升我國(guó)的制劑產(chǎn)業(yè)水平，提高制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，研發(fā)高端制劑，是促進(jìn)我國(guó)制劑工業(yè)健康發(fā)展面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。在此，基于全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高端制劑領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，分析我國(guó)高端制劑發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)，并提出了發(fā)展策略。

1 高端制劑的內(nèi)涵

傳統(tǒng)制劑是為了服用方便而解決藥物“成型”的問(wèn)題。高端制劑是在傳統(tǒng)制劑基礎(chǔ)上改良、創(chuàng)新，以克服治療缺陷和實(shí)現(xiàn)臨床優(yōu)勢(shì)為首要目的，通過(guò)改變藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)代謝特征，提高治療效果，降低毒副反應(yīng)，改善用藥依從性，滿足臨床需求，使患者獲益更多。

自20 世紀(jì)90 年代以來(lái)，隨著分子藥理學(xué)、分子藥劑學(xué)、高分子材料及相關(guān)儀器設(shè)備的快速發(fā)展，藥物制劑已由過(guò)去的簡(jiǎn)單“成型”向精準(zhǔn)化、智能化的“藥物遞送系統(tǒng)（DDS）”轉(zhuǎn)變。DDS 是一種可以定點(diǎn)或定時(shí)（即立即、延遲或持續(xù)）釋放原料藥的制劑或裝置，不具有藥物活性，但可提高其攜帶的原料藥的有效性和安全性［5］。

DDS 在推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中有著舉足輕重的作用，應(yīng)用前景和發(fā)展空間廣闊。與新分子實(shí)體研發(fā)相比，高端制劑的開(kāi)發(fā)有更大的商業(yè)價(jià)值。新型DDS 不僅能減少藥品不良反應(yīng)，增加適應(yīng)證，改善療效，提高用藥安全性，提高患者用藥依從性，還可延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，在產(chǎn)品附加值上更能形成核心競(jìng)爭(zhēng)力，提高市場(chǎng)份額［6－7］。

基于DDS 技術(shù)支撐，高端制劑快速發(fā)展，如口服緩控釋制劑、速釋制劑、腫瘤靶向治療的脂質(zhì)體、新型乳劑、聚合物膠束、脂質(zhì)納米粒、蛋白多肽藥物的長(zhǎng)效微球注射劑、黏膜給藥制劑、兒童用藥的霧化吸入、經(jīng)皮給藥等。這類高端制劑憑借更佳的依從性、耐受性、服用便利性等優(yōu)勢(shì)已逐步發(fā)展成各治療領(lǐng)域的主力產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)均呈現(xiàn)良好的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)［8－9］。

2 高端制劑的發(fā)展概況

2.1 國(guó)外

近20 年，全球每年審批的新藥以新化學(xué)實(shí)體藥物為主，占70%以上。美國(guó)、歐盟成員國(guó)、日本等國(guó)家為全球主要的創(chuàng)新藥物研發(fā)市場(chǎng)，美國(guó)占全球上市新藥總銷售額的61%。近10 年，幾大跨國(guó)制藥企業(yè)每年上市的新藥從150 種降至20 種以下，全球范圍內(nèi)新藥產(chǎn)出的速率大幅放緩［10］。高效DDS 發(fā)展迅速，包括難溶性藥物遞藥系統(tǒng)、生物藥物遞藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)等，目前已有多種藥物上市。美國(guó)、歐盟成員國(guó)、日本等國(guó)家將制劑創(chuàng)新作為調(diào)整醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期、提升產(chǎn)品附加值的戰(zhàn)略性工具，打造了多個(gè)具有國(guó)際影響力的高端制劑。2008 年以來(lái)，高端制劑的銷售收入占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的25%以上，并以高于每年20%的速度增長(zhǎng)。在國(guó)際上的重磅藥品中，25%來(lái)自制劑創(chuàng)新產(chǎn)品，代表性成果有拜耳的硝苯地平滲透泵控釋片（拜心同），美國(guó)的阿霉素聚乙二醇化脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白納米粒，日本的亮丙瑞林長(zhǎng)效注射微球等。

