黎曉萱，李朝霞，周毅

(暨南大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，廣東 廣州 510360)

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種病因不明的，以自身抗體產(chǎn)生為顯著特征的彌漫性結(jié)締組織疾病。近20余年來，SLE患者五年存活率顯著增加[1]，但SLE累及心血管所致的死亡率仍大幅度的上升[2,3]。目前關(guān)于SLE患者的心血管疾病的發(fā)病機制仍不明確，可能與傳統(tǒng)的危險因素、自身抗體、代謝紊亂以及循環(huán)免疫復合物等多個因素有關(guān)[4-6]。

1 SLE心臟損害的表現(xiàn)及主要機制

1.1 心包炎

心包炎是SLE患者最常見的心臟表現(xiàn)。約40%的患者經(jīng)心臟超聲發(fā)現(xiàn)存在心包損害，但以無癥狀表現(xiàn)為主[7]。SLE并發(fā)心包炎的具體機制仍被探索，Ryu, S.等[8]發(fā)現(xiàn)抗DNA和抗Sm都是心包炎的相關(guān)因素和預(yù)測因素。

1.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

一項meta分析顯示，與非SLE患者相比，SLE患者患冠狀動脈性心臟病的風險可增加約3.4倍[9]。SLE患者并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病理生理機制可能涉及多種炎癥介質(zhì)[10]、內(nèi)皮功能障礙[11]、中性粒細胞的失調(diào)[12]等，這些因素作用于冠狀動脈，導致管腔狹窄或閉塞，造成心肌缺血或壞死，最終導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

1.3 心內(nèi)膜與瓣膜病

SLE心臟瓣膜疾病的發(fā)病機制現(xiàn)仍不明確，可能是由于免疫復合物，如抗磷脂抗體沉積在瓣膜表面形成血栓和或?qū)е卵装Y的發(fā)生從而破壞心臟瓣膜[13]。以贅生物為特征的Libman-Sacks心內(nèi)膜炎首次在1924年被Libman和Sacks報告，在二尖瓣和主動脈瓣均可見，且可進一步并發(fā)嚴重的瓣膜功能障礙。

1.4 心肌炎與心肌病

狼瘡性心肌炎的發(fā)生率大概在5-10%[14]。狼瘡患者導致心肌損害的機制可能涉及慢性免疫反應(yīng)、炎癥進展等，從而引起心肌細胞凋亡、心室功能障礙、心肌炎，最后導致心力衰竭的發(fā)生[14]。

1.5 肺動脈高壓

系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺動脈高壓(Systemic Lupus Erythematosus-Pulmonary Arterial Hypertension，SLE-PAH)的發(fā)生率在0.5%-43.0%[15,16]。SLE-PAH的主要發(fā)生機制可能與自身抗體浸潤肺部血管，使血管阻力增加相關(guān)[17]。Xu, S.等[18]在對中國SLE-PAH住院患者的研究顯示，SLE-PAH與纖維蛋白原水平升高、漿膜炎和血小板減少有關(guān)，提示高凝狀態(tài)、器官損害和血液學異?？赡苁荢LE-PAH發(fā)生的危險因素。

2 超聲心動圖的運用及表現(xiàn)

2.1 常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖(Transthoracic Echocardiography，TTE)

TTE在臨床運用廣泛，其可直接觀察到心臟大小、室壁運動、瓣膜結(jié)構(gòu)及功能、定量的檢測心包積液的深度。同時可直接的測量左心室舒張末壓等評價左心室的舒張、收縮功能。Mohammed, A.G.等[19]在50名SLE患者中利用TTE來鑒別無癥狀SLE患者的心功能不全并確定心動圖表現(xiàn)與血清學表現(xiàn)，經(jīng)TTE顯示二尖瓣返流16例、心包積液16例、主動脈瓣返流5例、三尖瓣返流10例、左心室肥厚11例、左心室收縮功能不全8例，僅有4例出現(xiàn)心室舒張功能不全；并在此研究中發(fā)現(xiàn)二尖瓣、三尖瓣返流與抗dsDNA陽性有顯著關(guān)系(P＜0.018，P＜0.006)，抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物和抗β2糖蛋白抗體陽性也與二尖瓣返流相關(guān)(P值分別為0.044、0.006和0.023)，這提示對無癥狀的SLE患者應(yīng)早期進行常規(guī)的TTE檢查，早期發(fā)現(xiàn)并指導正確治療，改善心臟病變預(yù)后。

