趙希偉 劉倩 滕飛 侯林義 張文凱

縫隙連接(gap junctions)是由一系列連接蛋白組成的膜通道，連接蛋白是跨膜蛋白家族，可以形成連接相鄰細(xì)胞的跨膜通道?？p隙連接蛋白(connexin，Cx)是組成縫隙連接通道的基礎(chǔ)和形成細(xì)胞內(nèi)外相互交流的重要條件[1]。連接蛋白是形成縫隙連接的亞基蛋白，六個(gè)連接蛋白齊聚形成半通道，兩個(gè)半連接蛋白碼頭形成一個(gè)完整的間隙連接細(xì)胞間通道，連接蛋白的不同排列組合形成不同的膜通道，使其縫隙連接通道具有不同的功能[2]。連接蛋白是由多基因家族編碼的包括多個(gè)成員的一類(lèi)膜蛋白，Cx43是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的連接蛋白同時(shí)也是是表達(dá)最廣泛的連接蛋白[3]。Cx43的作用可以概況為縫隙連接組裝、門(mén)控、翻轉(zhuǎn)以及對(duì)粘附連接、細(xì)胞骨架、細(xì)胞增殖及基因調(diào)控等方面發(fā)揮作用[4]。相鄰細(xì)胞間發(fā)生信息的傳遞需要通過(guò)縫隙連接細(xì)胞間通信(gap junction intercellular communication，GJIC)。GJIC是指在相鄰細(xì)胞之間提供直接、高效的細(xì)胞內(nèi)外信息交換的過(guò)程。通過(guò)相鄰細(xì)胞之間的縫隙連接進(jìn)行的細(xì)胞間通信有助于將細(xì)胞組織變成功能性組織[5]。Cx43功能障礙可以影響縫隙連接，從而也影響GJIC，并可以影響小分子的細(xì)胞間交換，如cAMP，cGMP和Ca2+等，也證明Cx43功能障礙與多種惡性腫瘤密切相關(guān)[6]。本文就Cx43的磷酸化與惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Cx43的磷酸化發(fā)生機(jī)制及作用

的研究顯示Cx43的功能主要通過(guò)內(nèi)化、磷酸化和降解來(lái)調(diào)節(jié)，但翻譯后進(jìn)行的磷酸化對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生起非常重要的作用[7]。Cx43的磷酸化需要通過(guò)信號(hào)通路傳遞，例如通過(guò)蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)[8]、蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)[9]、酪蛋白激酶1(Casein kinase 1，CK1)[10]及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase MAPK)[11]等的信號(hào)通路。CX43的磷酸化改變了其結(jié)構(gòu)及數(shù)量，也改變了縫隙連接的功能，進(jìn)而影響縫隙連接細(xì)胞間通信，而縫隙連接通道的活性可能與縫隙連接通道的結(jié)構(gòu)亞單位連接蛋白磷酸化狀態(tài)有關(guān)[12]。蛋白質(zhì)磷酸化被認(rèn)為可以在從基因表達(dá)到蛋白質(zhì)降解的幾個(gè)步驟中控制細(xì)胞縫隙連接通訊，包括連接蛋白的翻譯和翻譯后修飾以及組裝到質(zhì)膜中并從質(zhì)膜中移除，而大多數(shù)連接蛋白的磷酸化位點(diǎn)是在多個(gè)絲氨酸殘基上，并在C-末端被優(yōu)先識(shí)別[13]?？芍鞍踪|(zhì)磷酸化介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊的改變可以影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能的改變，嚴(yán)重者并可造成病理性改變?nèi)缒[瘤[6]。

可增加Cx43磷酸化的激酶包括蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、酪蛋白激酶1(CK1)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等[14,15]。研究表明，PKC激活劑可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，機(jī)制是在PKC信號(hào)通路中，佛波酯腫瘤啟動(dòng)子TPA(PMA)刺激PKC，TPA通過(guò)誘導(dǎo)PKC對(duì)Cx43的磷酸化從而增加了Cx43磷酸化水平、降低了連接電導(dǎo)和增加了Cx43的周轉(zhuǎn)率但也下調(diào)了縫隙連接通道的數(shù)量，同時(shí)也指出ser368是PKC在Cx43較常見(jiàn)的結(jié)合位點(diǎn)[9,14,15]。

