徐靜

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是由于血液在深靜脈血管中異常凝結(jié)，造成血管管腔狹窄或堵塞，最終導(dǎo)致血液靜脈回流障礙性的疾病，可使患者出現(xiàn)下肢肢體腫脹、疼痛等臨床癥狀，若未及早發(fā)現(xiàn)并治療，多數(shù)患者可發(fā)生血栓脫落，致使血栓擴(kuò)散到其他深靜脈主干中去，可導(dǎo)致慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，甚至肺栓塞，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。目前，DVT 主要的治療方法包括抗凝治療、溶栓治療、肢體活動(dòng)及手術(shù)取栓等，其中采用藥物有效溶解患者靜脈血栓，逐漸恢復(fù)血管通暢的溶栓治療方法是最常用方法之一，其中低分子肝素是常用的抗凝藥物，可使患者凝血酶加速失活，提高自身纖溶系統(tǒng)的活性，從而促進(jìn)血栓的早期溶解[2-3]。

血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）是一種動(dòng)態(tài)連續(xù)反映凝血全過(guò)程的監(jiān)測(cè)方法，能直觀而真實(shí)地評(píng)價(jià)血液所處凝固狀態(tài)，可用于評(píng)估和預(yù)防DVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]，而抗Xa 因子活性檢測(cè)目前也廣泛用于預(yù)防和治療血栓性疾病的抗凝藥物的抗凝效果監(jiān)測(cè)，較傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)檢測(cè)法更特異，結(jié)果更穩(wěn)定，劑量響應(yīng)曲線平滑，并常用于指導(dǎo)臨床用藥[6]。本研究旨在通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)DVT 患者在低分子肝素溶栓治療前后外周血TEG 各參數(shù)與抗Xa 因子活性變化，以便進(jìn)一步指導(dǎo)DVT 患者的臨床治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月-2018 年12 月于本院住院并采用低分子肝素治療的DVT 患者60 例作為研究對(duì)象，其中男30 例，女30 例，平均年齡（57.63±9.62）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床醫(yī)師診斷，彩色多普勒確診，并符合臨床低分子肝素溶栓治療要求的DVT 患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有高血壓、高血脂、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病；②存在明顯血液系統(tǒng)疾病以及心、肺、腎、肝功能不全；③近期存在活動(dòng)性出血，進(jìn)行過(guò)手術(shù)、活檢和心肺復(fù)蘇等檢查；④治療前服用過(guò)抗凝藥。所有患者均已簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者入院后均采用臍周皮下注射低分子肝素速碧林（生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090005，規(guī)格：0.4 mL∶4 100 AXaIU）的治療方法，具體劑量根據(jù)體重、栓塞嚴(yán)重程度給藥，一般用量為184～200 AXaIU/（kg·d），每次間隔12 h 給藥，分2 次給藥。

1.3 觀察指標(biāo) 分析TEG、PT、APTT 及抗Xa 因子水平，分別于溶栓前和第1 次采用低分子肝素100 AXaIU/kg 溶栓1、2、3、6 h 后采集患者靜脈血進(jìn)行活性檢測(cè)。抗Xa 因子活性采用底物發(fā)色法測(cè)定，安全治療范圍為0.5～1.0 IU/mL，PT 和APTT 采用凝固法測(cè)定，測(cè)量?jī)x器為日本Syxmex CS-5100 全自動(dòng)凝血分析儀及其配套試劑，同時(shí)采用北京樂(lè)普血栓彈力圖儀進(jìn)行TEG 檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，溶栓前后不同時(shí)間點(diǎn)組采用單因素方差分析進(jìn)行比較，TEG 各參數(shù)與AP、APTT、抗Xa 因子活性進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DVT 患者溶栓前后TEG 各參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較 DVT 患者在溶栓過(guò)程中，TEG 各參數(shù)均發(fā)生了明顯變化，R、K 值均在溶栓后增高，其中K值在溶栓1 h 后達(dá)最高值，R 值在溶栓2 h 后達(dá)最高值。與溶栓前比較，R 值在溶栓1、2、3、6 h 后均升高，K 值在溶栓1、2、3 h 后均升高，α 角在溶栓1、2、3 h 后均降低，MA 值在溶栓1、2、3、6 h后均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 DVT患者溶栓前后TEG各參數(shù)動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較（±s）

表1 DVT患者溶栓前后TEG各參數(shù)動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較（±s）

*與溶栓前比較，P＜0.05。

2.2 DVT 患者溶栓前后PT、APTT 及抗Xa 因子的動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較 DVT 患者在溶栓過(guò)程中，傳統(tǒng)凝血指標(biāo)PT、APTT 以及抗Xa 因子均發(fā)生了明顯變化，APTT 及抗Xa 因子活性在溶栓2 h 后達(dá)最高值，PT 在溶栓3 h 后達(dá)最高值。與溶栓前比較，PT、APTT、抗Xa 因子活性在溶栓1、2、3、6 h 后均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 TEG 各參數(shù)與PT、APTT 及抗Xa 因子相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，R 值、K 值分別與PT、APTT、抗Xa 因子成直線正相關(guān)關(guān)系，α角、MA 值分別與PT、APTT、抗Xa 因子成直線負(fù)相關(guān)關(guān)系，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 DVT患者溶栓前后PT、APTT及抗Xa因子動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較（±s）

表2 DVT患者溶栓前后PT、APTT及抗Xa因子動(dòng)態(tài)變化結(jié)果比較（±s）

*與溶栓前比較，P＜0.05。

表3 TEG各參數(shù)與PT、APTT及抗Xa因子相關(guān)性分析

3 討論

DVT 是指血液在深靜脈非正常凝結(jié)造成血管阻塞而引起靜脈回流障礙性的疾病，可造成肺栓塞及血栓形成后綜合征，使患者的生命健康安全受到嚴(yán)重威脅。有國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示，約50%的DVT患者會(huì)發(fā)生肺栓塞，而50%～90%的肺栓塞來(lái)自DVT 的血栓脫落[7-8]。DVT 的治療方法較多，其中溶栓治療是常用的治療方法之一。

