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晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療超進(jìn)展的研究進(jìn)展

2021-01-04 13:03姚舒洋史可鑒張毅
中國肺癌雜志 2021年4期
關(guān)鍵詞:免疫治療基線進(jìn)展

姚舒洋 史可鑒 張毅

近幾年,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)因其生存優(yōu)勢和良好的耐受性,在驅(qū)動基因突變陰性非小細(xì)胞肺癌(non‐small cell lung cancer,NSCLC)治療中取得了突破性進(jìn)展,并因此改變了晚期NSCLC的治療策略[1],因應(yīng)用免疫治療使晚期NSCLC患者5年生存率由4.7%上升到16%[2]。

雖然有2 0%的患者能從程序性死亡因子‐1(programmed death‐1, PD‐1)/程序性死亡因子配體‐1(programmed death‐ligand 1, PD‐L1)抗體的治療中長期獲益[3,4],可越來越多的研究發(fā)現(xiàn)有一部分患者在ICIs治療的短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤的加速生長,也就是超進(jìn)展(hyperprogressive disease, HPD)。晚期NSCLC的HPD發(fā)生率為13%‐25.7%[5‐8],這部分患者的預(yù)后很差,成為腫瘤醫(yī)生臨床工作的一個新挑戰(zhàn)。本文從HPD的定義、潛在機(jī)制和生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述。

1 HPD定義

目前,國際上HPD定義尚未統(tǒng)一(表1列出了研究NSCLC免疫治療超進(jìn)展的文章)。研究之初,主要采用單位時間內(nèi)靶病灶最長徑之和變異指標(biāo)的腫瘤生長動力學(xué)(tumor growth kinetics, TGK)[9]和單位時間內(nèi)靶病灶腫瘤體積變異指標(biāo)的腫瘤生長率(tumor growth rate, TGR)[7,10]來定義HPD,這兩個指標(biāo)的計(jì)算基于3次影像學(xué)評估結(jié)果(ICI治療前3個月‐2周;ICI治療基線和ICI治療中/后)。

1.1 基于TGK的HPD定義 由Ferte[11]于2014年首次報道了TGR的計(jì)算公式,以評估單位時間內(nèi)腫瘤體積增長的情況。TGR可對腫瘤進(jìn)行動態(tài)、定量評估,有助于臨床醫(yī)生判定藥物對腫瘤的控制。2017年Gustave Roussy團(tuán)隊(duì)[10]首次報道了接受ICI治療的腫瘤患者出現(xiàn)HPD的情況。他們在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)131例接受ICI治療的患者,12例(9%)出現(xiàn)了腫瘤加速生長。該研究對HPD的定義為:由實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST)1.1判定為疾病進(jìn)展(progression disease,PD)的患者,治療后TGR/治療前TGR≥2。并且發(fā)現(xiàn)HPD與腫瘤類型和初始腫瘤負(fù)荷量無關(guān),而與高齡和預(yù)后差密切相關(guān)(P<0.05),該研究并沒有對NSCLC患者HPD的情況進(jìn)行單獨(dú)說明。Kim等[12]通過TGR來定義HPD,220例接受ICI單藥治療的晚期NSCLC患者的發(fā)生率為17%,且HPD與更差的無進(jìn)展生存時間(progression‐free survival, PFS)和總生存時間(overall survival, OS)明顯相關(guān),而與性別、吸煙史、PD‐L1表達(dá)水平、既往化療治療線數(shù)、放療、更高的基線腫瘤負(fù)荷無關(guān)。Ferrara等[7]回顧性分析了8個法國治療中心接受過ICI治療的406例NSCLC患者,HPD率為13.8%(56/406)。他們的HPD定義為與ICI治療前的TGR相比,治療中TGR增加超過50%。HPD與ICI治療前轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量相關(guān),HPD患者的OS明顯差于非HPD的PD患者。這一研究還包括了單純化療組作為對照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)多線治療后的單藥化療患者的HPD率為5%(3/59)。