根據(jù)中國SLE治療和研究小組報道的基于TTE的數(shù)據(jù)，SLE-PAH的患病率為3.8%[20]。Guo, X.等[21]利用TTE對112名SLE-PAH患者測量其三尖瓣環(huán)平面收縮期離散度(Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion，TAPSE)與肺動脈收縮壓(Pulmonary Artery Systolic Pressure，PASP)之間的比值預(yù)測SLE-PAH的預(yù)后，這項為期5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)TAPSE/PASP(危險比Hazard Ratio，HR 0.004，P=0.017)和6分鐘步行距離(6-Min Walk Distance，6MWD)(HR 0.997，P=0.036)是SLE-PAH臨床惡化的獨立預(yù)測因素，TAPSE/PASP＜0.184 mm/mmHg和較低的6分鐘步行距離(6-Min Walk Distance，6MWD；6MWD＜395米)的亞組患者的患病風險最高(HR 4.62；置信區(qū)間 2.27-9.41；P＜0.001)，提示患者預(yù)后不良。這項研究提示運用TTE評估患者TAPSE/PASP的水平，可早期預(yù)測SLE患者的臨床預(yù)后，能夠提示臨床醫(yī)師早期干預(yù)，提高患者的生存率。Zhang, N.等[22]進行的一項多中心橫斷面研究，收集并比較SLE-PAH患者和無PAH的SLE患者的基線數(shù)據(jù)，共有292名SLE-PAH患者入選，發(fā)現(xiàn)漿膜炎(OR = 5.524)、抗RNP抗體(OR = 13.332)和肺一氧化碳彌散量/%Pred ＜70% (OR = 10.018)為PAH的獨立預(yù)測因子，此項研究建議對以上SLE患者早期進行TTE的篩查。

TTE在臨床上運用廣泛，但其在檢測Libman-Sacks心內(nèi)膜炎等瓣膜疾病的敏感性、特異性和陰性預(yù)測值不及經(jīng)食管超聲心動圖[23]。

2.2 經(jīng)食管超聲心動圖(Transesophageal Echocardiography，TEE)

TEE將超聲探頭置入食管內(nèi)，從心臟的后方觀察心臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)。與TTE相比，TEE獲得圖像更清晰，特別適用于肺過度通氣、肥胖等患者，提高了心血管疾病診斷的可靠性[24]。一項meta分析指出，TTE與2D-TEE是診斷感染性心內(nèi)膜炎主要影像手段，二者具有互補作用，而3D-TEE的三維成像技術(shù)允許重建真實的解剖圖像，提高了診斷IE的敏感性[25]。以贅生物為特征的Libman-Sacks心內(nèi)膜炎可合并栓塞性腦血管病，早期準確診斷Libman-Sacks心內(nèi)膜炎可早期治療并預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥。Roldan, C.A.等[26]對40例SLE患者分別進行3D-TEE和2D-TEE檢查，該研究發(fā)現(xiàn)，與2D-TEE相比，3D-TEE發(fā)現(xiàn)二尖瓣或主動脈瓣贅生物的陽性率更高(所有P≤0.03)，這份研究表明，3D-TEE較2D-TEE診斷Libman Sacks心內(nèi)膜炎的陽性率及敏感性更高。

盡管TTE仍然是診斷Libman Sacks心內(nèi)膜炎的常用的影像工具，但在肺氣腫及肥胖患者身上成像差限制其在Libman-Sacks心內(nèi)膜炎的準確診斷，2D-TEE在上述患者身上更清晰的成像是對TTE的進一步補充，而3D-TEE在SLE患者的臨床運用價值仍需進一步研究。

2.3 組織多普勒成像(Tissue Doppler Imaging，TDI)

TDI可以提供區(qū)域心肌的收縮和舒張功能。其中脈沖多普勒記錄心肌速度有3個主要速度，包括收縮期心肌速度(maximal systolic，S)、舒張早期心肌速度(early diastolic，E’)、舒張晚期心肌速度(late diastolic，A’)。根據(jù)指南，評價心室舒張功能的主要指標包括E’、E’/A’[27]。Elnady, B.M.等[28]利用TDI測量56名SLE患者和50名健康對照者的二尖瓣和三尖瓣環(huán)的S、E’和A’的血流速度，結(jié)果顯示與對照組相比，SLE組的右室功能主要為E’和A’值較低，特別是三尖瓣內(nèi)側(cè)環(huán)。這一結(jié)果的出現(xiàn)，提示應(yīng)對SLE患者早期利用TDI篩查心室功能，早期改善舒張功能的治療可能會改善患者的預(yù)后。

心肌性能指數(shù)(Myocardial Performance Index，MPI)已被證明是評價左室收縮和舒張功能的可靠方法[29]，左心室心肌性能指數(shù)(Left Ventricular Myocardial Performance Index，LVMPI)=(IVCT+ IVRT)/LVET(IVCT=等容收縮時間，IVRT=等容舒張時間，LVET=左心室射血時間)。Khositseth, A.等[30]在使用TDI評估活動期和非活動期兒童SLE患者的MPI，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患兒有心臟功能異常，尤其是LV-MPI評估的左室整體功能障礙(當LVMPI＞0.4則說明心臟整體功能障礙)；TDI檢測左室MPI具有較高的敏感性(90%)。這提示TDI檢測左室MPI有助于診斷小兒活動性SLE。

