陳瑋 郭雪 李亞男 楊秀嶺

替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑具有起效快、作用受個體遺傳影響小、停藥后凝血功能恢復快的特點[1]，可顯著降低心血管死亡率高達20%[2]?；谔娓袢鹇逯委熃o急性冠脈綜合征(ACS)患者帶來的獲益，歐洲心臟病協(xié)會的2個權威指南指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才推薦使用氯吡格雷[3]。然而替格瑞洛在臨床應用中也存在一些問題需要關注，呼吸困難是替格瑞洛多發(fā)且獨特的不良反應，早期報道發(fā)生率達10%～38.8%[4-6]。但癥狀表現(xiàn)多為輕微至中度呼吸困難，且大多數患者可于該不良反應發(fā)生后的1周或數周內耐受或癥狀完全消失，因此替格瑞洛所致呼吸困難一直以來被認為是一種一過性或暫時性不良反應，僅有少數患者有持續(xù)性呼吸困難或被迫停藥。本文綜述替格瑞洛使用中呼吸困難發(fā)生現(xiàn)狀以及發(fā)生機制的研究進展，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生現(xiàn)狀

1.1 替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生率 替格瑞洛的使用過程中出現(xiàn)呼吸困難是其常見的不良反應，這也是影響患者依從性和過早停藥的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛因呼吸困難導致的停藥率占比較高Zanchin等[7]研究發(fā)現(xiàn)，接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)手術且使用了替格瑞洛的1 278例患者中，有212例過早停用替格瑞洛(17%)，31例(2.4%)因呼吸困難不良反應停藥。通過對301例使用替格瑞洛的患者330 d的隨訪，發(fā)現(xiàn)24.5%的患者1年內停藥或換用其他抗血小板藥，其中因呼吸困難導致的換藥率為11.6%[8]，高于Bonaca等[9]報道的的6.5%停藥率，也遠高于Scirica等[4]研究的0.9%的因呼吸困難停藥率。研究表明支架內血栓形成與過早終止抗血小板治療密切相關[10]。一項多中心回顧性研究顯示，928例ACS患者中，324例患者使用替格瑞洛，604例患者使用氯吡格雷，對其進行了平均為164.3 d的隨訪，結果顯示，使用替格瑞洛組的患者呼吸困難發(fā)生率高達25%，因呼吸困難停藥者占比4%[11]。

穆軼等[12]以“ticagrelor”、“adverse reaction”、“adverse drug reaction”和“替格瑞洛”、“倍林達”、“不良反應”為關鍵詞，分別對PubMed、EMbase及中國醫(yī)院知識總庫、萬方、維普等數據庫中關于替格瑞洛不良反應的文獻進行檢索；檢索時間為建庫至2018年10月31日；用Endnote軟件及人工方法進行整理，并對替格瑞洛不良反應發(fā)生類型和程度等信息進行分析匯總；經篩選最終納入2 725份病例，引起不良反應共584例(因16例不良反應描述不詳，最終納入568例)，結果顯示替格瑞洛不良反應中涉及呼吸系統(tǒng)的有287例(50.5%)，其中發(fā)生呼吸困難者200例，呼吸困難發(fā)生時間最短者在2 h即出現(xiàn)，最長在用藥6個月以上出現(xiàn)。

