何文飛，劉遠(yuǎn)輝，陳鵬遠(yuǎn)，曾莉歡，何鵬程，，郭志強(qiáng)

［1.廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院（佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院）心血管內(nèi)科，廣東佛山 528000；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）心血管內(nèi)科，廣州 510100；3.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510100］

氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）作為臨床上被廣泛應(yīng)用的心力衰竭生物標(biāo)志物，其濃度反映了心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及室壁壓力，可預(yù)測(cè)心力衰竭患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心力衰竭的診斷具有高特異性和敏感性，與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，有助于心力衰竭患者的診斷及預(yù)后評(píng)估［1］。另外，既往一些研究結(jié)果表明，NT-proBNP濃度不僅與非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者的預(yù)后具有密切關(guān)系［2-3］，還與此類患者冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度也密切相關(guān)［4-5］。NSTE-ACS 患者包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation acute myocardial infracfion，NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），與ST 段抬高型心肌梗死相比，梗死相關(guān)血管完全閉塞的發(fā)生率較低（20%～30%），但多支血管病變（multivessel coronary artery disease，MCAD）發(fā)生率較高，約占比40%～70%［6-7］。目前，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，其成為治療MCAD 和左主干病變（left main，LM）的重要手段［8-9］。然而，即使接受了PCI 治療，此類人群PCI 治療后心血管疾病的發(fā)病率和病死率仍然很高［10-11］。因此，本研究旨在探討NT-proBNP 濃度與NSTE-ACS 合并MCAD 患者接受PCI 治療后長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，探索其對(duì)于此類高?；颊唛L(zhǎng)期預(yù)后是否具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床工作提供一種更為簡(jiǎn)便實(shí)用的參考指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2010年1月至2014年12月，本研究連續(xù)入組了廣東省人民醫(yī)院1 022 例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，并根據(jù)入選患者基線NT-proBNP 四分位值進(jìn)行分組：Q1 組257 例（NT-proBNP ≤96 pg/mL）；Q2 組255 例（96 pg/mL＜NT-proBNP ≤328 pg/mL）；Q3 組255 例（32 8pg/mL＜NT-proBNP ≤1 287 pg/mL）；Q4 組255例（NT-proBNP ＞1 287 pg/mL）。入選標(biāo)準(zhǔn)為：患者年齡18 歲或以上，診斷為NSTE-ACS 和MCAD，其NT-proBNP 濃度在入院第1 天即檢測(cè)。NSTE-ACS包括NSTEMI 和UA，NSTEMI 定義為有典型的缺血性胸痛癥狀，在PCI 治療前心肌損傷標(biāo)志物濃度升高且心電圖不表現(xiàn)為ST 段抬高；UA 定義為有典型的缺血性胸痛癥狀，在PCI 治療前心肌損傷標(biāo)志物濃度不升高且心電圖不表現(xiàn)為ST 段抬高。MCAD 被定義為L(zhǎng)M 動(dòng)脈≥50%直徑狹窄或≥2 支大冠狀動(dòng)脈≥50%直徑狹窄病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠和入院時(shí)NT-proBNP 濃度缺失。本研究方案經(jīng)廣東省人民醫(yī)院中央倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有實(shí)驗(yàn)室檢查均在入院后24 h 內(nèi)進(jìn)行，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（德國羅氏診斷學(xué)）測(cè)定NT-proBNP 濃度。入院后行超聲心動(dòng)圖檢查，采用Simpson 法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。所有PCI 治療程序均按照術(shù)者的決定進(jìn)行。所有患者都接受了藥物洗脫支架。所有介入策略均由心臟小組自行決定。從2015 年11 月7 日至2016 年12 月30 日，通過門診隨訪或電話訪談進(jìn)行隨訪評(píng)估。

1.3 觀察預(yù)后

主要終點(diǎn)事件是3 年的全因死亡，隨訪期間評(píng)估所有臨床并發(fā)癥的定義與原試驗(yàn)相同［12］。臨床事件委員會(huì)獨(dú)立評(píng)估所有臨床結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SAS9.4 版統(tǒng)計(jì)軟件（SAS 研究所，Cary，NC，美國）。連續(xù)變量表示為（），使用方差檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比。分類變量表示為絕對(duì)頻率和相對(duì)頻率［n（%）］，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素回歸分析評(píng)價(jià)NT-proBNP 對(duì)不同臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評(píng)估NT-proBNP對(duì)3 年全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。使用Youden 指數(shù)來確定NT-proBNP 預(yù)測(cè)3 年全因死亡的最佳閾值，采用Kaplan-Meier生存分析比較不同組別生存時(shí)間的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同NT-proBNP 濃度組患者的基線資料比較

不同NT-proBNP 四分位值分組患者的基線資料比較，詳見表1 和表2。與NT-proBNP 濃度較低的患者相比，高濃度NT-proBNP 組患者的年齡稍大，女性居多。在NT-proBNP 濃度更高的患者中，臨床危險(xiǎn)因素較多；例如，他們更多是NSTEMI、慢性腎臟疾病、糖尿病和腦卒中患者。值得注意的是，隨著NT-proBNP 濃度的增加，慢性心力衰竭的發(fā)生率顯著增加，LVEF 降低。

表1 不同NT-proBNP 濃度組患者的計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

表2 不同NT-proBNP 濃度組患者的計(jì)量基線資料比較［］

表2 不同NT-proBNP 濃度組患者的計(jì)量基線資料比較［］

2.2 不同NT-proBNP 濃度組患者長(zhǎng)期預(yù)后比較

所有1 022 例患者均完成3 年跟蹤隨訪，共有121 例死亡記錄（11.8%）。不同NT-proBNP 濃度組患者中，Q4 組患者3 年全因死亡率（31%）和大出血發(fā)生率最高（12.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），詳見表3。