TDI可以評價心室的舒張、收縮功能，其測量是SLE并發(fā)心臟損害的有力的預(yù)后指標。但使用TDI檢測心臟功能時與測量角度緊密相關(guān)[31]。隨著技術(shù)的快速發(fā)展，TDI可與多種超聲技術(shù)如實時三維超聲結(jié)合，提高臨床診療。

2.4 斑點追蹤超聲心動圖(Speckle Tracking Echocardiography，STE)

STE通過對二維超聲圖像中散斑運動的分析，實現(xiàn)了對心肌變形的非多普勒角度的客觀分析[32]。心肌變形的程度，定義為縱向收縮應(yīng)變(Longitudinal Systolic Strain，LSS)，表示為每一個感興趣的節(jié)段的收縮與舒張的縱向縮短的百分比。Leal, G.N.等[33]利用STE檢測兒童起病SLE患者(Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus，c-SLE)整體右心室峰值縱向收縮應(yīng)變(Right Ventricle Peak Longitudinal Systolic Strain，RV-PLSS)，發(fā)現(xiàn)在排除合并PAH的c-SLE患者的RV-PLSS較對照組顯著降低 (-24.62±4.87% vs. -27.62±3.02%，P=0.0041)。這項研究提示對c-SLE患兒行STE檢查，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的心功能改變，有利于早期治療并提高患兒的臨床預(yù)后。在射血分數(shù)(Ejection Fraction，EF)正常的患者中，發(fā)現(xiàn)整體縱向應(yīng)變(Global Longitudinal Strain，GLS)可作為心肌功能不全的指標[27,34]。Du Toit, R.等[35]回顧性研究，利用STE檢查狼瘡性心肌炎患者的相關(guān)指標并與健康對照相比，發(fā)現(xiàn)GLS與整體功能(LVEF：r=-0.808；P=0.001)相關(guān)；與對照組相比，LVEF≥50%的患者GLS(P=0.023)和舒張功能(P=0.004)明顯受損；經(jīng)治療后LVEF有所改善，但GLS沒有改善。這提示GLS可能是狼瘡性心肌炎更敏感的指標。Bai, Y.等[36]對53例結(jié)締組織相關(guān)性肺動脈高壓(Connective Tissue Disease-Pulmonary Arterial Hypertension，CTD-PAH)利用STE測量右心房縱向應(yīng)變(Right Atrial Longitudinal Strain，RA LS)，RALS＜22.9%可預(yù)測隨訪期間的病情惡化(敏感性=80%；特異性=87.9%)，RA LS≥為22.9%，較RA LS＜22.9%有更好的遠期療效(log-rankP＜0.01)。

因STE不需要多普勒成像，無角度依賴，有關(guān)可行性、重復性和診斷準確性的數(shù)據(jù)在幾種臨床情況下似乎是最佳的[37]。這為臨床早期發(fā)現(xiàn)心肌功能障礙提供全新的方法。但STE仍有局限性，因其在二維層面上進行觀察，對整體空間的跟蹤受限，因此日后三維STE可更準確評估心臟的功能，而這有待臨床的進一步研究。

2.5 壓力超聲心動圖(stress echocardiography ，SE)

SE是檢測心肌缺血和對可疑冠心病患者進行危險分層的有效方法[38]。對于有左室功能不全和冠心病的患者，SE可以區(qū)分存活心肌和瘢痕心肌。

雖然右心導管是PAH診斷的金標準，但臨床上超聲心動圖是最重要的無創(chuàng)篩查手段。近年來，SE在早期診斷肺動脈高壓提供了全新的手段。Kusunose, K等[39]利用6分鐘步行壓力超聲心動圖(6-min walk stress echocardiography，6MW SE)在患有結(jié)締組織病的78名患者進行為期5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，16名患者達到了PH發(fā)展的臨床終點并經(jīng)右心導管術(shù)證實肺動脈高壓(mPAP為25 mmHg，肺毛細血管楔壓為15 mmHg)，利用受試者-工作特征曲線，我們發(fā)現(xiàn)平均肺動脈壓/心排量(ΔmPAP/ΔQ＞3.3 mmHg/min)是預(yù)測PAH發(fā)展的最佳臨界值，這對其早期的篩查有重要意義。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，SLE患者的心臟可以受到不同的損害，超聲心動圖作為在臨床評估患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的一種無創(chuàng)、經(jīng)濟、便捷的技術(shù)起著十分重要的作用。但SE等新技術(shù)在我國SLE患者的運用仍很局限，在將來可以多學科合作、多種超聲技術(shù)綜合運用準確評估患者心臟的結(jié)構(gòu)和功能，提高對SLE患者心臟損害的早期診斷，早期治療，防止相關(guān)疾病的進展。