Bonaca等[13]進行了一項PEGASUS-TIMI54研究，納入心肌梗死>1年的穩(wěn)定型冠心病患者21 162例，進行為期33個月的隨訪，對標準劑量替格瑞洛組、低劑量替格瑞洛組和安慰劑組用藥后發(fā)生呼吸困難的情況進行了比較，結果標準劑量組、低劑量組和安慰劑組患者呼吸困難發(fā)生率分別為18.9%、15.8%和6.4%，標準劑量替格瑞洛組和低劑量替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于安慰劑組；且標準劑量組、低劑量組因呼吸困難停藥的比例分別為6.5%和4.6%，該結果僅次于因出血停藥的7.8%和6.2%。除此之外多項研究顯示使用替格瑞洛引發(fā)的呼吸困難不良反應發(fā)生可能與其用藥劑量相關[14-17]；多發(fā)生在服藥1周內，一般為輕、中度呼吸困難，停藥后癥狀可自行緩解或消失，這導致替格瑞洛相關呼吸困難的停藥率較高，為氯吡格雷的近 6倍[18]。而一項在意大利佛羅倫薩市進行的為期3年的大規(guī)模門診研究發(fā)現(xiàn)，每20例使用替格瑞洛進行持續(xù)治療的門診患者中，就有1例患者會因為遲發(fā)性替格瑞洛相關呼吸困難而再次就診于門診或急診[19]。說明替格瑞洛致呼吸困難雖然大多發(fā)生于用藥初期，但此不良反應的遲發(fā)性發(fā)生亦需引起臨床醫(yī)生的關注。

1.2 替格瑞洛致呼吸困難產生的影響因素 董加建等[20]回顧性分析了293例冠心病經皮冠狀動脈介入治療的患者在服用替格瑞洛期間出現(xiàn)呼吸困難的可能因素，結果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生替格瑞洛相關性呼吸困難組與未發(fā)生替格瑞洛相關性呼吸困難組在性別、年齡、吸煙、貧血方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與未發(fā)生出血事件的患者相比，發(fā)生出血事件的患者呼吸困難發(fā)生率顯著增加(35.3%：16.5%，OR=1.973，P=0.035)；多因素Logistic回歸分析顯示年齡、貧血、吸煙、出血事件與呼吸困難發(fā)生呈正相關。李海玲等[21]通過前瞻性研究對283例經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者服用替格瑞洛后呼吸困難相關危險因素等進行探討，結果呼吸困難組患者的出血事件、男性比例、吸煙史和左心房容積均高于非呼吸困難組(P<0.05)，而其左心室射血分數(LVEF)顯著低于非呼吸困難組(P<0.01)；多因素Logistic回歸分析也顯示低LVEF、出血事件、男性及吸煙史均為替格瑞洛相關呼吸困難發(fā)生的獨立危險因素(P值均<0.05)，其中發(fā)生出血事件患者的呼吸困難風險是未發(fā)生出血事件患者的2.925倍(OR=2.925，95% CI：1.386～6.175，P=0.005)；另外ROC曲線分析顯示 LVEF 診斷界值為61%，即當LVEF≤61% 時ACS患者更容易出現(xiàn)替格瑞洛相關呼吸困難。邵春麗等[22]調查分析了呼吸困難產生的影響因素，結果顯示，性別及患者合并癥(高血壓病、高脂血癥、糖尿病及心肌梗死)對呼吸困難發(fā)生與否影響不大(P>0.15)，而患者年齡在發(fā)生呼吸困難組要顯著大于未發(fā)生呼吸困難組的患者[分別為(58.3±6.5)歲和(57.3 ±11.6)歲，P=0.002]。另有文獻報道，替格瑞洛導致的呼吸困難與患者基礎性心肺疾病、原發(fā)疾病及病死率無明顯相關[23,24]。

