安靜，馬佶，尚靖通信作者)

(中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)

0 引言

隨著肥胖人數(shù)在全世界范圍內(nèi)顯著增加，與肥胖相關(guān)的代謝疾病逐漸成為影響人類健康的主要負(fù)擔(dān)。1990-2015年較高的BMI導(dǎo)致了400萬(wàn)人死亡，1.2億人至殘[1]，其中與肥胖具有顯著相關(guān)性的疾病主要為心血管疾病，糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎臟病、癌癥、肌肉骨骼疾病等[2]。根據(jù)脂肪在機(jī)體的分布不同將肥胖分為“代謝健康性肥胖”及“代謝不健康性肥胖”。“代謝健康性肥胖”指脂肪多分布在皮下，內(nèi)臟脂肪并未顯著堆積，“代謝不健康性肥胖”指脂肪多分布在腹部深層及臟器周圍，內(nèi)臟脂肪比例增加[3]。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，脂肪在機(jī)體的分布情況相比于總體脂肪量與肥胖相關(guān)代謝疾病具有更顯著的相關(guān)性，這可能由于不同部位脂肪的功能及代謝機(jī)制不同[4]。脂肪通過(guò)其內(nèi)分泌作用與其他組織進(jìn)行交流進(jìn)而影響了其他組織的代謝，這可能是肥胖并發(fā)癥發(fā)病的機(jī)制[5]。本文就不同部位脂肪組織代謝特點(diǎn)，能量過(guò)剩導(dǎo)致脂肪組織代謝異常的機(jī)制，靶向脂肪組織的藥物研發(fā)進(jìn)行總結(jié)，進(jìn)而探討以脂肪為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)治療代謝性疾病藥物的前景。

1 不同部位脂肪功能及代謝特點(diǎn)

機(jī)體脂肪按照分布位置分為皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪，異位脂肪。皮下脂肪主要包括四肢脂肪(腹股溝脂肪)，腹部淺層脂肪，內(nèi)臟脂肪主要包括腹部深層脂肪，臟器周圍脂肪(附睪脂肪，腎周脂肪，腸系膜脂肪)，異位脂肪主要為蓄積到其他組織中脂質(zhì)。腹部脂肪組織的比例是導(dǎo)致與超重及肥胖相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)的主要因素甚至可能是驅(qū)動(dòng)因素[6]，這可能由于皮下脂肪及腹部脂肪代謝功能上存在差異造成的。

1.1 前脂細(xì)胞分化能力不同

脂肪組織可以通過(guò)體積擴(kuò)張及數(shù)目增多增加脂肪體積，脂肪細(xì)胞體積擴(kuò)張會(huì)造成脂肪細(xì)胞功能紊亂，而通過(guò)前脂細(xì)胞分化增多脂肪細(xì)胞數(shù)目能避免脂肪過(guò)多儲(chǔ)存在細(xì)胞中減小體積避免脂肪細(xì)胞功能異常[7]。在能量過(guò)剩情況下，皮下脂肪擴(kuò)張主要通過(guò)增加脂肪細(xì)胞數(shù)目而非體積。相反，內(nèi)臟脂肪擴(kuò)張主要增加細(xì)胞的體積[8]。主要因?yàn)榍爸?xì)胞或者脂肪來(lái)源的祖細(xì)胞的數(shù)目在皮下脂肪中多于內(nèi)臟脂肪，腹部皮下脂肪的前脂細(xì)胞的復(fù)制能力強(qiáng)于內(nèi)臟脂肪[9]，內(nèi)臟脂肪組織中的前脂細(xì)胞對(duì)TNFα誘導(dǎo)的凋亡相比于皮下脂肪更敏感。且皮下脂肪和內(nèi)在脂肪中影響前脂細(xì)胞分化的內(nèi)在基因IGF-1，PPARγ，IRS-1，C/EBPa表達(dá)不同[8]。由于皮下脂肪前脂細(xì)胞數(shù)目及分化能力強(qiáng)于內(nèi)臟脂肪，因此，在能量過(guò)剩壓力下內(nèi)臟脂肪細(xì)胞相比于皮下脂肪更容易發(fā)生功能紊亂。

