吳佳緯，李國慶，馬禮坤

（中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，合肥 230000）

維生素D 是一種類固醇激素，是骨骼和鈣穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子。在過去的10 年里，一系列的研究已證實其在骨骼外系統(tǒng)亦發(fā)揮作用，尤其是在心血管系統(tǒng)中［1-4］?；A研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 的受體及酶調節(jié)機制在心臟組織中存在表達。此外，維生素D 的活性代謝產物1，25-二羥維生素D［1，25（OH）2D］或骨化三醇對內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞以及心肌細胞發(fā)揮作用［5］。現(xiàn)有的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)，低濃度的25 羥維生素D［25（OH）D］與包括原發(fā)性高血壓（高血壓）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、缺血性心肌病、心力衰竭以及卒中在內的心血管疾病風險存在相關性［6-11］。然而，維生素D 的補充替代治療對心血管疾病的獲益迄今為止仍未在隨機對照研究和孟德爾隨機化研究中得到證實。因此，維生素缺乏狀態(tài)與心血管疾病之間的關聯(lián)意義仍有待確定。本研究擬通過檢測冠心病患者的血清25（OH）D濃度，分析比較急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和穩(wěn)定型冠心?。╯table coronary artery disease，SCAD）患者的25（OH）D 濃度及臨床特點差異，進一步探討血清維生素D 缺乏與ACS 發(fā)生風險的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年4 月至2019 年6 月就診于中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院心內科并行冠狀動脈造影確診冠心病的213 例患者的臨床資料，包括SCAD 患者81 例，ACS 患者132 例，后者包括不穩(wěn)定型心絞痛，急性ST 段抬高型心肌梗死和非ST 段抬高型心肌梗死。排除標準：已知的肝臟、甲狀腺及甲狀旁腺功能疾病患者；正在接受腎臟替代治療的慢性腎功能衰竭患者；惡性腫瘤患者；正在接受維生素D 補充替代治療的患者。

1.2 資料收集

詳細收集患者基線資料，包括一般資料（年齡、性別、體質量指數(shù)），合并癥（高血壓、糖尿病、糖耐量異常、腦血管疾病、心肌梗死史、冠狀動脈支架植入術史、慢性腎功能不全、吸煙及飲酒史），實驗室檢查結果（血紅蛋白、血小板總數(shù)、肌酐、血尿酸、空腹血糖、血脂、25（OH）D 等），左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），冠狀動脈影像學資料（冠狀動脈鈣化半定量積分、病變數(shù)量以及病變程度Gensini 評分）。

1.3 診斷標準

SCAD 的診斷標準參照2018 中國穩(wěn)定性冠心病診斷和治療指南［12］。ACS的診斷標準參照2011美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會不穩(wěn)定型心絞痛或非ST 段抬高型心肌梗死指南［13］和中國急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［14］。采用電化學發(fā)光法測定血清25（OH）D濃度，以血清25（OH）D ＜20 ng/mL 定義為維生素D 缺乏。

1.4 冠狀動脈造影及結果評估

由具有心血管介入資質的心內科醫(yī)師對患者進行冠狀動脈造影檢查。采用Seldinger 法穿刺外周動脈,置入鞘管，送入造影導管，通過不同體位投射完成左、右冠狀動脈造影。在兩個垂直體位中，如果一支或以上冠狀動脈主要分支平均狹窄程度≥50%狹窄被認為具有冠心病診斷意義。

使用鈣化半定量積分評估冠狀動脈鈣化程度［15］：（1）無鈣化，在任何角度無可視鈣化；（2）輕度鈣化，只有在心臟搏動時看到較淡、較模糊的陰影，心臟不搏動時看不到陰影的存在；（3）中度鈣化，在心臟搏動時看到較清楚、較容易看到的陰影，心臟不搏動時，完全看不到陰影的存在。（4）重度鈣化，在心臟搏動和不搏動時均可看到陰影。