1.2 基于TGK的HPD定義 TGK最初由Tourneau提出[13],接受分子靶向治療患者在判斷療效時,其作為RECIST標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。Saada‐Bouzid等[9]將HPD定義為TGK比值(免疫治療后的TGK與治療前的TGK比值)≥2。一項(xiàng)韓國研究[8]納入了263例PD‐1/PD‐L1治療的復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性NSCLC,分別根據(jù)治療失敗時間(time to treatment failure, TTF)、TGR和TGK的標(biāo)準(zhǔn)來判定HPD,發(fā)生率分別為98例(37.3%)、54例(20.5%)和55例(20.9%)。由TGK和TGR標(biāo)準(zhǔn)判定的HPD與非HPD的傳統(tǒng)PD相比,有明顯更差的PFS(HR=4.619; 95%CI: 2.868‐7.440)和OS(HR=5.079, 95%CI: 3.136‐8.226)。而2020年Abbar等[14]對169例應(yīng)用ICIs治療的NSCLC患者,從TGR比率、ΔTGR、TGK、RECIST和TTF五個方面定義了HPD,發(fā)生率分別為11.3%、5.7%、17.0%、9.6%和31.7%,不同定義標(biāo)準(zhǔn)的不一致性高達(dá)29%‐77%,只有TTF定義的HPD患者比非HPD患者存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的更差OS。由此看出不同研究的結(jié)果存在明顯的差異還需要進(jìn)行更多的研究。

1.3 TGR或TGK定義HPD存在的問題 只根據(jù)TGR或TGK來定義HPD存在以下問題:首先,臨床中的患者,尤其是ICI作為NSCLC一線治療的患者,很難完成計(jì)算TGR或TGK所需要的三次影像學(xué)檢查。其次,RECIST和修改后的評估免疫治療的RECIST(modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics, iRECIST)標(biāo)準(zhǔn)只是評估腫瘤大小的變化,而沒有重視非靶病灶如胸腹腔積液、癌性淋巴管炎、骨轉(zhuǎn)移以及10 mm以下的病灶。最后,患者的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量也沒有考慮在內(nèi)。

1.4 其他HPD定義 還有研究者采用了沒有納入TGR或TGK的HPD定義。Matos等[15]將HPD定義為TTF<2個月,可測量病灶至少增加10 mm,目標(biāo)腫瘤負(fù)荷比基線增加40%或增加20%以上且出現(xiàn)多個新病灶。在241例接受ICI治療的實(shí)體瘤患者中(14%為肺癌),15%(33例)出現(xiàn)HPD。HPD與更差的OS密切相關(guān),但與ICI藥物類型、年齡、轉(zhuǎn)移部位或腫瘤類型無關(guān)。Lo Russo等[6]認(rèn)為HPD應(yīng)至少符合以下5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng):①TTF<2個月;②在免疫治療最初的2個月內(nèi)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)日常體能狀態(tài)(performance status, PS)惡化,評分≥2分;③基線和第一次腫瘤評估之間靶病灶最大徑總和增加≥50%;④基線和第一次腫瘤評估之間轉(zhuǎn)移到新器官;⑤基線和第一次腫瘤評估之間一個器官至少出現(xiàn)2個新病變。在152例ICI治療的NSCLC患者中,39例(25.7%)出現(xiàn)HPD,OS明顯降低(4.4個月,95%CI:3.4‐5.4)。另外,2018年歐洲腫瘤學(xué)年會上報道的III期臨床研究(OAK)的一項(xiàng)亞組分析[16]定義了快速進(jìn)展(fast progression, FP)患者,治療開始后6周靶病灶最長徑之和增長≥ 50%或者未接受腫瘤評估的患者在12周內(nèi)死亡。使用這一定義發(fā)現(xiàn)接受阿特珠單抗治療患者的FP率與化療患者的相似。然而,一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)FP與HPD的重疊部分很小。這一研究還發(fā)現(xiàn)FP與患者基線PS高顯著相關(guān),而且與HPD患者相比,F(xiàn)P患者的OS更差,這說明FP可能是一種與治療療效差相關(guān)的負(fù)性療效預(yù)測因子,而非用于鑒別ICI特異性相關(guān)的腫瘤生長加速的因子。

2 HPD機(jī)制的研究進(jìn)展

HPD發(fā)展的機(jī)制目前尚未明確??赡艿臋C(jī)制包括T調(diào)節(jié)細(xì)胞的擴(kuò)增、T效應(yīng)細(xì)胞的耗竭、腫瘤免疫的調(diào)節(jié)、局部異常炎性反應(yīng)和腫瘤通路的激活等[18]。

2.1 非特異性免疫細(xì)胞的作用 Lo Russo等[6]在出現(xiàn)HPD的NSCLC患者中,發(fā)現(xiàn)了具有上皮表型的巨噬細(xì)胞簇,且同時表達(dá)CD163、PD‐L1和CD33(定義為完全表型)。此外,患者來源的雜交動物模型中發(fā)現(xiàn)經(jīng)由Fc‐Fc受體信號通路重組M2免疫抑制巨噬細(xì)胞,抗PD‐1抗體可能驅(qū)動HPD的發(fā)生。