1.2 脂肪因子表達(dá)及分泌不同

不同部位脂肪含有的細(xì)胞豐度不同，脂肪組織細(xì)胞種類主要有脂肪細(xì)胞，前脂細(xì)胞，免疫細(xì)胞，炎癥細(xì)胞等[10]。前脂細(xì)胞豐度皮下脂肪多于內(nèi)臟脂肪，能量過(guò)剩情況下，內(nèi)臟脂肪相比于皮下脂肪更易招募巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞豐度內(nèi)臟脂肪顯著多于皮下脂肪[11]。由于細(xì)胞豐度在不同脂肪部位的不同，導(dǎo)致了分泌因子的不同。能夠改善胰島抵抗，炎癥脂肪因子脂聯(lián)素含量在皮下脂肪中多于內(nèi)臟脂肪[12]；影響食欲，機(jī)體代謝的瘦素含量皮下脂肪多于內(nèi)臟脂肪[13]；促炎性的炎癥因子TNFα，IL-6[14]，MCP-1[15]含量?jī)?nèi)臟脂肪多于皮下脂肪。由于脂肪因子表達(dá)及分泌不同，皮下脂肪相比于內(nèi)臟脂肪對(duì)機(jī)體健康具有有益的調(diào)節(jié)作用。

1.3 對(duì)脂肪酸處理能力及脂解能力不同

脂肪組織通過(guò)攝入循環(huán)中NEFA進(jìn)而合成脂質(zhì)，通過(guò)脂解作用釋放脂肪酸來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。正常飲食情況下，食物中的脂質(zhì)更傾向于儲(chǔ)存在上半身脂肪組織中，同樣相比于皮下脂肪更容易儲(chǔ)存在內(nèi)臟脂肪[16]。而在肥胖情況下，不同區(qū)域脂肪組織儲(chǔ)存脂肪的能力更是不同。大腿脂肪含量多的女性脂肪更容易儲(chǔ)存在大腿，而與肥胖女性相比肥胖男性脂肪多儲(chǔ)存在腹部脂肪中[17]。不同部位脂肪釋放NEFA能力也不同，上半身皮下脂肪相比于下半身皮下脂肪釋放NEFA能力強(qiáng)[18]。關(guān)于脂肪組織脂解作用，當(dāng)高胰島素血癥發(fā)生時(shí)與非肥胖或下半身肥胖相比，上半身肥胖/內(nèi)臟肥胖NEFA釋放更多。大腿脂肪對(duì)胰島素抗脂解作用較敏感，因此在肥胖時(shí)不會(huì)分泌過(guò)多的NEFA。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞相比于皮下脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的抗脂解作用的抵抗作用更強(qiáng)，因此更易發(fā)生胰島抵抗分泌NEFA[19]，但機(jī)制并不清楚。這可能與肥胖患者腹部或內(nèi)臟脂肪細(xì)胞體積增大增加了對(duì)胰島素的抗性有關(guān)。

綜上所述，由于皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪在對(duì)脂質(zhì)的處理能力，細(xì)胞種類及豐度，分泌脂肪因子等功能上的不同，造成了對(duì)機(jī)體代謝影響的不同。因此，皮下脂肪擴(kuò)張與胰島素敏感性增加和低血脂低血糖具有顯著相關(guān)性，而內(nèi)臟脂肪擴(kuò)張與胰島抵抗，異位脂質(zhì)蓄積，NAFLD等具有顯著相關(guān)性。