使用Gensini 評分評估冠狀動脈病變程度［16］：冠狀動脈狹窄程度≤25%記為1 分；26%～50%記為2 分；51%～75%記為4 分；76%～90%記為8 分；91%～99%記為16 分；100%記為32 分；各病變權重系數(shù)如下：左主干5 分；左前降支或回旋支近端2.5 分；前降支中段1.5 分；前降支遠端1 分；左回旋支中、遠端1 分；右冠狀動脈1 分；小分支0.5 分；各血管狹窄程度積分乘以各病變權重系數(shù)所得總分即為Gensini 分值。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時，采用［M（Q1～Q3）］表示，并采用秩和檢驗完成組間比較。計數(shù)資料用［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗，理論頻數(shù)過小者采用Fisher精確概率作為P值。采用t檢驗比較組間計量資料。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗。維生素D 與其他指標之間的相關性采用Spearman 相關性分析。應用多因素Logistic 回歸分析來明確維生素D 與ACS 發(fā)生風險是否獨立相關。以P＜0.05 為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別比例、體質量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；與SCAD 組患者相比，ACS 組患者中經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療史的患者更多，血小板總數(shù)、血小板壓積、空腹血糖、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇濃度均高于SCAD 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。ACS 組患者冠狀動脈病變數(shù)和Gensini 評分均高于SCAD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組冠狀動脈鈣化半定量積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.934），見表2。在ACS 組患者中，有45.9%患者合并維生素D 缺乏，而SCAD 組僅為20%，提示ACS 患者中維生素D 缺乏更為普遍。

表1 ACS 組與SCAD 組患者基線資料比較 ［，n（%）,M（Q1～Q3）］

表1 ACS 組與SCAD 組患者基線資料比較 ［，n（%）,M（Q1～Q3）］

表2 兩組患者25（OH）D 濃度、Gensini 評分、鈣化積分及病變血管數(shù)量比較 ［M（Q1～Q3）］

2.2 Spearman 相關分析結果

對于ACS患者，Spearman相關分析發(fā)現(xiàn)25（OH）D 濃度和患者空腹血糖有相關性（圖1），與血小板總數(shù)、血小板壓積、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、冠狀動脈Gensini 評分、鈣化半定量積分及冠狀動脈病變數(shù)量并無相關性；對于SCAD 患者，Spearman 相關分析發(fā)現(xiàn)25（OH）D 濃度與冠狀動脈鈣化半定量積分存在相關性，而與空腹血糖之間并不存在相關性，詳見表3。

表3 維生素D 與各變量的Spearman 相關分析結果

圖1 25（OH）D濃度和ACS患者空腹血糖的相關性散點圖

2.3 多因素Logistic 回歸分析結果

多因素Logistic 回歸分析結果顯示：維生素D與ACS 的發(fā)生風險獨立相關，維生素D＜20 ng/mL的冠心病患者與維生素D＞20 ng/mL 的冠心病患者相比，更容易發(fā)生ACS（OR=3.39，95%CI：1.78～6.45，P=0.000）。

3 討論

維生素D 是一種脂溶性激素，主要通過紫外線照射合成。早在20 世紀80 年代，Rober Scragg首次提出假說：冬季心血管事件發(fā)生率高可能與冬天陽光輻射效率減低導致25（OH）D 的濃度減少相關［17］。盡管有關維生素D 在心血管系統(tǒng)中的生理作用目前仍未得到完全闡明，但越來越多的證據(jù)表明低濃度的25（OH）D 與心血管疾病風險存在相關性。

維生素D 對于心血管疾病的影響可能通過多種機制完成，主要包括抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)、保護新生血管和調節(jié)體內炎癥反應等。維生素D 不足時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的表達增強，促進氧化應激進程［18］。同時，包括白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等在內的促炎因子上調，而抗炎因子白細胞介素-10 表達下調，最終促進炎癥反應［19］。此外，維生素D 可抑制基質金屬蛋白酶的表達［20］，后者的過度表達可繼發(fā)細胞外基質的局部結構破裂，導致斑塊不穩(wěn)定甚至破裂［21-22］。