其他非特異性免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞也在HPD的過程中發(fā)揮作用。接受ICI治療的NSCLC患者,高衍生粒淋比(derived neutrophil‐lymphocyte ratio, dNLR)與預(yù)后差[19,20]和HPD的發(fā)生[5]相關(guān)。鑒于dNLR可能也是化療患者療效的預(yù)測因子,那么特異性循環(huán)中性粒細(xì)胞亞型可能與腫瘤的加速生長有關(guān)[21]。還發(fā)現(xiàn)ICI治療后快速進(jìn)展的NSCLC患者,其外周血中,幼稚中性粒細(xì)胞(CD16低)明顯增多[22]。同時,動物體內(nèi)試驗(yàn)也對中性粒細(xì)胞在ICI相關(guān)HPD中所起作用進(jìn)行了探索。表達(dá)人源IL‐17A的肺腺癌移植小鼠對PD‐1抑制劑耐藥,并出現(xiàn)廣泛的腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤;同時發(fā)現(xiàn),如果阻斷IL‐6或耗竭中性粒細(xì)胞能導(dǎo)致有效的免疫反應(yīng)[23]。

2.2 T效應(yīng)細(xì)胞的耗竭 HPD也能通過免疫抑制T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。與非HPD的NSCLC患者相比,發(fā)現(xiàn)HPD患者在使用ICI之前,循環(huán)效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞(CCR7‐CD45RA‐)更低,而嚴(yán)重的耗竭CD8+T細(xì)胞(TIGIT+PD1+)更高[8]。

2.3 特定基因的異常表達(dá) 特定的基因表達(dá)異常(比如EGFR、MDM2、LKB1)與腫瘤免疫微環(huán)境息息相關(guān),而后者有助于ICI治療相關(guān)的腫瘤生長加速。在16例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)3例(18%)LKB1和KRAS雙突變者出現(xiàn)HPD[5]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LKB1突變與中性粒細(xì)胞聚集相關(guān)和腫瘤細(xì)胞上PD‐L1低表達(dá)相關(guān)[24]。

2.4 信號通路的激活 HPD還可能由腫瘤生長信號通路的激活所致。食管和腎細(xì)胞癌患者在ICI治療后出現(xiàn)HPD,在腫瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因如TSC2和VHL的散發(fā)突變, 同時還發(fā)現(xiàn)了包括IGF‐1、ERK/M APK、PI3K/AKT等多條腫瘤信號通路轉(zhuǎn)錄的上調(diào)[25]。PD‐1軸抑制了T細(xì)胞淋巴瘤的增殖(通過下調(diào)PI3K通路),說明 HPD的細(xì)胞自主機(jī)制源于PD‐1對腫瘤細(xì)胞的直接抑制[26]。

3 HPD相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

多項(xiàng)研究[7,8,10]證實(shí)HPD患者預(yù)后極差,因此,尋找到可以預(yù)測ICI治療中/后出現(xiàn)HPD的標(biāo)志物尤為重要。HPD風(fēng)險分層分析是一個挑戰(zhàn),

3.1 臨床病理特點(diǎn) 因?yàn)橥ǔky以獲得隨機(jī)試驗(yàn)中HPD評價所需要的基線前電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography, CT)掃描結(jié)果。在一些回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HPD可能與多種臨床病理特點(diǎn)相關(guān),包括升高的乳酸脫氫酶(serum lactate dehydrogenase, LDH),兩個以上的轉(zhuǎn)移部位(尤其是肝轉(zhuǎn)移患者),升高的dNLR,高于正常的血小板絕對值以及高皇家馬斯登醫(yī)院預(yù)后評分結(jié)果[27‐30],同時也發(fā)現(xiàn)與既往治療、分期和PS評分沒有明顯相關(guān)性[7,10,18]。Petrova等[31]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)升高的免疫治療前dNLR和肌少癥(定義為:治療前后腰大肌變化率大于10%)與HPD的發(fā)生有顯著相關(guān)性。Ku等[32]發(fā)現(xiàn)HPD患者具有高dNLR,瘤內(nèi)B細(xì)胞密度與HPD的發(fā)生顯著相關(guān),而與T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞密度無關(guān)。

3.2 基因異常表型 基因異常表型如MDM2/MDM4擴(kuò)增和EGFR突變或STK11與KRAS的雙突變可能預(yù)示HPD的高風(fēng)險[5,33]?;蚨鄳B(tài)性如rs2282055(PD-L1)和 rs1870377(VEGFR2)預(yù)示著HPD發(fā)生的高風(fēng)險[34]。作為P53的主要負(fù)性調(diào)節(jié)子的MDM2/4基因,一旦出現(xiàn)擴(kuò)增會對T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷產(chǎn)生抵抗,因此ICIs的療效差[35]。EGFR突變與PD‐L1低表達(dá)和腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞失活相關(guān),因此這類NSCLC患者對ICIs的有效率低[36]。然而,EGFR突變在HPD中的作用還需要進(jìn)一步的研究。