表3 不同NT-proBNP 濃度組患者的計(jì)數(shù)長(zhǎng)期預(yù)后比較 ［n（%）］

2.3 單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果

單因素和多因素分析結(jié)果都表明，NT-proBNP濃度的增加與3年全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)（單因素分析：OR=1.14，95%CI：1.11～1.17，P＜0.001；多因素分析：調(diào)整OR=1.08，95%CI：1.04～1.12，P＜0.001），詳見表4。

2.4 受試者工作特征曲線分析結(jié)果

ROC 結(jié)果顯示，基線NT-proBNP 濃度對(duì)于3 年全因死亡率具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（圖1），ROC 曲線下面積為0.797（95%CI：0.749～0.844），預(yù)測(cè)3 年全因死亡NT-proBNP 的最佳閾值為1 305 pg/mL，敏感度為69.9%，特異度為79.8%。

2.5 基線NT-proBNP濃度長(zhǎng)期全因死亡的Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果

按基線NT-proBNP 四分位值分組進(jìn)行長(zhǎng)期全因死亡比較，Q4組較其他各組有明顯升高，Kaplan-Meier 生存分析可見3 年隨訪事件存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.0001）（圖2）。

3 討論

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）都具有急性發(fā)病的特點(diǎn)，而急性發(fā)病大多都與內(nèi)膜損傷或斑塊破裂有直接的關(guān)系，是一種不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病，其危險(xiǎn)度分層一直依賴于心電圖變化、肌鈣蛋白等心肌損傷生化標(biāo)志物，而神經(jīng)體液因素很少有人重視。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果

圖1 基線NT-proBNP 濃度對(duì)于患者3 年全因死亡率預(yù)測(cè)的ROC 圖

圖2 基線NT-proBNP 濃度長(zhǎng)期全因死亡的Kaplan-Meier 生存分析圖

既往研究表明，NT-proBNP濃度與心臟功能密切相關(guān)，可用于檢測(cè)左心室收縮和舒張功能障礙［13-14］。在本研究中，NT-proBNP 濃度大于1 287 pg/mL 的患者表現(xiàn)為左心室收縮功能障礙（LVEF為49.85%±14.66%）。然而，即使在NT-proBNP 濃度最高組的人群，其LVEF平均值也接近正常水平值，我們推測(cè)這組人群存在舒張功能障礙；既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，存在舒張功能障礙的患者NT-proBNP 濃度亦會(huì)升高，且與舒張功能障礙嚴(yán)重程度密切相關(guān)［15］。既往研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心臟出現(xiàn)舒張充盈異常的時(shí)候，往往會(huì)釋放心臟神經(jīng)激素，包括腦鈉肽［16］。

另外，以往的研究報(bào)道，心肌缺血可引起室壁應(yīng)激、心肌張力的短暫和永久性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腦鈉肽神經(jīng)激素從心室心肌內(nèi)釋放［17-18］。Khan 等［19］也認(rèn)為，在ACS患者發(fā)病早期，NT-proBNP已經(jīng)分泌增加，局部的心肌缺血、壞死與機(jī)械張力的共同作用下刺激了NT-proBNP的合成與釋放。NT-proBNP主要從心室心肌中分泌，進(jìn)入小靜脈回流至室間隔靜脈，通過冠狀竇進(jìn)入血循環(huán)。NT-proBNP 參與了神經(jīng)體液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，這是機(jī)體自身的一種保護(hù)機(jī)制，有利于減輕心肌缺血損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽濃度升高的幅度與心肌缺血的嚴(yán)重程度成正比［20］。Tang 等［21］研究亦發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈血管病變程度越重，心室功能受損程度越重，血清NT-proBNP 濃度越高，NT-proBNP 濃度的增加與心功能損傷的程度成正比。而本研究人群為NSTE-ACS 合并MCAD 患者，這是一類高缺血風(fēng)險(xiǎn)的人群。MCAD容易導(dǎo)致更嚴(yán)重和更廣泛的心肌缺血，從而導(dǎo)致更高濃度的NT-proBNP 釋放，此類高危人群即使行PCI 治療，但仍有較高的殘余風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后欠佳。目前的研究結(jié)果表明，在NSTE-ACS 合并MCAD 的患者中，NT-proBNP 濃度升高與遠(yuǎn)期不良預(yù)后密切相關(guān)，NT-proBNP 濃度超過1 287 pg/mL的患者在3 年隨訪期間全因死亡和大出血發(fā)生率最高。

綜上所述，在接受了急診PCI 治療的NSTEACS 合并MCAD 患者中，入院時(shí)高基線NT-proBNP 濃度患者3 年全因死亡率更高，而NT-proBNP＞1 305 pg/mL 可作為預(yù)測(cè)此類患者3 年全因死亡率的最佳閾值。

當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性。首先，這是一個(gè)回顧性研究設(shè)計(jì)，我們不能調(diào)整所有潛在的混雜因素；第二，由于沒有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)住院期間NT-proBNP 的濃度，我們無法確定NT-proBNP 濃度變化與預(yù)后的關(guān)系。第三，我們的研究人群只有住院期間血運(yùn)重建的資料，缺乏擇期是否行完全血運(yùn)重建，需要進(jìn)行更詳細(xì)的研究。