與PKC和MAPK信號(hào)途徑相比，Cx43的磷酸化通過(guò)PKA信號(hào)傳導(dǎo)途徑使產(chǎn)生的效應(yīng)較差，通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，可以明顯發(fā)現(xiàn)Cx43的磷酸化增強(qiáng)，也表示縫隙連接通訊加強(qiáng)。ser364是目前已知PKA途徑中較常用的磷酸結(jié)合位點(diǎn)，Ser364磷酸化突變可以改變CX43的門(mén)控作用，可導(dǎo)致縫隙連接門(mén)控通道異常，可能會(huì)產(chǎn)生異位癥的病變[8,14,15]。

Solan等[16]指出酪蛋白激酶1(CK1)的活性與Cx43半通道在縫隙連接斑塊中的組裝有關(guān)，CK1的抑制導(dǎo)致Cx43的增加和Triton-X-100不溶性縫隙連接的減少。CK1的磷酸化位點(diǎn)是Ser325、Ser328和Ser330[10]。而絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化位點(diǎn)Ser279和Ser282，該蛋白激酶的主要作用是加速縫隙連接通道的閉合[11,14,15]。

總之，可得出PKA可能通過(guò)提高連接蛋白的運(yùn)輸和組裝加強(qiáng)縫隙連接通訊。CK1可能是通過(guò)促進(jìn)縫隙連接通道的組裝從而加強(qiáng)縫隙連接通訊。而PKC可能是通過(guò)抑制縫隙連接組裝和通道的數(shù)量導(dǎo)致縫隙連接通訊被抑制。MAPK的作用可通過(guò)加速通道閉合來(lái)抑制Cx43的門(mén)控通道，抑制縫隙連接通訊。

2 Cx43的磷酸化與各種惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的關(guān)系

連接蛋白及GJIC與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，并且通常起著抑癌作用。連接蛋白的抑癌作用是由于縫隙連接細(xì)胞間通訊(GJIC)的喪失和連接蛋白在腫瘤樣本中表達(dá)的降低。在大多數(shù)研究中形成的癌癥共識(shí)是GJIC在原發(fā)性腫瘤中出現(xiàn)了丟失，并且是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)力。盡管在許多癌細(xì)胞中連接蛋白水平與GJIC之間存在相關(guān)性，但功能性的連接蛋白是通過(guò)翻譯后修飾以及通過(guò)蛋白激酶信號(hào)通路進(jìn)行的磷酸化實(shí)現(xiàn)的。連接蛋白可以作為抑制腫瘤的藥物，但也可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和存活，特別是在晚期轉(zhuǎn)移性疾病中。同時(shí)連接蛋白也可作為癌癥的預(yù)后標(biāo)志物和治療癌癥靶標(biāo)的重要藥物[17-20]。

2.1 Cx43的磷酸化與肺部惡性腫瘤 肺癌是男性中很常見(jiàn)的惡性腫瘤，是腫瘤死亡的常見(jiàn)原因[21]。Cx43與肺癌的關(guān)系密切，在正常肺中，Cx43處于低磷酸化狀態(tài)，但在肺腫瘤中磷酸化的Cx43增加。Cx43調(diào)控肺癌時(shí)既可以是腫瘤抑制因子，也可以是腫瘤促進(jìn)因子，因此肺癌中的Cx43磷酸化的表達(dá)既可以減少縫隙連接數(shù)量，也可以增加縫隙連接的數(shù)量，從而控制肺癌的疾病進(jìn)程[17,22]。在肺癌中，通過(guò)PKC途徑的Cx43磷酸化研究比較熱門(mén)，Sun等[23]指出在肺癌中第二信使cAMP下游靶點(diǎn)cAMP(Epac1)的表達(dá)低于癌旁組織，而肺癌中的AKAP95(蛋白激酶A錨定蛋白95，通過(guò)與PKA的Ⅱ型R亞單位結(jié)合介導(dǎo)靶蛋白的磷酸化)明顯高于癌旁組織，肺癌組織中蛋白激酶C(PKC)的陽(yáng)性表達(dá)低于癌旁正常組織。研究表明Epac可誘導(dǎo)PKC活化和Cx43磷酸化[24]，也指出了Epac可以通過(guò)PKC途徑導(dǎo)致的Cx43磷酸化狀態(tài)參與了肺癌增殖的調(diào)控。同時(shí)也指出AKAP95的磷酸化需要PKC信號(hào)通路的參與。而在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)經(jīng)歷大量有氧糖酵解釋放大量ATP，激活了PI3K/Akt和MAPK/ERK信號(hào)通路，使Cx43氧化磷酸化增強(qiáng)，促進(jìn)Cx43組裝不對(duì)稱(chēng)的單向GJIC，促進(jìn)了腫瘤的惡性進(jìn)展[25]。而在另一條信號(hào)通路中，p38 MAPK的活性，連接蛋白的磷酸化和肺癌轉(zhuǎn)化之間存在著聯(lián)系，p38 MAPK的調(diào)節(jié)與Cx43的磷酸化變化有關(guān)，該激酶可直接使該蛋白磷酸化[26]。