1.3 過早停用替格瑞洛的風險發(fā)生情況 劉軍等[25]納入了190例心血管內科在住院期間接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的老年(≥75歲)急性冠脈綜合征(ACS)或經皮冠狀動脈介入(PCI)支架植入術后患者，對患者早期(3個月內)停用替格瑞洛的發(fā)生情況、停藥的原因以及停藥對患者1年內發(fā)生主要缺血事件(包括心源性死亡、非致死性心梗及腦卒中、緊急血運重建、支架內血栓形成等)及主要出血事件的影響進行了研究分析。結果顯示，患者早期(3個月內)停用替格瑞洛發(fā)生率達34.2%(65例)；早期停藥患者1年內主要缺血事件發(fā)生率較持續(xù)使用替格瑞洛治療的患者顯著升高(13.8% vs 5.7%；P= 0.03)；而主要出血事件發(fā)生情況在與持續(xù)使用替格瑞洛治療的患者之間無顯著差異(1.5% vs 2.4%；P=0.64)。表明老年ACS 或 PCI 術后患者早期停用替格瑞洛可能增加主要缺血事件的發(fā)生風險。王緒云等[26]納入642例心內科接受替格瑞洛抗血小板治療的冠心病患者，并對患者早期停用替格瑞洛的發(fā)生情況進行了研究分析，結果顯示有164例(25.55%)患者分別在住院期間(42例)、出院當天(7例)和出院后隨訪3個月時(115例)停用了替格瑞洛；早期停用替格瑞洛患者較持續(xù)服藥治療患者發(fā)生主要缺血事件(4.58% vs 0.82%，P=0.03)和聯(lián)合缺血事件(11.4% vs 4.89%，P=0.04%)的風險均顯著升高；2組發(fā)生聯(lián)合出血事件的情況無差異(16.03% vs 17.12%，P=0.795)。

2 替格瑞洛致呼吸困難的發(fā)生機制

2.1 腺苷蓄積理論 腺苷是一種內源性核苷，有多種生理效應，如擴張血管、抗血小板、抗炎和心臟保護作用等。但是腺苷靜脈注射后通過興奮迷走神經C纖維引起呼吸困難[27]。急性冠脈綜合征患者服用替格瑞洛后，血漿腺苷濃度升高[28]，從而導致腺苷介導的呼吸困難?，F(xiàn)認為替格瑞洛可通過如下途徑使體內腺苷濃度升高：(1)通過抑制紅細胞及血管內皮細胞表面平衡型核苷轉運體ENT-1抑制腺苷的重吸收[29]，延長腺苷在細胞外液的半衰期，維持較高濃度。Scirica等[4]研究觀察到與氯吡格雷組相比替格瑞洛組ACS患者具有更高的血漿腺苷濃度，而腺苷降解主要作用酶腺苷脫氨酶的活性并無差異，可見替格瑞洛使得腺苷濃度增高與抑制降解無關，主要在于抑制其再攝取過程。van Giezen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛僅對存在ENT-1的細胞中表現(xiàn)出維持腺苷濃度作用。由此得出了替格瑞洛抑制ENT-1而抑制腺苷攝取致其蓄積進而導致腺苷介導的呼吸困難這一結論。然而這很快受到了質疑，雙嘧達莫(潘生丁)對腺苷再攝取的抑制作用是替格瑞洛的10倍[30]，卻鮮有報道其導致呼吸困難。體外試驗也發(fā)現(xiàn)治療濃度替格瑞洛并不對腺苷再攝取產生明顯影響，僅在不含血漿蛋白的血液樣本中表現(xiàn)明顯腺苷再攝取抑制作用[31]?？赡苁怯捎谒幬镅獫{蛋白結合率高，可結合NET-1的游離型藥物濃度有限。而且其他可逆性P2Y12拮抗劑如依諾格雷(elinogrel)和坎格瑞洛(cangrelor)也報道了一些呼吸困難不良反應發(fā)生率，但他們并不能顯著抑制ENT1。Ortegapaz等[32]發(fā)現(xiàn)血漿腺苷濃度在發(fā)生呼吸困難與未發(fā)生的患者間無論是給予負荷劑量前后還是維持劑量時，均未出現(xiàn)明顯差異(P=1.000)。(2)誘導ATP從紅細胞釋放、蓄積并降解為腺苷。Ohman等[33]采用熒光素酶生物發(fā)光法研究ATP從細胞內的釋放情況，發(fā)現(xiàn)與花生四烯酸等刺激相比，替格瑞洛使紅細胞釋放了更多的ATP。(3)直接代謝為腺苷類似物。替格瑞洛具環(huán)戊基嘧啶結構，是由ATP進行結構修飾而得[34]，由此認為替格瑞洛一方面作為ATP類似物直接刺激支氣管，另一方面在體內降解為ATP，ATP可與腺苷可脫磷酸集團而相互轉換。