從全球市場(chǎng)來(lái)看，基于DDS 的創(chuàng)新制劑，2015 年的市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)1 788 億美元，占全球藥品市場(chǎng)的17%，與仿制藥規(guī)模相當(dāng)。隨著對(duì)具有臨床使用缺陷的藥物領(lǐng)域的滲透，改良型高端制劑將具有更大的市場(chǎng)增長(zhǎng)空間。

2.2 國(guó)內(nèi)

目前，我國(guó)除了批準(zhǔn)生產(chǎn)的口服自微乳化給藥系統(tǒng)［11］、口服緩控釋藥系統(tǒng)（包括滲透泵制劑）［12］、口服速釋片劑［13］、黏膜給藥系統(tǒng)［14］和透皮給藥系統(tǒng)［15］外，還有已批準(zhǔn)生產(chǎn)的脂質(zhì)體注射劑、注射用微球制劑、注射用載藥乳劑等，這標(biāo)志著我國(guó)高端制劑技術(shù)取得了巨大進(jìn)步。但國(guó)內(nèi)還未出現(xiàn)具有體量?jī)?yōu)勢(shì)的專注于制劑創(chuàng)新的企業(yè)，即使涉足高端制劑的企業(yè)，無(wú)論是國(guó)內(nèi)申報(bào)還是國(guó)際申報(bào)，基本以仿制藥為主。高端制劑前期漫長(zhǎng)的開(kāi)發(fā)過(guò)程和復(fù)雜的影響因素決定了仿制的難度，尤其是面臨特殊制劑一致性評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)高端制劑的仿制之路充滿坎坷。

從高端制劑的研發(fā)模式來(lái)看，目前涉足高端制劑的國(guó)內(nèi)企業(yè)主要還是專注于某個(gè)特定細(xì)分領(lǐng)域，未出現(xiàn)單個(gè)企業(yè)跨領(lǐng)域同時(shí)研發(fā)多產(chǎn)品線的局面，多數(shù)企業(yè)選擇合作的方式來(lái)提升產(chǎn)品技術(shù)和拓展市場(chǎng)渠道。

從高端制劑的市場(chǎng)占比來(lái)看，我國(guó)新型制劑占總體藥品市場(chǎng)的比例不足3%，遠(yuǎn)低于國(guó)際市場(chǎng)的10%。在創(chuàng)新型藥物制劑領(lǐng)域，我國(guó)企業(yè)所占規(guī)模仍較小。全球微球市場(chǎng)為55 億美元，我國(guó)微球市場(chǎng)預(yù)計(jì)為30 億元人民幣，占10%；脂質(zhì)體市場(chǎng)全球12.8 億美元，國(guó)內(nèi)不到18 億元人民幣。制劑國(guó)際化成為我國(guó)原料藥向下游轉(zhuǎn)移和優(yōu)化出口的重要途徑，發(fā)展高端制劑是未來(lái)10 年中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向世界延伸的重要階段。

高端制劑因存在技術(shù)壁壘，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍被原研廠家占據(jù)；同時(shí)，國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)進(jìn)度相對(duì)緩慢，整體競(jìng)爭(zhēng)壓力小，開(kāi)展技術(shù)壁壘較高的高端制劑有望幫助仿制藥企業(yè)優(yōu)化資源結(jié)構(gòu)，立足優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品，避開(kāi)普通制劑擁擠“賽道”，在未來(lái)市場(chǎng)上擁有更高的競(jìng)爭(zhēng)力和利潤(rùn)空間，發(fā)展機(jī)會(huì)很大［16］。

3 我國(guó)高端制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與策略

3.1 面臨的挑戰(zhàn)