近年，研究的熱點(diǎn)開(kāi)始轉(zhuǎn)向了解Cx43與肺癌干細(xì)胞的關(guān)系。Ruch等[27]指出Cx43在肺癌中可以抑制癌癥干細(xì)胞(CSCs)的表達(dá)同時(shí)降低其含量，故若上調(diào)Cx43的表達(dá)也可以改善肺癌的病情進(jìn)展。但Cx43磷酸化與肺癌干細(xì)胞的關(guān)系研究并不多見(jiàn)，這也可以為肺癌的治療提供一個(gè)研究的方向。

研究Cx43的磷酸化與肺癌的具體機(jī)制目的就是可以為治療肺癌提供更加高效的措施。在目前肺癌死亡率居高不下，可以嘗試通過(guò)研究信號(hào)通路的機(jī)制治療腫瘤，例如通過(guò)對(duì)PKC信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致Cx43磷酸化的減少?gòu)亩绊懩[瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，也可以通過(guò)CX43磷酸化抑制肺癌干細(xì)胞達(dá)到治療肺癌的目的，提高肺癌患者的生存率。

2.2 Cx43的磷酸化與胃部惡性腫瘤的關(guān)系 胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率在惡性腫瘤中較高[28]。Ezrin的磷酸化作用通過(guò)信號(hào)通路可以影響Cx43的磷酸化進(jìn)程，從而可以對(duì)胃癌產(chǎn)生影響[29]。因此我們首先了解研究Ezrin與胃癌的關(guān)系，Ezrin是Ezrin/radixin/moesin(ERM)家族的一員，參與了細(xì)胞膜和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間的連接作用，也參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[30]。而與磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP 2)的結(jié)合和蘇氨酸567(T567)的磷酸化是Ezrin發(fā)生正確的空間構(gòu)像變化的主要條件[31]。上述的兩個(gè)條件產(chǎn)生的磷酸化也導(dǎo)致Ezrin激活，從而參與了各種正常生理過(guò)程和疾病的生理過(guò)程的調(diào)節(jié)。Bal等[32]指出在胃癌中幽門(mén)螺桿菌的狀態(tài)與Ezrin的表達(dá)呈正相關(guān)，幽門(mén)螺桿菌感染的胃癌細(xì)胞中有更多的Ezrin表達(dá)。Tobo等[33]指出Ezrin的磷酸化作用可以參與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且具有高度的侵襲性。隨著越來(lái)越多的研究證明Ezrin在胃癌中表現(xiàn)出高表達(dá)，同時(shí)也有高度的侵襲性和參與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Tang等[34]指出Cx43在胃癌組織中的表達(dá)比在癌旁正常組織中的表達(dá)明顯減少，同時(shí)也指出Cx43的表達(dá)增多可能有助于胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移。Cx43在胃癌中的表達(dá)缺失會(huì)造成縫隙連接的數(shù)量和門(mén)控通道性質(zhì)發(fā)生改變，導(dǎo)致縫隙連接通訊異常[35]。通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)P-Ezrin和Cx43在胃癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)的表現(xiàn)，Cx43在胃癌中表達(dá)降低，而P-Ezrin在胃癌中表達(dá)增加，這可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的原因之一[29,36]。通過(guò)上述分析可得出磷酸化的Ezrin通過(guò)信號(hào)通路可能會(huì)導(dǎo)致Cx43磷酸化抑制了縫隙連接的通訊功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外信息傳達(dá)障礙。這也可能是胃癌發(fā)生的一個(gè)機(jī)制，也可以為今后的胃癌治療提供藥物靶點(diǎn)。

