朱永紅，陳伯華，殷曉芹，羅 佳，王 爽

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226001）

細菌耐藥是全球性難題，抗菌藥物臨床合理使用一直是合理用藥監(jiān)管的難點。2019 年，國務(wù)院將合理用藥納入三級公立醫(yī)院綜合考評，尤其是將抗菌藥物的合理使用作為重點監(jiān)控指標(biāo)［1］。目前，醫(yī)療機構(gòu)建立“以患者為中心，合理用藥為目標(biāo)”的新型藥學(xué)服務(wù)模式，臨床藥師積極參與藥物治療研究與實踐，對促進醫(yī)院合理用藥建設(shè)和抗菌藥物合理使用均起到了重要作用［2］。因此，我院對臨床科室抗菌藥物使用強度（AUD）精準(zhǔn)化制訂了考核指標(biāo)，臨床藥師進行干預(yù)，本研究中探討了干預(yù)前、后3 個月抗菌藥物的使用情況，為進一步規(guī)范消化內(nèi)科抗菌藥物的合理使用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院消化內(nèi)科2018 年10 月至12 月（干預(yù)前，309 例）和2019 年3 月至5 月（干預(yù)后，243 例）使用抗菌藥物的患者，分為干預(yù)前組和干預(yù)后組。干預(yù)前組中，男185 例（59.87% ），女124 例（40.13% ）；平 均 年齡58.94 歲；平均住院天數(shù)10.38 d。干預(yù)后組中，男146 例（60.08% ），女97 例（39.92% ）；平均年齡59.93 歲；平均住院天數(shù)10.22 d。采用Excel 表格統(tǒng)計抗菌藥物應(yīng)用情況，包括患者性別、年齡、診斷、住院時間等，抗菌藥物名稱、規(guī)格、用法用量、用藥時間、金額、聯(lián)用情況，微生物標(biāo)本送檢率，臨床癥狀，以及消化內(nèi)鏡特殊診療等，并對抗菌藥物的臨床應(yīng)用進行合理性評價。

1.2 干預(yù)內(nèi)容

AUD 績效考核目標(biāo)值設(shè)定：統(tǒng)計消化內(nèi)科2016 年至2018 年的AUD 值，分別為95.36，91.04，103.95，取2017 年低值作為參考值。根據(jù)2018 年全年抗菌藥物專項點評合理性設(shè)定年度改善等級分別為15%，20%，30%，納入15%績效考核等級設(shè)置2019 年度目標(biāo)值，同時提交院部批準(zhǔn)核查，科主任對目標(biāo)管控值進行討論、反饋，最終確定2019 年度績效考核AUD 目標(biāo)值為77.38。

考核方法：偏離度每高于控制指標(biāo)1%扣0.1 分，最高扣5 分。科室每月績效考核總分為100 分。

臨床藥師干預(yù)措施：1）計算每月偏離度，報績效辦并對臨床科室進行考核，與獎勵性績效掛鉤。2）對消化內(nèi)科進行合理用藥指標(biāo)管控監(jiān)測，每月書寫反饋表與科主任溝通交流。3）對消化內(nèi)科抗菌藥物醫(yī)囑進行專項實時審核、干預(yù)。在醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）臨床藥師工作站界面查閱患者使用抗菌藥物信息，綜合臨床診斷、實驗室檢查、體溫、影像學(xué)資料、查房記錄等對抗菌藥物使用合理性進行判斷，對不合理醫(yī)囑在HIS 發(fā)藥界面拒絕發(fā)藥并給出理由，同時與開醫(yī)囑醫(yī)師溝通拒發(fā)原因，達成共識。4）若醫(yī)囑點評和審核時發(fā)現(xiàn)存在不合理現(xiàn)象，臨床藥師到科室開展抗菌藥物合理應(yīng)用宣教。