這些預(yù)測標(biāo)志物在不同研究中的結(jié)論可能相互矛盾,需要前瞻性臨床試驗(yàn)來對它們的臨床可行性進(jìn)行驗(yàn)證。比如,最近一篇個案報道的HPD患者[37],治療后TGR/治療前TGR升高,但并沒有MDM2或EGFR基因突變,而有ERBB2基因異常和PD‐L1高表達(dá)。盡管多項(xiàng)研究中,腫瘤PD‐L1的表達(dá)與HPD相關(guān)性的結(jié)論不一致[6,28],但是闡述二者潛在相關(guān)性以及發(fā)現(xiàn)更多的標(biāo)志物是非常重要的,只有這樣才可以把患者進(jìn)行分層,篩選出計(jì)劃一線ICI治療而有HPD高風(fēng)險的患者。

3.3 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境中,既有的抗腫瘤免疫狀態(tài)也可能對HPD起作用。出現(xiàn)HPD的NSCLC患者據(jù)報道[5]有循環(huán)效應(yīng)/記憶CD8+T細(xì)胞(CCR7‐CD45RA‐)耗竭和更多腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞(TIGIT+PD‐1+)。一項(xiàng)監(jiān)測T細(xì)胞活性的研究[38]發(fā)現(xiàn),在第一周期治療后,外周血CD28‐CD4+淋巴細(xì)胞明顯增高,借此可以對接受ICIs治療的NSCLC患者進(jìn)行HPD的早期診斷。Kim等[39]發(fā)現(xiàn)HPD患者的治療前CD8+T細(xì)胞中CD39+細(xì)胞比例明顯高于非HPD者。這種非侵襲性且操作簡便的血清學(xué)標(biāo)志物檢測可能有助于HPD的診斷。Kim等[40]觀察到晚期NSCLC患者免疫治療后腫瘤微環(huán)境中 CD8+/PD‐1+TIL更少,M2吞噬細(xì)胞增多與HPD的發(fā)生密切相關(guān)。

3.4 腫瘤瘤周影像學(xué)特點(diǎn) 基線CT掃描的腫瘤瘤周影像學(xué)特點(diǎn)也可以預(yù)測HPD。Vaidya等[41]的研究發(fā)現(xiàn)患者PD‐(L)1單藥治療前后CT影像學(xué)的特點(diǎn)(包括瘤周5 mm‐10 mm的特征和兩個腫瘤血管相關(guān)的彎曲特點(diǎn))是HPD的預(yù)測因子。一項(xiàng)納入50例轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC的前瞻性研究[28],患者均接受18F‐FDG正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)/CT和胸部加強(qiáng)CT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPD與基線腫瘤負(fù)荷的高代謝活性顯著相關(guān)。盡管這些發(fā)現(xiàn)還需要更大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證,但是基于影像學(xué)的HPD預(yù)測方式是引人注目的,因?yàn)檫@是一種更易于在日常工作中應(yīng)用的方法。

4 免疫治療與其他抗腫瘤治療HPD的差異

HPD到底是一種免疫治療相關(guān)的現(xiàn)象還是腫瘤生長的自然進(jìn)程,目前尚無法明確。在一些人腫瘤雜交動物模型中,發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移,腫瘤出現(xiàn)指數(shù)型生長和基因的持續(xù)變化[42,43]。為了更客觀地回答這個問題,需要設(shè)計(jì)比較免疫治療與安慰劑的前瞻對照臨床研究。因這樣的試驗(yàn)可能不符合倫理,有些研究者把化療或靶向治療作為對照組。化療或靶向治療的HPD或FR率在5.1%‐13.5%[7,44],說明基線后的快速進(jìn)展并不是ICIs獨(dú)有的。有研究[7]報道了化療HPD患者的OS與非HPD進(jìn)展者沒有顯著差異[P=0.60;4.5個月(95%CI:2.5‐6.5) vs 3.9個月(95%CI:2.7‐6.9)]。Matos等[44]的研究對比了ICIs與靶向治療的HPD,168例采用TGR標(biāo)準(zhǔn)判定的靶向治療患者中有12例為HPD,不同治療組里,HPD患者的OS與非HPD進(jìn)展者沒有顯著性差異?,F(xiàn)有證據(jù)說明HPD并非免疫治療獨(dú)有的現(xiàn)象,只是與其他治療相比,ICI治療患者的HPD更有臨床意義,對患者預(yù)后的影響更大。