低分子肝素是相對(duì)分子質(zhì)量低于6.5×103的肝素，其分子鏈較短，不能與抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，具有選擇性抗凝血因子Ⅹ的活性，因此主要對(duì)凝血因子Ⅹ發(fā)揮作用，而對(duì)其他凝血因子影響較小[9]。傳統(tǒng)的肝素活性的檢測(cè)方法易受環(huán)境影響，檢測(cè)靈敏度不高，而抗Xa 因子活性測(cè)定方法則更為特異，檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定性好，劑量響應(yīng)曲線平滑[10]。潘玉卿等[11]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用低分子肝素治療DVT 患者過(guò)程中，當(dāng)APTT 出現(xiàn)延長(zhǎng)時(shí)，而抗Xa 因子活性仍在安全治療范圍內(nèi)，表明傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)APTT 不能有效用于指導(dǎo)藥物抗血栓治療，抗Xa 因子檢測(cè)法在監(jiān)測(cè)低分子肝素的用量時(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)中PT 和APTT 在溶栓后均延長(zhǎng)，抗Xa 因子活性明顯升高，PT 在溶栓3 h 后達(dá)到最高值，而APTT 和抗Xa 因子活性在溶栓2 h 后達(dá)到最高值，抗Xa 因子活性溶栓2、3、6 h 后處在安全治療范圍劑量?jī)?nèi)，說(shuō)明低分子肝素治療DVT 效果較好，其可通過(guò)激活內(nèi)、外源性凝血途徑，延長(zhǎng)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，可使血液凝固時(shí)間延長(zhǎng)，從而減少血栓的形成，有助于血栓溶解。

TEG 是由血栓彈力儀連同專用軟件處理后描繪出的一種特殊圖形，并可直接得到相對(duì)應(yīng)的參數(shù)，其中以R 值、K 值、MA 值、α 角較為重要[12-13]。R 值是指血樣標(biāo)本從開(kāi)始檢測(cè)到第1 塊血凝塊形成（即描記圖振幅達(dá)到2 mm 時(shí)）所需的時(shí)間，反映所有凝血因子的活性，正常參考值為5～10 min，其值越小則患者血漿凝血因子量或功能活性越強(qiáng)，越容易處于高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，若其值越大則相反[14]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素溶栓治療后，患者TEG 中R 值在溶栓1 h 后增高，2 h 達(dá)最高值，且均高于溶栓前，表明低分子肝素可明顯抑制凝血因子功能活性。K 值是指從R 時(shí)間結(jié)束到描記圖振幅達(dá)到20 mm 時(shí)所需時(shí)間，正常參考值為1～3 min。α 角是從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，正常參考值為53°～72°。α 角與K 值密切相關(guān)，都可反映血凝塊形成的速率，主要受到纖維蛋白原功能的影響，而血小板功能對(duì)其影響較小[15-16]，K 值越小，α 角越大，則纖維蛋白原功能越強(qiáng)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，若K 值越大，α 角越小則相反。本研究結(jié)果顯示，低分子溶栓治療后，患者TEG 中K 值在溶栓1 h 后達(dá)最高值，而α 角達(dá)最低值，溶栓后6 h 兩參數(shù)均可恢復(fù)到溶栓前水平（P＞0.05），表明低分子肝素可在適當(dāng)延長(zhǎng)K 值，降低α 角，可抑制纖維蛋白原功能，有助于減輕血栓程度。MA 值是指描記圖的最大振幅，反映血凝塊的最大強(qiáng)度，主要受血小板功能影響較大（占80%），受纖維蛋白原功能的影響較?。ㄕ?0%），血小板質(zhì)量和數(shù)量的異常都會(huì)影響到MA 值，正常參考值為50～70 mm，若MA 值越大，提示血小板、纖維蛋白原功能越強(qiáng)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，若MA 值越小則相反[17-18]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素溶栓治療后，患者TEG 中MA值在溶栓1 h 后達(dá)最低值，并低于50 mm，溶栓6 h后仍低于溶栓前（P＜0.05），表明低分子肝素可通過(guò)影響血小板功能達(dá)到溶栓治療目的。

另外本研究通過(guò)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，R 值、K 值分別與PT、APTT、抗Xa 因子成直線正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），α 角、MA 值分別與PT、APTT、抗Xa 因子成直線負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），表明在低分子肝素治療DVT 患者的過(guò)程中，TEG 與傳統(tǒng)凝血指標(biāo)、抗Xa 因子有較相似的臨床應(yīng)用價(jià)值，具有明顯的相關(guān)性，但仍不能相互替代，因?yàn)槌Ｒ?guī)凝血指標(biāo)和抗Xa 因子活性只是檢測(cè)凝血的某個(gè)階段或組分，不能客觀檢測(cè)凝血的全過(guò)程[19]，而TEG 可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)整個(gè)血凝完整過(guò)程，受到凝血因子、纖維蛋白原及血小板等各成分的相互作用及相互聯(lián)系，可更真實(shí)地反映體內(nèi)的凝血狀態(tài)和纖維蛋白溶解發(fā)生的過(guò)程[20]。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)TEG 與抗Xa 因子可以更全面地監(jiān)測(cè)DVT 患者低分子肝素溶栓治療前后外周血中凝血功能的動(dòng)態(tài)變化，有利于進(jìn)一步指導(dǎo)DVT患者的治療。