天津市靜海區(qū)醫(yī)院（301600）王偉

通常情況下，人體存在動(dòng)態(tài)平衡且復(fù)雜而完備的抗凝與止血機(jī)制，機(jī)體在正常情況下既不會(huì)發(fā)生溶血反應(yīng)而出血，也不會(huì)發(fā)生血液凝固而形成血栓[1]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生疾病或啟動(dòng)凝血機(jī)制后，血管內(nèi)的凝血因子被激活，形成連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致血小板聚集，因?yàn)檠ㄐ纬?，進(jìn)而阻塞血管導(dǎo)致供血區(qū)域組織發(fā)生缺血性損傷，甚至發(fā)生壞死[2]。根據(jù)解剖部位可以分為腦梗死、心肌梗死等。及早發(fā)現(xiàn)血栓栓塞性病變，并及時(shí)進(jìn)行溶栓治療時(shí)挽救瀕死組織的重要方法。但溶栓治療是一把雙刃劍，在治療疾病（栓塞）的同時(shí)也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。如何在保證抗凝效果的同時(shí)減少出血危險(xiǎn)性是臨床一個(gè)亟待解決的重要問(wèn)題[3][4][5]。因此，本文對(duì)目前臨床上應(yīng)用的常見抗凝藥物抗血栓治療過(guò)程中發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素、出血機(jī)制、出血特點(diǎn)及相應(yīng)的治療進(jìn)行一簡(jiǎn)要綜述，以期為臨床藥物合理應(yīng)用提供一定的參考和依據(jù)。

1 抗血栓藥物作用機(jī)制及副作用研究

目前，臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗凝、抗血小板藥物為阿司匹林。阿司匹林是水楊酸制劑，最早用于解熱鎮(zhèn)痛。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)它在機(jī)體內(nèi)具有多種生物學(xué)功能，其中一項(xiàng)重要的藥理學(xué)為抗血小板聚集。當(dāng)體內(nèi)攝入一定量的阿司匹林后，可通過(guò)抑制COX2進(jìn)而影響體內(nèi)花生四烯酸及TXA2的合成[6][7]。后者在血栓形成過(guò)程中是不可或缺的因子。同時(shí)，阿司匹林還可抑制COX1，而COX1被抑制后，胃黏膜表面的前列腺素合成也同時(shí)被抑制，進(jìn)而降低了其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用，由于胃黏膜在酸性條件下容易發(fā)生潰瘍，從而增加了胃出血的風(fēng)險(xiǎn)[8]。同時(shí)，阿司匹林為水楊酸制劑，本身就是酸性藥物，攝入后也會(huì)增加胃內(nèi)的酸性條件，從而增加潰瘍風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)已有動(dòng)物學(xué)相關(guān)報(bào)道顯示，阿司匹林抑制血小板聚集后，潰瘍面內(nèi)微血管生成及修復(fù)亦可受到影響，從而增加了潰瘍愈合的時(shí)間，導(dǎo)致潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9]。近年來(lái)，阿司匹林已被制備成腸溶片，其主要在小腸內(nèi)溶解吸收，大大降低了其因?yàn)槲笣兂鲅娘L(fēng)險(xiǎn)。

氯吡格雷是臨床上另一個(gè)應(yīng)用較為廣泛的抗凝藥物，其與血小板聯(lián)合應(yīng)用的情況下，患者發(fā)生潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其機(jī)制與抑制血管內(nèi)皮因子有關(guān)。氯吡格雷抑制潰瘍編碼新生血管內(nèi)皮的形成，從而導(dǎo)致微血管生長(zhǎng)緩慢，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，對(duì)患者采取雙抗治療的4周內(nèi)發(fā)生較大出血和輕微出血的概率為1.3%和3.3%。長(zhǎng)期應(yīng)用雙抗超過(guò)1年，其重大出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。因此，臨床上在應(yīng)用雙抗治療血栓疾病或預(yù)防血栓發(fā)生時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，根據(jù)患者具體情況和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定抗凝方法，使患者最終從抗凝治療中獲益。