近年來，一系列的隊列研究顯示，維生素D 缺乏與心血管事件如急性心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、支架內再狹窄［23］等以及心血管病死率之間存在相關性。Framingham 子代心臟研究［24］納入1 739名健康人群，平均隨訪5.4年后發(fā)現(xiàn)，與血清25（OH）D濃度≥15 ng/mL的人群相比，25（OH）D 濃度＜15 ng/mL 的人群心血管事件發(fā)病率增加62%。另一項樣本量接近的隊列研究（MONICA/KORA）［25］通過對入選健康人群長達11 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，高維生素D 濃度與冠心病風險下降存在相關性，尤其是女性人群。Kestenbaum 等［26］發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 每下降10 ng/mL，心肌梗死患病風險增加25%。除此之外，多項Meta 分析同樣證實了維生素D 與心血管疾病間的相關性［27-28］。一項納入73 個隊列研究和22 個隨機對照研究，總樣本量達880 128 的Meta分析顯示，維生素D 缺乏增加35%的心血管疾病患病率，補充維生素D 可顯著降低人群全因病死率［28］。

然而，也有一些研究并未發(fā)現(xiàn)維生素D 與冠心病患病病死率間的關聯(lián)。Pilz 等［29］發(fā)現(xiàn)，低維生素D 濃度與冠心病患病率無顯著相關。多因素校正結果顯示，1，25（OH）D 不是致死性心肌梗死的獨立危險因素。一項基于芬蘭健康調查數(shù)據(jù)的研究，對健康人群進行長達27 年的隨訪，在校正了季節(jié)及傳統(tǒng)心血管危險因素后，發(fā)現(xiàn)維生素D和冠心病病死率之間并無顯著相關性［30］。

本研究通過回顧性分析ACS 和SCAD 患者基線資料，分析比較兩組25（OH）D 濃度，結果顯示，與SCAD 組相比，ACS 組維生素D 缺乏比例更高；多因素Logistic 回歸分析顯示，維生素D 與冠心病患者ACS 的發(fā)生風險獨立相關。這與胡文蘭等［31］研究結果類似，但后者ACS 組平均25（OH）D 濃度僅為11.69 ng/mL，維生素D 缺乏比例高達83.5%。分析原因可能與研究入選人群差異有關，后者合并高血壓、糖尿病等比例更高，而維生素D 缺乏與高血壓、糖尿病等存在相關性［32］。但值得一提的是，Safaie 等［33］研究中ACS 組患者合并維生素D 缺乏比例為47.4%，其入選ACS 對象均為心肌梗死患者，結果表明，維生素D 缺乏是ST 段抬高型心肌梗死的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 濃度與SCAD 患者冠狀動脈鈣化程度存在相關性。但這與Joergensen 等［34］研究結果存在差異，后者發(fā)現(xiàn)嚴重維生素D 缺乏是高風險2 型糖尿病患者冠狀動脈鈣化的獨立危險因素?；A研究結果顯示，維生素D 的不足可能促進動脈鈣化的發(fā)展，其可能的機制如下：維生素D不足時，巨噬細胞吞噬膽固醇增多，泡沫細胞形成增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，鈣離子在平滑肌系統(tǒng)中的累積增加，最終導致冠狀動脈鈣化加重［35-36］?？紤]到研究人群和樣本量差異等因素，有關維生素D 與冠狀動脈鈣化病變之間的相關性目前仍需進一步的研究證實。

Verdoia 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏與嚴重冠狀動脈病變（左主干或三支病變）存在相關性。然而本研究尚未發(fā)現(xiàn)維生素D 與冠狀動脈病變復雜程度相關。這可能與樣本量及研究對象差異相關，后者的研究樣本量較大，但其納入人群為非ACS 患者。

綜上所述，與SCAD 患者相比，ACS 患者更多合并維生素D 缺乏，且維生素D 缺乏是冠心病患者罹患ACS 的獨立危險因素。但本研究作為單中心回顧性研究，存在一定的不足：（1）研究納入樣本量較??；（2）未充分排除可能影響維生素D 濃度的因素，例如戶外活動量、地區(qū)陽光照射情況等；（3）未納入更多可能的心血管標記物和輔助檢查手段，如炎癥因子，血管內超聲等。未來還需要更大樣本量的的多中心隊列研究來證實。