1.3 方法

根據(jù)HIS 計算AUD、抗菌藥物費用等，利用Excel軟件對各項數(shù)據(jù)進行處理，計算抗菌藥物的用藥頻度（DDDs）、藥物利用指數(shù)（DUI）。DDDs 為某個抗菌藥物的消耗量／限定日劑量（DDD），值越大表明臨床選擇傾向越高，反之越小。DUI 為DDDs／實際使用天數(shù)，DUI≤1表明日使用劑量為限定日劑量，表示該種抗菌藥物使用劑量合理；DUI ＞1 表明日使用劑量偏大。

2 結(jié)果

2.1 涉及使用抗菌藥物的疾病

干預(yù)前，出院患者536 例，使用抗菌藥物309 例，占57.65%；干預(yù)后，出院患者551 例，使用抗菌藥物243例，占44.10%。干預(yù)前后住院患者使用抗菌藥物例數(shù)居前5 的疾病為膽道系統(tǒng)感染、急性胰腺炎（AP）、胃腸息肉、消化道出血及消化道惡性腫瘤。詳見表1。

2.2 抗菌藥物用量

干預(yù)后，2019 年3 月至5 月每月抗菌藥物金額均低于25 萬元，抗菌藥物的DDDs 均小于1 000，干預(yù)后比干預(yù)前用量減少；AUD 逐月降低，均低于2019 年度目標(biāo)管控值（77.38），績效考核扣分均為0 分。詳見表2。

2.3 抗菌藥物使用情況

干預(yù)后組較干預(yù)前組各種抗菌藥物的DDDs 均減少（頭孢匹胺除外），其中左氧氟沙星和奧硝唑大幅減少；干預(yù)前后DDDs 值較大的抗菌藥物為拉氧頭孢、頭孢唑肟、莫西沙星、頭孢曲松他唑巴坦和左氧氟沙星；拉氧頭孢、莫西沙星、頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢曲松他唑巴坦的DDDs 構(gòu)成比之和超過70%；頭孢匹胺、頭孢唑肟、頭孢曲松他唑巴坦、左氧氟沙星的DUI 值均偏大；頭孢匹胺的DUI≥2.00，日使用劑量偏大，達到／超過DDD（2 g）的2 倍；比阿培南的DUI ＜1.00，日使用劑量偏小。詳見表3。

表1 干預(yù)前后住院患者使用抗菌藥物疾病分布比較Tab.1 Distribution of disease using antibiotics in patients before and after the intervention

表2 干預(yù)前后住院患者抗菌藥物消耗量及績效考核指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of consumption of antibiotics and performance evaluation indexes of inpatients before and after the intervention

2.4 抗菌藥物合理用藥情況及微生物標(biāo)本送檢率

干預(yù)前后，使用限制使用級抗菌藥物例數(shù)分別為302 例和243 例，微生物送檢率分別為12.58% 和18.11%；使用特殊使用級抗菌藥物例數(shù)分別為36 例和23 例，微生物送檢率分別為66.67%和82.61%。干預(yù)后，不合理使用抗菌藥物例數(shù)、聯(lián)合用藥例數(shù)和聯(lián)合用藥時間均較干預(yù)前大幅減少。詳見表4。