5 HPD的治療策略

復(fù)發(fā)性NSCLC患者接受ICIs治療的早期隨機(jī)對照III期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在早期試驗(yàn)節(jié)點(diǎn),與化療相比,ICIs治療患者的死亡風(fēng)險更高,原因之一就是HPD[45]。有趣的是,在隨后ICIs聯(lián)合化療的臨床研究中發(fā)現(xiàn),在聯(lián)合治療的初期就能看到患者明顯獲益,在Checkmate227試驗(yàn)[46]中,PD‐L1表達(dá)<1%的亞組,在治療的第3個月,納武單抗聯(lián)合化療患者的進(jìn)展風(fēng)險比納武單抗聯(lián)合伊匹單抗低。通過潛在的不同通路,化療可能有助于防止患者出現(xiàn)ICI耐藥和HPD,這值得進(jìn)一步的研究。化療除了對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,還能通過多種不同的機(jī)制抑制骨髓來源的抑制性細(xì)胞;因此,當(dāng)化療與PD‐1抑制劑聯(lián)合使用時,二者可能有協(xié)同作用。還有研究[47]發(fā)現(xiàn)免疫治療序貫化療的療效優(yōu)于化療序貫免疫治療。由此推論,HPD高風(fēng)險患者可能從化療與ICIs的聯(lián)合治療或在ICI治療之后迅速調(diào)整成化療中獲益。

ICIs另一個獨(dú)特的“進(jìn)展”方式是假進(jìn)展。一項(xiàng)針對ICIs治療后NSCLC患者的回顧性研究[48]發(fā)現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)定義為PD的患者中,8.3%后證實(shí)為部分緩解(partial response, PR)。一部分假進(jìn)展與目前使用的HPD標(biāo)準(zhǔn)有重疊的部分,這就使精確的腫瘤評估變得困難重重。Ferrara等[7]研究發(fā)現(xiàn),6例假進(jìn)展的患者在第一次腫瘤評估時被判斷為HPD。新輔助ICIs治療進(jìn)一步使我們認(rèn)識到影像學(xué)結(jié)果和腫瘤狀態(tài)的不一致性,比如術(shù)前CT顯示腫瘤增大,而術(shù)后病理顯示治療有效[49]。因HPD患者預(yù)后極差,現(xiàn)階段,盡早發(fā)現(xiàn)HPD和迅速用化療替換ICIs是治療的重中之重。HPD發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了假進(jìn)展率(1%‐9%)[50],對疑似假進(jìn)展的患者必須做到更為嚴(yán)格的影像學(xué)評估和更為密切的影像學(xué)監(jiān)測。ICI治療中的腫瘤評估應(yīng)在初始治療的第6周‐12周進(jìn)行,患者影像學(xué)顯示為進(jìn)展但病情穩(wěn)定,可以繼續(xù)ICI治療,但必須在4周‐8周內(nèi)接受確認(rèn)性影像學(xué)評估。如果患者第一次影像學(xué)評估為PD且同時病情惡化要考慮到HPD的可能。HPD是ICIs治療的一種兇險的并發(fā)癥,應(yīng)該在患者進(jìn)行治療之前就告知患者。目前尚無預(yù)測HPD的標(biāo)志物,做好患教工作,讓患者在臨床訪視時告訴醫(yī)生自己發(fā)生的任何病情變化或新的癥狀。一旦確診為HPD,應(yīng)立刻停止免疫治療,換成另一種完全不同抗腫瘤治療。臨床醫(yī)生同時應(yīng)認(rèn)識到ICI治療失敗后的后線治療很可能無效[51],而且大部分HPD患者根本沒有接受后線治療的機(jī)會[8,47]。

6 結(jié)論

雖然近幾年來,HPD得到越來越多研究者和臨床醫(yī)師的關(guān)注,但在診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)展機(jī)制、預(yù)測指標(biāo)和治療策略中仍有很多未解的問題。大部分HPD患者根本沒有后續(xù)治療的機(jī)會,尤其值得臨床醫(yī)師在臨床工作中保持警惕,及時對這一免疫治療并發(fā)癥作出判斷。因此,需要盡快在HPD診斷上達(dá)成共識,才可能在此基礎(chǔ)上進(jìn)行隨機(jī)對照研究。同時,對HPD機(jī)制和預(yù)測標(biāo)志物的研究也極為重要,只有通過對HPD機(jī)制的深入理解,才可能研制出能真正“切斷”HPD的新藥。

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