2 脂肪組織代謝異常與機(jī)體代謝的機(jī)制

2.1 脂肪組織炎癥與機(jī)體代謝的關(guān)系

當(dāng)脂肪細(xì)胞體積增加時(shí)，脂肪細(xì)胞受到機(jī)械壓力產(chǎn)生趨化因子招募循環(huán)中的巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化，脂肪組織處于慢性炎癥狀態(tài)[10]。巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子會(huì)干擾脂肪細(xì)胞代謝，導(dǎo)致胰島抵抗促進(jìn)脂解作用，脂肪組織分泌大量的NEFA[20]。脂肪組織具有較高的可塑性，能量過(guò)剩導(dǎo)致脂肪細(xì)胞代謝異常是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。攝入過(guò)多能量時(shí)，脂肪組織會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，通過(guò)產(chǎn)生低度炎癥，促進(jìn)血管生成及促進(jìn)前脂細(xì)胞分化等應(yīng)對(duì)壓力。當(dāng)脂肪組織調(diào)節(jié)能力達(dá)到極限，會(huì)產(chǎn)生非適應(yīng)性反應(yīng)，脂肪組織處于持續(xù)性性的低度慢性炎癥，進(jìn)而誘發(fā)胰島抵抗及脂解[10]。但面對(duì)高脂飲食的挑戰(zhàn)，脂肪細(xì)胞代謝異常發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍未探究清楚。當(dāng)攝入過(guò)多的能量，脂質(zhì)會(huì)優(yōu)先的儲(chǔ)存在皮下脂肪及少部分儲(chǔ)存在內(nèi)臟脂肪，當(dāng)皮下脂肪通過(guò)擴(kuò)張?bào)w積及增加細(xì)胞數(shù)目擴(kuò)大儲(chǔ)脂的能力不足時(shí)，過(guò)多的能量則趨向于儲(chǔ)存在內(nèi)臟脂肪及肝臟中[7]。隨著細(xì)胞體積的擴(kuò)大，脂肪細(xì)胞功能紊亂并分泌趨化因子招募巨噬細(xì)胞，加劇炎癥及胰島抵抗的發(fā)生。脂肪組織炎癥是一種慢性代謝性炎癥，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞極化方式變化，M1型巨噬細(xì)胞增多，M2型巨噬細(xì)胞減少，并表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞分布于壞死的脂肪細(xì)胞周圍形成冠樣結(jié)構(gòu)[21]。隨著M1型巨噬細(xì)胞數(shù)目增加，脂肪組織促炎性炎癥因子TNFα，IL-6，IL-1β表達(dá)增加[22]。炎癥會(huì)促進(jìn)脂代謝異常，炎癥因子TNFα通過(guò)cAMP-PKA通路促進(jìn)脂酶HSL，ATGL磷酸化加速脂解TG，釋放過(guò)多的NEFA進(jìn)入循環(huán)中，進(jìn)一步儲(chǔ)存在內(nèi)臟脂肪或者異位組織中[23]。TNFα還可以通過(guò)MAPK通路抑制Perilipin，PPARγ，Adiponectin(APN)等脂肪生成基因的表達(dá)進(jìn)而抑制前脂細(xì)胞的分化，還可以通過(guò)抑制LPL酶活降低脂解脂蛋白能力抑制脂質(zhì)生成而增加循環(huán)中LDL含量[24]。炎癥也能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞發(fā)生胰島抵抗，胰島抵抗發(fā)生時(shí)，會(huì)抵抗胰島素的抗脂解作用，趨向于脂解釋放大量的NEFA[25]。而此時(shí)內(nèi)臟脂肪脂質(zhì)生成作用增強(qiáng)，脂肪酸攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)，脂質(zhì)合成通路表達(dá)增強(qiáng)。因此，當(dāng)攝入過(guò)多的能量造成脂肪組織擴(kuò)張時(shí)，脂肪組織發(fā)生炎癥影響脂肪細(xì)胞胰島素及脂代謝通路，進(jìn)而影響機(jī)體胰島抵抗及脂代謝異常的發(fā)生。