腺苷試劑盒是一種比較方便的測定血漿腺苷水平的方法，但其工作原理與液相色譜法不同，在臨床研究中應用比較少。目前測定血漿腺苷水平大多采用液相色譜法。但由于血漿中腺苷水平較低、代謝也比較快，且對操作要求較高，因此關于替格瑞洛對血漿腺苷水平影響的研究結果差異較大。另外，腺苷是一種內源性核苷，在血漿中的水平主要取決于其生成與清除的動態(tài)平衡，但其生成速度與清除速度非常快，而且采血后這一過程依然在持續(xù)。并且血樣的處理過程同樣會影響血漿腺苷的代謝，因此在采血后抑制血漿中腺苷的代謝十分重要。為減少操作過程對血漿腺苷水平的影響，目前大多數研究采用在采血后立刻加入終止液的方法，但不同配比或不同濃度的終止液以及不同的測定時間點，都會使測得的血漿腺苷水平有較大差別[35]。理想的終止液應包括可以充分抑制腺苷生成、轉運與降解等組分，Lofgren等[36]比較了不同配比的終止液以及不同時間點處理樣品的方法，對血漿樣品的處理流程進行優(yōu)化，使替格瑞洛對血漿腺苷水平影響的相關研究更加規(guī)范，促使進一步探索替格瑞洛與發(fā)生呼吸困難之間的關系。

2.2 直接抑制神經元P2Y12受體 有學者認為P2Y12受體在神經元細胞上也有分布，因此游離替格瑞洛可能直接抑制神經元上的P2Y12受體，而阻斷其通過負耦合方式與環(huán)腺苷酸(cAMP)的結合，增加cAMP濃度，增強信號傳導進而導致呼吸困難，是引發(fā)呼吸困難的直接原因[37]。同時增強前列腺E2(prostaglandin，PGE2)的活性，PGE2作用于PGE2和PGE4受體，導致高熱誘導超敏反應，提高迷走神經C纖維的興奮性，進一步誘發(fā)呼吸困難[38]。這一結論可以較為合理的解釋同樣為P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷為什么較少導致呼吸困難[5]。因為氯吡格雷是不可逆P2Y12受體拮抗劑，血小板是無核細胞不會產生新的受體，因此血小板的整個生命周期中都被抑制。而其他有核細胞如神經細胞能夠快速產生新的P2Y12受體，因此，氯吡格雷對所有神經元細胞來講抑制作用是短暫且有限的，致呼吸困難的發(fā)生率比較低。而替格瑞洛是可逆性的P2Y12受體抑制劑，并且需要每日兩次給藥，可始終維持在有效血藥濃度，這也就使得神經元上的P2Y12受體雖然可不斷生成卻可被持續(xù)抑制。Ortegapaz等[39]發(fā)現(xiàn)發(fā)生呼吸困難的患者替格瑞洛游離藥物濃度是未發(fā)生患者的2～3倍，提示過高的游離藥物濃度可能使替格瑞洛也作用于中樞系統(tǒng)或神經元受體。

2.3 類輸血相關性急性肺損傷 輸血相關性急性肺損傷(transfusion-related acute lung injur,TRALI)可能的機制之一是衰老血細胞(包括血小板)可激活已活化的中性粒細胞，啟動免疫系統(tǒng)最終導致肺水腫和呼吸困難等癥狀?？赡嫘訮2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛、坎格瑞洛和依諾格雷都增加呼吸困難的發(fā)生率。可能是反復與血小板結合導致血小板及紅細胞過早凋亡，激活類似的免疫反應[40,41]。但有學者反對此觀點：(1)TRALI的發(fā)生率并沒有因輸注“衰老”的血小板而增加[42-44]。(2)據報道TRALI的發(fā)生率為0.081‰[45]，要遠低于替格瑞洛相關呼吸困難發(fā)生率。(3)如果TRALI觀點成立，具有可逆性作用于血小板受體的其他藥物也應該會引起呼吸困難，但事實并非如此。如可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體拮抗劑(依替巴肽、替羅非班)尚未見報道引起呼吸困難。