我國(guó)制劑創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究雖緊跟國(guó)際，但真正進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品屈指可數(shù)。由于高端制劑的處方組成和制備工藝復(fù)雜，其多維度的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系依賴于多種現(xiàn)代分析技術(shù)和基礎(chǔ)研究水平支撐，而關(guān)鍵質(zhì)量屬性易受多種因素和環(huán)節(jié)的交叉影響，其內(nèi)在邏輯關(guān)聯(lián)性的梳理對(duì)研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)。即使相同的處方組成，因生產(chǎn)場(chǎng)地或區(qū)域、規(guī)模、設(shè)備或參數(shù)、輔料來(lái)源、操作人員的不同等，往往很難獲得質(zhì)量可重復(fù)的制劑產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)高端制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨巨大挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1）我國(guó)還缺乏創(chuàng)新制劑研究的產(chǎn)業(yè)化研究平臺(tái)。高端制劑的發(fā)展對(duì)應(yīng)用基礎(chǔ)研究的系統(tǒng)性、設(shè)備設(shè)施的配套性及轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性均有很高要求。受科技評(píng)價(jià)體系影響，我國(guó)在應(yīng)用基礎(chǔ)研究和成果轉(zhuǎn)化這一環(huán)節(jié)普遍缺失，導(dǎo)致科學(xué)技術(shù)向產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的中間橋梁不暢通，嚴(yán)重制約了高端制劑的發(fā)展。

2）缺乏有強(qiáng)大技術(shù)支撐的人才團(tuán)隊(duì)和復(fù)合型領(lǐng)軍人才。受科技評(píng)價(jià)體系的影響，科研院所的科研人員不愿將更多精力用在應(yīng)用基礎(chǔ)的深化研究上，不大可能出現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新和重大發(fā)現(xiàn)，且涉及產(chǎn)品的技術(shù)秘密，不能發(fā)表高影響因子文章，難以獲得重大基金支持，進(jìn)而影響科研人員晉升、評(píng)獎(jiǎng)等一系列活動(dòng)。此外，缺少?gòu)?fù)合型領(lǐng)軍人才進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)和統(tǒng)籌把握［17］。

3）我國(guó)的企業(yè)尚未成為創(chuàng)新主體，除少數(shù)企業(yè)研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)外，大多數(shù)企業(yè)還不具備解決高端制劑轉(zhuǎn)化過(guò)程中復(fù)雜技術(shù)問(wèn)題的能力。

4）缺乏中試轉(zhuǎn)化的配套設(shè)備設(shè)施。中試轉(zhuǎn)化的配套性設(shè)備設(shè)施支撐是高端制劑轉(zhuǎn)化的必要條件，很難靠科研院所或高校實(shí)現(xiàn)，要依賴企業(yè)和資本機(jī)構(gòu)的介入。由于應(yīng)用基礎(chǔ)深化研究環(huán)節(jié)缺失，科技成果轉(zhuǎn)化為高端制劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)難以控制，挫傷了企業(yè)及資本機(jī)構(gòu)介入的積極性，企業(yè)大多不愿在配套性設(shè)備設(shè)施方面先行投入，使制劑創(chuàng)新進(jìn)入惡性循環(huán)的“死胡同”。

3.2 發(fā)展策略

新型高端制劑的發(fā)展是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)型的必由之路，開(kāi)發(fā)具有核心競(jìng)爭(zhēng)力的高端創(chuàng)新制劑，需采用多種靈活的合作方式，兼顧國(guó)際和國(guó)內(nèi)2 個(gè)高端市場(chǎng)制劑產(chǎn)品的研發(fā)，立足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，加強(qiáng)國(guó)際合作，充分利用國(guó)內(nèi)的資源和成本優(yōu)勢(shì)，找準(zhǔn)制劑創(chuàng)新發(fā)展方向。我國(guó)高端制劑發(fā)展的策略建議如下。