3 討論

消化內(nèi)科住院患者具有年齡大，住院時間長，病情復(fù)雜，合并基礎(chǔ)疾病，免疫力低下，常有侵入性操作等特點，是醫(yī)院內(nèi)感染的易發(fā)群體。46 歲以上、住院時間超過15 d、有手術(shù)史、使用呼吸機和置尿管、消化道惡性腫瘤、消化道出血等因素是引起消化內(nèi)科患者院內(nèi)感染的危險因素［3－4］。本研究中超過40%的消化內(nèi)科住院患者使用抗菌藥物，年齡約60 歲，且多有基礎(chǔ)疾病，男性多于女性；使用抗菌藥物居前5 位的疾病主要為膽道系統(tǒng)感染、AP、胃腸息肉、消化道出血及消化道惡性腫瘤。臨床經(jīng)驗性抗感染治療時應(yīng)充分評估病情，根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)分布和細菌耐藥情況、病情嚴重程度、既往使用抗菌藥物情況及患者特殊肝腎功能情況，合理選擇抗菌藥物［5］。AP 是最常見的急性腹部疾病之一，可導(dǎo)致全身和局部并發(fā)癥，包括胰腺水腫、壞死、出血或感染，伴有胰周積液和胰腺外器官功能障礙或衰竭。AP 不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)高熱、血白細胞計數(shù)顯著升高，臨床癥狀或腹部影像學(xué)提示感染跡象時，應(yīng)進行經(jīng)驗性抗菌藥物治療［6－7］。通過臨床宣教、指南解讀等干預(yù)后，AP 患者使用抗菌藥物的例數(shù)比干預(yù)前減少。本研究中使用抗菌藥物的消化道出血患者中基本為肝硬化患者。肝硬化晚期常并發(fā)門靜脈高壓，引起食管靜脈曲張破裂出血（EVB），反復(fù)出血、腹腔積液和肝功能降低等導(dǎo)致醫(yī)院感染風(fēng)險增加和治療難度上升［8］，而預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物能降低肝硬化合并EVB 患者的醫(yī)院感染率和再出血率［9］。胃腸息肉是消化內(nèi)科常見病和多發(fā)病，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離（ESD）具有侵襲性小、病理診斷準(zhǔn)確、術(shù)后復(fù)發(fā)率低及康復(fù)快等優(yōu)勢，在胃腸息肉治療中發(fā)揮了重要作用。指南指出，行胃ESD術(shù)時應(yīng)進行個體化評估，當(dāng)患者具有切除范圍大、操作時間長、消化道穿孔，以及高齡、伴有糖尿病、免疫功能低下（尤其是接受器官移植者）、營養(yǎng)不良等感染高風(fēng)險時，可使用抗菌藥物，不推薦圍術(shù)期常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物［10］。

表4 干預(yù)前后抗菌藥物臨床使用合理情況及微生物標(biāo)本送檢率比較Tab.4 Comparison of the rational clinical use of antibiotics and the microbial detection rate before and after the intervention

本研究結(jié)果顯示，臨床主要使用限制性抗菌藥物，如拉氧頭孢、第3 代頭孢菌素和氟喹諾酮類。消化內(nèi)科感染性疾病主要涉及的部位為胃腸道、胰腺、膽囊、肝臟、腹膜等組織器官，經(jīng)驗性抗感染方案以覆蓋腸道革蘭陰性桿菌和擬桿菌屬等厭氧菌為主。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌在膽汁和腹腔積液部位檢出率高，是引起腹腔感染的主要致病菌。氟喹諾酮類、第3，4 代頭孢菌素類抗菌藥物和拉氧頭孢對革蘭陰性菌，尤其是腸桿菌屬具有較強的抗菌活性，且組織穿透性強，臨床療效好，臨床使用量較大。拉氧頭孢使用量最多（30% ），為半合成非典型內(nèi)酰胺類抗菌藥物，屬氧頭孢烯類抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強，其抗菌作用特點與第3 代頭孢菌素相似，增強了抗厭氧菌活性。由于抗菌藥物濫用導(dǎo)致耐藥情況嚴峻，尤其是產(chǎn)超廣譜 β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌科細菌，能分解第3，4 代頭孢菌素，對氟喹諾酮耐藥率也較高［11］。拉氧頭孢對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所產(chǎn)ESBLs 的抗菌活性較第3，4 代頭孢菌素強，對脆弱擬桿菌和普雷沃菌屬厭氧菌有良好的抗菌活性［12］，這也造成了拉氧頭孢臨床用量大。碳青霉烯類抗菌藥物治療失敗率低，臨床療效好，是腹腔重癥感染的一線用藥［13］。本研究中，碳青霉烯類抗菌藥物用量較小，且臨床用藥存在給藥劑量不足現(xiàn)象，該類藥物屬強效廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，主要用于重癥感染和耐藥菌的治療，應(yīng)給予足劑量、足療程。

結(jié)合“如何降低AUD”的主題制訂用藥建議，包括減少預(yù)防用藥和聯(lián)合用藥、縮短給藥療程、規(guī)范每日用量等。經(jīng)過2 個月的集中培訓(xùn)、宣教、反饋、干預(yù)、點評等，干預(yù)后，消化內(nèi)科抗菌藥物使用量、使用金額、AUD、不合理用藥例數(shù)均較干預(yù)前下降，每月AUD 均在目標(biāo)控制以下，取得了良好的成效。但干預(yù)前后抗菌藥物臨床使用合理情況及微生物標(biāo)本送檢率比較，發(fā)現(xiàn)仍存在較多不合理現(xiàn)象。