2.2 脂肪組織脂肪因子分泌紊亂與機(jī)體代謝的關(guān)系

肥胖不僅會(huì)造成脂肪組織炎癥還會(huì)干擾脂肪組織的分泌功能。脂肪組織作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官之一，通過(guò)合成并分泌大量的激素，細(xì)胞因子，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，生長(zhǎng)因子及血管活性因子等脂肪因子調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡[26]。其中廣泛研究的包括調(diào)節(jié)炎癥的TNFα，IL-6，調(diào)控機(jī)體胰島抵抗、脂代謝、炎癥及改善動(dòng)脈粥樣硬化的APN[20]，調(diào)控機(jī)體能量代謝的Leptin[27]及影響心血管健康和胰島抵抗的抵抗素[28]。但當(dāng)脂肪組織功能異常時(shí)，其他脂肪因子的分泌也會(huì)發(fā)生改變進(jìn)而影響脂肪組織及機(jī)體的代謝平衡。較多的證據(jù)表明WNT-5A通過(guò)依賴于β-catenin通路發(fā)揮抗血管生成及促進(jìn)脂肪炎癥的作用[29]，并且也有研究發(fā)現(xiàn)WNT通路能夠調(diào)節(jié)脂肪分布[30]。肥胖會(huì)增加血清中WNT-5A含量，而經(jīng)過(guò)胃旁路手術(shù)后降低血清含量并改善機(jī)體代謝[31]。SFRP-5能夠與WNT-5結(jié)合并抑制其功能進(jìn)而發(fā)揮了抑制脂肪炎癥及改善胰島抵抗的作用，提示SFRP-5為一種抗炎的脂肪因子[32]。Lipocalin 2(LCN-2)是一種糖蛋白，在肝臟和脂肪組織均表達(dá)。最近研究發(fā)現(xiàn)LCN-2在肥胖的db/db小鼠及人的VAT中表達(dá)增加，并且與肥胖及胰島抵抗具有相關(guān)性[33]。YKL-40參與了內(nèi)在免疫激活，并且在組織炎癥及ECM重塑上發(fā)揮作用。作為一種生長(zhǎng)因子能夠產(chǎn)生致癌作用促進(jìn)肥胖相關(guān)的結(jié)腸癌發(fā)展。在肥胖小鼠循環(huán)及脂肪組織中表達(dá)增加，被認(rèn)為是一種新的與胰島抵抗相關(guān)的炎癥因子，其表達(dá)增加與炎癥因子MCP-1，IL-6，CRP等具有顯著相關(guān)性[34]。除此之外，YKL-40在慢性肝臟疾病中分泌增加并與肝臟功能指標(biāo)AST和ALT具有相關(guān)性[34]。趨化素或者視黃酸受體反應(yīng)2(RARRES2)是能夠調(diào)節(jié)脂肪生成，葡萄糖代謝，招募單核細(xì)胞的脂肪因子。趨化素及其受體在脂肪組織高表達(dá)并且發(fā)現(xiàn)與代謝綜合征及炎癥標(biāo)志物具有顯著相關(guān)性[35]。TNC是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的糖蛋白，在慢性炎癥中永久表達(dá)。與多種配體結(jié)合，被認(rèn)為是TLR4內(nèi)在激活劑進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)在免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在伴有NAFLD及T2D或者單純肥胖患者中，TCN在內(nèi)臟脂肪表達(dá)增加[35]。FGF21主要由肝臟及脂肪組織產(chǎn)生，通過(guò)FGFR及β-Klotho共受體發(fā)揮改善能量平衡的作用，并作為一種潛在的治療肥胖及并發(fā)癥的藥物作用靶點(diǎn)被開(kāi)發(fā)[36]。ob/ob小鼠及飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠循環(huán)中FGF21水平增加，F(xiàn)GF21水平與肥胖相關(guān)的T2D及血糖水平具有相關(guān)性[37]。FGF21在不同脂肪發(fā)揮不同作用，有研究發(fā)現(xiàn)FGF21能促進(jìn)皮下脂肪擴(kuò)張改善胰島抵抗，但對(duì)內(nèi)臟脂肪無(wú)作用[38]。IGFBPs是類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白，具有調(diào)節(jié)增值，存活，遷移，衰老，自噬和血管生成等作用[39]。IGFBP4被報(bào)道影響脂肪生成及脂肪分布[40]，IGFBP6能夠調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂滴形成，甘油三脂合成，脂質(zhì)生成的作用，IGFBP2能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠的行為學(xué)。因此，脂肪因子與機(jī)體的健康息息相關(guān)，肥胖時(shí)脂肪因子分泌異常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 靶向脂肪組織治療代謝疾病的藥物

脂肪大量堆積及分布異常與慢性代謝疾病的發(fā)展具有顯著相關(guān)性，比如2型糖尿病，NAFLD，心血管疾病，高血壓等[41]。脂肪組織作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌組織，通過(guò)分泌脂肪因子，NEFA，炎癥因子等影響了機(jī)體的代謝。但通過(guò)作用于脂肪組織改善機(jī)體代謝的藥物的研究較少，現(xiàn)在在研或者上市的藥物主要通過(guò)改善脂肪炎癥，促進(jìn)脂肪棕色化，及調(diào)節(jié)脂肪因子分泌[42]。因此，總結(jié)了作用于脂肪組織改善機(jī)體代謝的在研藥物。