1）建立健全扶植政策。加大和健全對(duì)高端制劑品種的審批和市場(chǎng)激勵(lì)政策，如將制劑創(chuàng)新列入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的工作任務(wù)并重點(diǎn)推動(dòng)；針對(duì)高端制劑開(kāi)辟臨床、監(jiān)管綠色通道，加快高端制劑和品種獲批上市；從市場(chǎng)端加大對(duì)高端制劑品種在醫(yī)保支付、臨床使用等方面的支持。政策扶植包括在新制劑研發(fā)領(lǐng)域的人才與團(tuán)隊(duì)；更多的優(yōu)惠政策包括積分落戶、審評(píng)審批、臨床資源、科研立項(xiàng)和資金扶持、企業(yè)可享受稅收優(yōu)惠等。高端制劑前期投入很大，要保障企業(yè)有合理的利潤(rùn)，促進(jìn)創(chuàng)新良性循環(huán)。此外，政府需要引導(dǎo)生產(chǎn)型大企業(yè)與服務(wù)型小企業(yè)聯(lián)合研發(fā)高端制劑品種。圍繞高端制劑的各類劑型及在制備工藝、制藥設(shè)備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測(cè)設(shè)備布局一批專業(yè)化、有特色的制劑服務(wù)型小企業(yè)，鼓勵(lì)其主動(dòng)對(duì)接跨國(guó)公司的重磅品種，做好品種引進(jìn)與技術(shù)合作；給予企業(yè)一定的補(bǔ)貼獎(jiǎng)勵(lì)，引導(dǎo)生產(chǎn)型大企業(yè)主動(dòng)開(kāi)展制劑創(chuàng)新，主動(dòng)承接制劑創(chuàng)新品種，培育多個(gè)高端制劑創(chuàng)新的龍頭企業(yè)。

2）加強(qiáng)藥物制劑領(lǐng)域創(chuàng)新技術(shù)的研究和轉(zhuǎn)化。國(guó)內(nèi)高端制劑相較國(guó)外的差距主要體現(xiàn)在創(chuàng)新性上，創(chuàng)新技術(shù)是跨學(xué)科基礎(chǔ)研究與工業(yè)應(yīng)用研究的集成，沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新技術(shù)支撐，很難形成強(qiáng)有力的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，難以持續(xù)發(fā)展，大大降低了企業(yè)接受這類專利進(jìn)行轉(zhuǎn)化的積極性。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新方法、新輔料的研究，加強(qiáng)對(duì)創(chuàng)新技術(shù)和可應(yīng)用成果長(zhǎng)時(shí)間的專注、接力、修正與優(yōu)化［18］。此外，還要強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化結(jié)合。以納米制劑為例，在取得諸多成績(jī)的同時(shí)，仍面臨多個(gè)瓶頸問(wèn)題，如納米材料的安全性、靶向遞藥系統(tǒng)的體內(nèi)行為、靶向遞藥系統(tǒng)的規(guī)?；a(chǎn)等［19］，利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問(wèn)題，可促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化。而在高端制劑產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化中，輔料、給藥器械和制藥設(shè)備是高端藥物制劑研發(fā)的“源頭活水”，為高端藥物制劑的轉(zhuǎn)化研究注入源源不斷的新生力量［20－21］。

3）加強(qiáng)多學(xué)科交融，建立市場(chǎng)化、國(guó)際化的制劑研發(fā)服務(wù)平臺(tái)。學(xué)科交叉顯著提升了藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究的質(zhì)量，如高分子化學(xué)為創(chuàng)新制劑的開(kāi)發(fā)提供了新輔料，納米科學(xué)和仿生學(xué)為高端制劑制備提供了新技術(shù)，物理學(xué)和病理學(xué)為高端制劑響應(yīng)釋藥提供了新策略，分析化學(xué)、生物技術(shù)和動(dòng)物學(xué)為高端制劑的機(jī)制探索提供了新方法和新模型等［19］。因此，發(fā)揮學(xué)科融合優(yōu)勢(shì)開(kāi)展克服生理屏障遞送藥物的機(jī)制研究，為高端創(chuàng)新制劑的設(shè)計(jì)研究奠定基礎(chǔ)。在制劑平臺(tái)建設(shè)方面，通過(guò)政府主導(dǎo)，引入市場(chǎng)化資金，建立一個(gè)以頂尖人才為核心的應(yīng)用技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化制劑創(chuàng)新研發(fā)服務(wù)平臺(tái)。重點(diǎn)圍繞口服緩控釋制劑、速釋制劑、脂質(zhì)納米載體特殊注射劑、3D 打印技術(shù)［22－24］、多肽類黏膜給藥系統(tǒng)和長(zhǎng)效注射微球，以及用于兒童、老年等特殊人群的霧化吸入［25－27］、經(jīng)皮給藥、口服掩味液體制劑等重點(diǎn)領(lǐng)域，從制備工藝、制藥設(shè)備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測(cè)設(shè)備等多方面，形成一個(gè)給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)、制劑技術(shù)水平、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)都具有國(guó)際水準(zhǔn)的高端制劑研發(fā)服務(wù)平臺(tái)。