2 抗血栓治療引起出血的因素和特點(diǎn)

既往研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用抗血栓治療的過(guò)程中，發(fā)生出血的患者往往具備一定的臨床或生物學(xué)特征，如年齡較高，酒精攝入史，吸煙史，A型血患者，既往有胃潰瘍病史等[12]。部分出血患者同時(shí)合并有肝腎功能異常、心功能減低等。具有這些因素的患者應(yīng)用抗凝藥物時(shí)，其發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于需要進(jìn)行抗血小板治療的患者推薦使用CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[13]。在該模型中，列舉并篩選出了抗血小板期間發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的高危因素，對(duì)這些高危因素進(jìn)行控制或存在多個(gè)高危因素的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)或更換其他抗凝藥物可顯著降低患者服藥期間發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于不可轉(zhuǎn)復(fù)的長(zhǎng)期房顫患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抗凝治療，患者在長(zhǎng)期口服抗凝藥物可顯著降低附壁血栓脫落造成的梗塞性病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但長(zhǎng)期服用抗凝藥物的同時(shí)也無(wú)疑增加了重大出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)衡出血與梗死的風(fēng)險(xiǎn)是房顫抗凝治療成功的關(guān)鍵。目前對(duì)于評(píng)估房顫抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)大多采用HAS-BLED評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，積分≥3分者存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于此類患者長(zhǎng)期抗凝應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，必要時(shí)可考慮射頻消融治療，將房顫消除。此類房顫患者在抗凝中一旦發(fā)生重大出血事件（腦出血、消化道出血）等，往往預(yù)后較差。

3 抗血栓藥物臨床合理應(yīng)用研究

喻征蔚[14]對(duì)阿司匹林與腦出血的危險(xiǎn)性進(jìn)行研討，研究255例短暫性腦缺血發(fā)作與腔隙性腦梗死患者治療情況，服小劑量阿司匹林（25～100mg/d）的觀察組與不服阿司匹林的對(duì)照組腦出血發(fā)生概率無(wú)明顯差別（P＞0.05）。服中大劑量阿司匹林（300～900mg/d）的觀察組與對(duì)照組的腦出血發(fā)生概率有明顯差別（P＜0.05）。Benavente等[15]報(bào)道也認(rèn)為對(duì)腦缺血或腦梗死患者而言，應(yīng)用小劑量阿司匹林在二級(jí)預(yù)防中不僅有效，而且可降低腦出血發(fā)生率，但服用較大劑量者或服用時(shí)間超過(guò)28個(gè)月者會(huì)增加腦出血發(fā)生的危險(xiǎn)性。因此腦血管疾病預(yù)防治療中，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用小劑量阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，既有效避免腦血管病發(fā)生，又有效避免腦出血發(fā)生。國(guó)外文獻(xiàn)也顯示小劑量阿司匹林的服用可以使血小板功能受到抑制，但隨著抗血小板或抗凝強(qiáng)度的加大，出血的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加[16]。

4 抗血栓藥物引起出血的治療

抗血栓藥物導(dǎo)致出血，應(yīng)選用PPI、H2RA及胃黏膜保護(hù)劑，其中PPI為首選。因其可強(qiáng)效持久抑酸，快速促進(jìn)血小板聚集。冠脈介入治療的患者，如發(fā)生活動(dòng)性出血，則需要停用直至癥狀穩(wěn)定。胃內(nèi)pH值上升，胃蛋白酶活性下降，具有胃黏膜保護(hù)作用。胃內(nèi)pH值上升可促進(jìn)血小板聚集，從而起到預(yù)防上消化道出血作用[17]。

5 展望

目前臨床中應(yīng)用的抗血栓藥物較多，且其作用機(jī)制各有不同，其臨床應(yīng)用中的出血風(fēng)險(xiǎn)也存在一定的差異?？寡ㄖ委熯^(guò)程中應(yīng)根據(jù)藥物的具體情況按指南推薦用藥方案進(jìn)行抗血栓治療，并警惕相關(guān)出血并發(fā)癥的發(fā)生。提高抗血栓治療過(guò)程中的安全性。