3.1 通過(guò)改善脂肪炎癥的藥物

主要有IKKε或者TBK1抑制劑Amlexanox[43]，能夠降低 脂 肪 炎 癥。TNFα抑 制 劑Etanercept及Infliximab[44]，能夠 改 善 胰 島 抵 抗。CRP，TNF和IL-6抑 制 劑Salsalate[45]，能夠促進(jìn)APN分泌并降低HBA1c。GPR120激動(dòng)劑GSK-137647[46]，能夠降低巨噬細(xì)胞滲透到脂肪組織從而降低脂肪炎癥。CCR2拮抗劑CCX140B[47]能夠阻斷巨噬細(xì)胞趨化至脂肪組織。LTB4R1抑制劑CP105696[48]通過(guò)降低炎癥進(jìn)而促進(jìn)胰島敏感性。

3.2 通過(guò)促進(jìn)脂肪棕色化及米色化的藥物

主要有β-腎上腺素受體激動(dòng)劑Myrbetriq[49]，能夠激活棕色脂肪促進(jìn)產(chǎn)熱。線粒體非耦合劑DNPME[50]通過(guò)促進(jìn)脂肪組織棕色化進(jìn)而促進(jìn)胰島素敏感性。白色脂肪米色化因子Fexaramine[51]能夠增加能力消耗。

3.3 調(diào)節(jié)脂肪因子的藥物

主要有瘦素類似物Metreleptin[52]，能夠通過(guò)JAK-STAT3通路增加能力消耗。脂聯(lián)素及脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon[53]通過(guò)ADIPOR1/2促進(jìn)神經(jīng)酰胺酶活性，可以改善葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，增加運(yùn)動(dòng)耐力，甚至延長(zhǎng)HFD喂養(yǎng)的db/db小鼠的壽命。FGF21類似物PF05231023[54]，能夠降低脂質(zhì)及血糖，并促進(jìn)PPAR活性。

3.4 通過(guò)作用于PPAR信號(hào)的藥物

主要有MEK抑制劑dabrafenib[55]，能夠脂肪組織PPARγ表達(dá)進(jìn)而改善胰島抵抗。SIRT1激活劑Resveratrol[55]，通過(guò)增加SIRT介導(dǎo)的脫乙酰化，抑制脂解及炎癥。

近年來(lái)對(duì)脂肪組織的深入研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅調(diào)控了機(jī)體能量代謝還參與許多生理過(guò)程，機(jī)體脂肪分布及脂肪組織功能障礙與代謝紊亂，胰島抵抗，NAFLD，心血管疾病具有相關(guān)性。脂肪組織按照按照分布部位分為皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪，不同脂肪組織代謝功能不同，因此對(duì)機(jī)體的影響不同。皮下脂肪由于細(xì)胞體積小，前脂細(xì)胞數(shù)量多且分化能力強(qiáng)，炎癥細(xì)胞數(shù)量少，不易發(fā)生胰島抵抗因此對(duì)機(jī)體代謝是有益的。而內(nèi)臟脂肪由于在解剖位置上通過(guò)門(mén)靜脈直接與肝臟進(jìn)行相互作用，且細(xì)胞體積大、前脂細(xì)胞數(shù)量多、炎癥細(xì)胞數(shù)量多、易于發(fā)生胰島抵抗及脂解，因此內(nèi)臟脂肪增多容易造成代謝異常。脂肪組織擴(kuò)張容易發(fā)生代謝功能異常，表現(xiàn)為炎癥加劇、胰島抵抗、脂代謝異常易于發(fā)生脂解，進(jìn)而造成機(jī)體糖脂代謝紊亂。脂肪組織作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，通過(guò)分泌脂肪因子影響機(jī)體代謝。但當(dāng)脂肪組織功能異常時(shí)，脂肪因子分泌紊亂，影響了疾病的發(fā)展。脂肪組織與機(jī)體代謝密切相關(guān)，但市場(chǎng)上還未與靶向脂肪組織的藥物。因此開(kāi)發(fā)改善脂肪組織代謝異常的藥物，能夠促進(jìn)肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的治療。