Cx43與PI3K在胃癌中的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系[37]。PI3K-Akt信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的重要通路,在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[38]。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一種脂質(zhì)激酶，其特征在于它們能夠磷酸化肌醇磷脂中的肌醇環(huán)3’-OH基團(tuán)以生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PI(3，4，5)P3)，PI(3、4、5)P3是Akt轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜所必需的第二信使，在該處其被磷酸肌醇依賴(lài)性激酶(PDK)1和PDK2磷酸化并激活，Akt的激活通過(guò)磷酸化各種底物，活化的Akt可以抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成[38,39]。PI3K-Akt信號(hào)通路也是胃癌中的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明在胃癌組織中PI3K呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)也表明可能參與胃癌的形成[40]。Batra等[41]指出通過(guò)流體剪切應(yīng)力(FFSS)的機(jī)械刺激PI3K，導(dǎo)致其下游的靶點(diǎn)Akt被磷酸化，通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)通路直接刺激Cx43產(chǎn)生磷酸化的作用。由此也可推斷出Cx43通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)通路被磷酸化，導(dǎo)致Cx43的減少使縫隙連接通道的數(shù)量和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，無(wú)法傳遞細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的信號(hào)，從而無(wú)法抑制癌癥細(xì)胞的過(guò)度增殖而形成胃癌[37]。綜上所述，了解胃癌的發(fā)病機(jī)制可以為胃癌提供更加精確的治療方法。

2.3 Cx43的磷酸化與肝部惡性腫瘤的關(guān)系 肝癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma HCC)占原發(fā)性肝癌的90%，也是死亡率較高的惡性腫瘤[21]。肝細(xì)胞中表達(dá)的主要縫隙連接蛋白是Cx32和Cx43，Cx32和Cx43的表達(dá)減少和異常定位可能與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，其中連接蛋白翻譯后的磷酸化，與GJIC的功能破壞有關(guān)[42]。我們已知肝細(xì)胞癌可能與Cx43的磷酸化模式變化和重新分布有關(guān)，進(jìn)而影響GJIC功能，為此在這里進(jìn)一步討論兩者如何相互影響。

Cx43在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)明顯降低且存在分布異常，通過(guò)免疫熒光法得出縫隙連接在肝細(xì)胞癌的數(shù)量減少導(dǎo)致縫隙連接功能的缺失[43]。Ogawa等[44]指出通過(guò)小鼠體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)Cx43高表達(dá)的情況下出現(xiàn)體外、體內(nèi)轉(zhuǎn)移、腫瘤具有高度的侵襲性。在蛋白的研究水平已經(jīng)證明了Cx43在肝細(xì)胞癌中的作用，但通過(guò)在基因水平上的研究發(fā)現(xiàn)Cx43的mRNA水平無(wú)明顯變化[45,45]。Cx43蛋白的明顯降低和Cx43的mRNA無(wú)變化可分析出兩種情況，分別是在轉(zhuǎn)錄后翻譯出現(xiàn)差錯(cuò)或者在翻譯后的蛋白質(zhì)的加工修飾出現(xiàn)異常[46]。Lonta等[47]表示在大鼠的肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Cx43主要呈現(xiàn)的是磷酸化形式，也就證明了主要起作用的是翻譯后的蛋白質(zhì)加工過(guò)程出現(xiàn)了磷酸化。通過(guò)更進(jìn)一步具體的研究發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌中Cx43蛋白是由酪氨酸磷酸化轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路進(jìn)行表達(dá)同時(shí)出現(xiàn)縫隙連接通訊功能的缺失[42,48]。綜上所述，Cx43的磷酸化在肝細(xì)胞癌的進(jìn)程中起者重要的作用。隨著研究Cx43磷酸化在肝細(xì)胞癌中作用機(jī)制的深入，將來(lái)有可能為肝細(xì)胞癌的臨床治療提供新的思路。

2.4 Cx43的磷酸化與乳腺癌的關(guān)系 乳腺癌是全世界女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是女性死亡的第二大原因(僅次于肺癌)。乳腺癌患者死亡最重要原因是發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和侵襲[49,50]。在正常乳腺中，有3個(gè)常見(jiàn)的連接蛋白(即Cx43，Cx26和Cx32)，Cx43主要在腔上皮和肌上皮細(xì)胞中表達(dá)，特別是在肌上皮細(xì)胞(MEC)中更加明顯，而Cx26的表達(dá)僅限于腔上皮細(xì)胞中，其中Cx43在乳腺實(shí)質(zhì)中占主導(dǎo)作用。Cx43在正常乳腺組織中起著抑癌作用，它的表達(dá)減少或和定位不準(zhǔn)確可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，而且它在乳腺癌中的高水平表達(dá)可作為良好的預(yù)后標(biāo)志物，而其在腫瘤后期的重新表達(dá)則有助于表明癌癥發(fā)生了侵襲和轉(zhuǎn)移。由于Cx43與乳腺癌患者疾病預(yù)后的改善呈正相關(guān)，因此Cx43也被認(rèn)為是獨(dú)立的預(yù)后因素[18-20]。Tishvhenko等[51]提出，Cx43既可調(diào)節(jié)這幾個(gè)關(guān)鍵的癌癥信號(hào)通路包括RhoA激酶(ROCK)，蛋白激酶A(PKA)，粘著斑激酶(FAK)和p38等，同時(shí)信號(hào)通路也可調(diào)節(jié)Cx43的磷酸化過(guò)程。