4）構(gòu)建系統(tǒng)性創(chuàng)新大環(huán)境。目前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新的大環(huán)境亟待進(jìn)一步優(yōu)化。高校希望做創(chuàng)新制劑，但企業(yè)可能更多考慮投入和產(chǎn)出回報(bào)，作為源頭創(chuàng)新的高校和作為創(chuàng)新主體的企業(yè)要緊密結(jié)合起來(lái)，加上國(guó)家政策的推動(dòng)，加大純基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)的投入，對(duì)國(guó)家軟實(shí)力的提升具有很大推動(dòng)力［28］。

5）高端制劑的研發(fā)要以臨床需求為依托。首先，需要找準(zhǔn)市場(chǎng)定位，結(jié)合未被滿足的臨床需求，開(kāi)發(fā)差異化的產(chǎn)品；結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床需求，合理制訂臨床開(kāi)發(fā)策略。未來(lái)制劑以創(chuàng)新強(qiáng)化臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，運(yùn)用最新科技成果和智能制造技術(shù)，開(kāi)展創(chuàng)新藥用輔料，研發(fā)智能藥物制劑，為患者提供安全、高效、質(zhì)優(yōu)的高端制劑。

6）加快加強(qiáng)高水平、國(guó)際化的頂尖人才團(tuán)隊(duì)建設(shè)。依托現(xiàn)有制劑創(chuàng)新研發(fā)人才基礎(chǔ)，加大對(duì)大學(xué)科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)等創(chuàng)新主體制劑研究人員的支持，在制劑研究領(lǐng)域培育一批專業(yè)的青年骨干和領(lǐng)軍人才；盯住一批國(guó)際、國(guó)內(nèi)制劑領(lǐng)域的頂尖人才，重點(diǎn)引進(jìn)一批高層次、國(guó)際化、有產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的制劑人才和團(tuán)隊(duì)，建立具有國(guó)際影響力的專業(yè)化制劑團(tuán)隊(duì)。

4 結(jié)語(yǔ)

一致性評(píng)價(jià)開(kāi)啟國(guó)內(nèi)仿制藥新模式，隨著集中采購(gòu)政策的全面開(kāi)展，中國(guó)仿制藥市場(chǎng)正式進(jìn)入低利潤(rùn)時(shí)代，國(guó)內(nèi)藥企面對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)性變化，只有研發(fā)具有差異化優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品才能謀求生存。全球藥物的研發(fā)熱潮正從滿足臨床基本需求向改善用藥體驗(yàn)、提升患者生活質(zhì)量方面發(fā)展。因此，新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新前沿。藥物制劑作為醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的最終產(chǎn)出，正被賦予越來(lái)越重要的歷史使命，而高端制劑的開(kāi)發(fā)將為醫(yī)藥企業(yè)的生存和發(fā)展提供新機(jī)遇。同時(shí)，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好，企業(yè)自身國(guó)際化條件逐漸成熟，發(fā)展具有一定技術(shù)或?qū)＠趬镜母叨酥苿?，符合我?guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向。