用法用量不合理：左氧氟沙星半衰期（t1／2）約6 h，有一定抗菌藥物后效應(yīng)（PAE），屬濃度依賴性抗菌藥物，按照藥代動力學(xué)／藥效動力學(xué)理論，適宜每日劑量采取一次給藥方式［14］，但部分患者用法用量為0.3 g，每天2 次，靜脈滴注；奧硝唑是新型第3 代硝咪唑類衍生物，抗厭氧菌活性強，t1／2約14 h，參考藥品說明書及《新編藥物學(xué)》，治療厭氧菌感染初始劑量為0.5 ～1.0 g，以后每12 h 0.5 g，靜脈滴注，但臨床大部分患者用法用量為1.0 g 1 天4 次，靜脈滴注。以上2 種給藥方案，均評判為用法用量不合理。

聯(lián)合用藥不合理：AP 抗感染治療時，宜選擇覆蓋革蘭陰性桿菌和厭氧菌、脂溶性強的藥物，如單用碳青霉烯或左氧氟沙星、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合抗厭氧菌藥物如甲硝唑［15］。本研究結(jié)果顯示，臨床常選擇頭孢菌素類或碳青霉烯類聯(lián)合氟喹諾酮類藥物（偏向選擇莫西沙星），如拉氧頭孢聯(lián)合莫西沙星、比阿陪南聯(lián)合莫西沙星、頭孢唑肟聯(lián)合左氧氟沙星等。參考指南或共識［16－17］，評判為聯(lián)合用藥不合理。急性膽道系統(tǒng)感染與AP 聯(lián)合用藥情況相似，參考相關(guān)指南［18］，評判為聯(lián)合用藥不合理。消化內(nèi)科常需要覆蓋擬桿菌屬類厭氧菌，而拉氧頭孢、莫西沙星、碳青霉烯類抗菌藥物具有較強的抗厭氧菌作用，與奧硝唑聯(lián)用評判為聯(lián)合用藥不合理。

預(yù)防用藥不合理：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》對于特殊診療操作抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的建議顯示，食管靜脈曲張硬化治療、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、ESD 高風(fēng)險患者建議使用第1，2 代頭孢菌素，操作前0.5 h 靜脈給藥，療程不超過24 h，其他操作如EMR、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的細針吸取細胞學(xué)檢查（EUS－FNA）等不推薦預(yù)防使用抗菌藥物。本研究中，預(yù)防用藥情況大多存在選藥、時機、療程不合理現(xiàn)象：如選擇拉氧頭孢、莫西沙星、頭孢曲松他唑巴坦等限制級使用抗菌藥物，未選用第1，2 代頭孢菌素等非限制級使用級抗菌藥物；給藥時機多在操作結(jié)束后，療程大多長于72 h。

微生物送檢率低：等級醫(yī)院考核要求接受限制使用級和特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者微生物檢驗樣本送檢率分別高于50%和80%。本研究中，干預(yù)前后限制使用級抗菌藥物微生物送檢率均較低（分別為12.58%和18.11%）；干預(yù)后特殊使用級抗菌藥物微生物送檢率為82.61%，較干預(yù)前（66.67%）有所提高。

綜上所述，臨床藥師在醫(yī)院合理用藥管控中能發(fā)揮重要作用，干預(yù)后，臨床抗菌藥物不合理用藥情況有所改善，AUD、抗菌藥物使用金額、聯(lián)合用藥例數(shù)和天數(shù)均有下降。由于長期形成的用藥習(xí)慣，特殊診療操作預(yù)防使用抗菌藥物不規(guī)范，對感染患者的分級治療評估不足，聯(lián)合用藥情況較多等，不合理用藥現(xiàn)象仍較突出，這將是臨床藥師下一步工作的重點。