在乳腺癌中，Cx43磷酸化的發(fā)生主要通過(guò)各種信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。有研究通過(guò)應(yīng)用一種特異性抗血清(SA226P)來(lái)檢測(cè)正常乳腺、纖維囊性疾病(FCD)、乳腺癌中的原位癌和浸潤(rùn)性癌的連接蛋白43磷酸化形式(p-Cx43)的情況，我們發(fā)現(xiàn)，在原位癌中的MEC的p-Cx43出現(xiàn)了升高，但在浸潤(rùn)性癌中明顯升高。在該實(shí)驗(yàn)中Cx43主要通過(guò)p44/42絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路在Cx43羧基末端的磷酸化位點(diǎn)Ser279和Ser282處被磷酸化[20,52]。乳腺癌的轉(zhuǎn)移同樣會(huì)引起Cx43磷酸化的改變，Bodenstine等[53]提出了新觀點(diǎn)認(rèn)為在乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移過(guò)程中，細(xì)胞的縫隙Cx43含量水平不變的情況下，Cx43從胞漿到質(zhì)膜的重新定位，以及通過(guò)PKA信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)磷酸化后可以導(dǎo)致GJIC相應(yīng)降低，也就表明癌細(xì)胞中的連接蛋白可能不是表達(dá)的下調(diào)而是通過(guò)改變與連接蛋白功能和或定位有關(guān)的調(diào)控途徑來(lái)降低GJIC。乳腺癌細(xì)胞(BCC)容易向骨髓基質(zhì)轉(zhuǎn)移，故兩者之間形成的GJIC的趨化性降低，外源性CXCL12在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BCC之間相互聯(lián)系并形成GJIC，CXCL12水平與Cx43表達(dá)之間存在反比關(guān)系即較高濃度的CXCL12情況下，Cx43表達(dá)量降低和Cx43磷酸化水平降低。也充分證明了外源性CXCL12作用于第二信使激活PKC信號(hào)通路導(dǎo)致Cx43的磷酸化，從而增加了細(xì)胞間的通訊[54]。Gakhar等[55]研究表明有機(jī)氯化合物TCDD對(duì)乳腺癌細(xì)胞的縫隙連接活性有抑制作用，同時(shí)Cx43和PKCα的磷酸化形式增加，因此TCDD通過(guò)PKCα信號(hào)通路磷酸化Cx43從而降低乳腺癌胞的GJIC。也由此得知在乳腺癌細(xì)胞中的Cx43羧基末端的磷酸化位點(diǎn)Ser368處可被PKC信號(hào)通路磷酸化，實(shí)現(xiàn)對(duì)GJIC的調(diào)節(jié)。有研究表明在乳腺癌中，PKC和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2(ERK1/2)信號(hào)通路之間存在相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。Cx43的磷酸化一方面可由PKC活化的ERK1/2信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，另一方面也可有PKC信號(hào)通路直接進(jìn)行磷酸化[56]。在乳腺癌中，Cx43可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，通過(guò)對(duì)其信號(hào)通路磷酸化過(guò)程進(jìn)行精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，為治療乳腺癌及其轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。

綜上所述，Cx43在各個(gè)腫瘤的表達(dá)情況不一定相同，既可以作為腫瘤抑制因子，也可以作為癌基因[6]。Cx43表達(dá)的缺失引起縫隙連接功能異常，Cx43的缺失是主要通過(guò)蛋白質(zhì)翻譯后的加工修飾中磷酸化的作用實(shí)現(xiàn)的，加速了腫瘤的進(jìn)展。因此，通過(guò)研究Cx43與各個(gè)信號(hào)通路的發(fā)生機(jī)制和探索各個(gè)信號(hào)通路的相互關(guān)系，進(jìn)行更深入的研究，尋找治療癌癥的高效靶點(diǎn)，有益于新型治療腫瘤藥物的研發(fā)。