2.4 小膠質細胞引起的炎性反應 P2Y12受體不僅在血小板中表達，而且在其他造血和非造血細胞中表達，包括中樞神經系統(tǒng)中的小膠質細胞[46]，替格瑞洛作用于小膠質細胞P2Y12受體，激活潛在的嘌呤能刺激化學感受器系統(tǒng)，可能引起潮式呼吸[47]。具體機制尚不明確，有待進一步研究。

3 替格瑞洛相關呼吸困難的處理

替格瑞洛相關性呼吸困難在ACS人群較常見，但較少發(fā)生重度呼吸困難，多為一過性、輕中度呼吸困難[48]。大部分患者對替格瑞洛相關性呼吸困難可耐受，無需停藥，患者繼續(xù)使用替格瑞洛治療仍可從中獲益[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定型冠心病患者和ACS患者中，替格瑞洛相關性呼吸困難對患者心肺功能方面均無不利影響，并且使用替格瑞洛引起呼吸困難的ACS患者與未發(fā)生呼吸困難的穩(wěn)定型冠心病患者之間在療效和安全性方面的差異均無統(tǒng)計學意義[49,50]。

對于使用替格瑞洛引起嚴重呼吸困難的情況，建議停藥，并給予吸氧等相關支持治療。有研究發(fā)現(xiàn)腺苷拮抗劑茶堿可緩解使用替格瑞洛引起的呼吸困難癥狀[51]。張燕等[52]觀察了茶堿緩釋片治療冠心病患者替格瑞洛引起呼吸困難的臨床效果，100例冠心病患者分為茶堿組(0.1 g茶堿緩釋片)與安慰劑組(1 g維生素C)，結果治療后茶堿組相比安慰劑組腺苷水平、呼吸困難臨床癥狀評分、mMRC評分和第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比、FEV1/用力肺活量、呼吸衰竭發(fā)生率均顯著下降，且差異均有統(tǒng)計學意義；2組患者 MACCE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[6.0%(3/50) vs 10.0%(5/50)，P=0.715]。劉亞梅等[53]對多索茶堿治療替格瑞洛相關呼吸困難的安全性和有效性進行探討，將172例服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難的冠心病患者分為干預組(給予多索茶堿200 mg，2次/d)和對照組(給予安慰劑)，結果服藥1 d后干預組患者呼吸困難緩解率明顯高于對照組(93% vs 63%，P<0.05);且2組間患者血小板聚集率差異以及心血管不良事件發(fā)生率均無差異。另外一項實驗將416例急性冠狀動脈綜合征伴替格瑞洛引起呼吸困難的患者，采用盲法隨機分為2組，一組服用200 mg咖啡因，2次/d，另一組服用安慰劑，為期1周，通過呼吸困難曲線下視覺模擬尺度面積的變化和血小板升高發(fā)生率來評估咖啡因(200 mg，2次/d)對于緩解替格瑞洛相關呼吸困難的影響，此項試驗將確定咖啡因的腺苷拮抗是否能在不損害替格瑞洛抗血小板作用的情況下緩解使用替格瑞洛引起的呼吸困難[54]。

而對于ACS和PCI術后患者，因停藥或者換藥均會增加患者缺血性事件的發(fā)生風險，使獲益減少，故此類患者應慎重選擇停藥。對于持續(xù)性重度呼吸困難不能耐受者，建議更換為氯吡格雷，替格瑞洛更換為氯吡格雷當天首劑應當給予負荷劑量300 mg，之后每天給予維持劑量75 mg，并強化抗血小板治療同時監(jiān)測血小板功能。

綜上所述，呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應之一，由此造成的停藥所導致的后果不容忽視。替格瑞洛致呼吸困難的機制目前尚無定論。對替格瑞洛致呼吸困難機制的深入研究有助于該藥的安全、合理使用，并對尋找有效的防治藥物有指導意義。