丁楚涵 王玉

摘要：僵人綜合征是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)2例僵人綜合征患者的病例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)合肌電圖及抗體檢測(cè)，對(duì)其臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療方法進(jìn)行歸納，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：僵人綜合征;谷氨酸脫羧酶抗體;肌電圖;苯二氮卓類;病例報(bào)告;文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【中圖分類號(hào)】R741 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）14--02

0 引言

僵人綜合征（stiff person syndrome，SPS）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是抗谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase，GAD）相關(guān)神經(jīng)免疫病中最多見的一種[1]，該病起病隱匿，且極易誤診，主要以中軸肌或四肢近端肌肉為主的肌肉僵硬、痛性痙攣為特點(diǎn)，肌電圖示靜息狀態(tài)下部分受累肌肉可見持續(xù)性運(yùn)動(dòng)單位電位（continuous motor unit activity ，CMUA）發(fā)放?，F(xiàn)將我院收治確診的2例SPS報(bào)告如下，以提高臨床醫(yī)生對(duì)SPS的診治能力。

1 臨床資料

1.1一般資料

患者女性，39歲，因“進(jìn)行性四肢僵硬伴行走困難2年余”于2021年5月入院。患者2年余前出現(xiàn)左腳陣發(fā)性隱痛，行走時(shí)明顯，休息后可好轉(zhuǎn)。3個(gè)月后出現(xiàn)左下肢行走困難、左上肢抬舉困難，伴視物重影。上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)、逐漸加重，2年后四肢僵硬、難以自由行走，偶伴四肢不自主肌肉痙攣、發(fā)音顫抖伴言語(yǔ)欠流利?；颊咴V精神緊張時(shí)，如上臺(tái)演講前，上述癥狀明顯加重;曾在正常行走時(shí)，全身突發(fā)僵硬如雕塑般向前跌倒，被人扶起后仍無(wú)法站穩(wěn)，感覺(jué)“有力使不出”?；颊唛L(zhǎng)期在外院診治，考慮為“情緒障礙性疾病”，予以改善情緒治療未好轉(zhuǎn)，后求治我院?；颊呒卓翰∈?0余年，口服甲巰咪唑片15 mg，1次/天;鹽酸普萘洛爾片10 mg，3次/天。

入院查體：輪椅推入病房，言語(yǔ)欠流利，四肢肌張力增高，四肢肌力IV級(jí)，雙上肢腱反射對(duì)稱亢進(jìn)，雙下肢腱反射正常。

輔助檢查：甲功及甲狀腺抗體檢查TSH 0.004 mIU/L，TT3 6.60 pmol/L，TGAb 1101.0 IU/mL， TPOAb >600.0 IU/mL， TRAb 35.71 IU/L;腦脊液常規(guī)、生化正常，細(xì)胞免疫熒光法測(cè)血清及腦脊液GAD65抗體IgG均為陽(yáng)性1：1000+。甲狀腺CT平掃及B超均示雙側(cè)甲狀腺?gòu)浡栽龃?。頭、頸胸腰椎MRI平掃示L4/5椎間盤膨出，L5/S1椎間盤突出。肌電圖示雙側(cè)胸椎旁肌、腰椎旁肌、腹直肌、左側(cè)股直肌、股二頭肌及腓腸肌靜息狀態(tài)可見CMUA發(fā)放;雙側(cè)舌肌部分神經(jīng)源性改變之電生理表現(xiàn);左側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)波幅較對(duì)側(cè)衰減。

入院后予口服氯硝西泮片改善癥狀，逐漸調(diào)整至早晨0.5 mg，下午0.5 mg，晚1 mg，自訴肢體僵硬感有所好轉(zhuǎn)，查體肌張力減低;輔以巴氯芬片10mg，3次/天，因效果欠佳停用。確診SPS后，應(yīng)用免疫治療方案為免疫球蛋白序貫聯(lián)合甲潑尼龍沖擊法，免疫球蛋白劑量按0.4 g/kg/天，總計(jì)20 g/天×5天，后繼續(xù)甲潑尼龍治療，開始為500 mg/天×5天，后減至250 mg/天×3天，再減至120 mg/天×3天，再減至60mg/d×3天，最后改口服醋酸潑尼松片60 mg/天，囑每周減量1片，4周后于我科門診復(fù)診。接受免疫治療期間，患者肢體僵硬、言語(yǔ)欠流利等癥狀明顯改善，但在激素沖擊時(shí)發(fā)現(xiàn)餐后血糖升高，最高達(dá)12.2mmol/L，予阿卡波糖片50 mg，3次/天口服，控制良好。考慮患者甲亢?jiǎn)栴}，內(nèi)分泌科會(huì)診后建議繼續(xù)使用原治療方案。出院后患者定期隨診，自覺(jué)癥狀較出院時(shí)有明顯好轉(zhuǎn)。出院4月余復(fù)查血清抗GAD65抗體IgG仍為陽(yáng)性1：1000+，考慮激素治療效果不佳，現(xiàn)予激素緩慢減量治療，擬加用免疫抑制劑。

1.2研究對(duì)象

患者女性，53歲，因“腰部肌肉僵硬10年余”于2021年9月入院。患者10年余前受涼后偶感腰部疼痛，晨起自覺(jué)腰部酸脹;7年余前腰部受涼后自覺(jué)斷裂樣疼痛及僵硬，伴出汗、呼吸困難等，上述癥狀反復(fù)發(fā)作。多年來(lái)就診于多家醫(yī)院，診斷不能明確，予針灸、口服乙哌立松等藥療效不佳?；颊?020年10月首次就診我科門診，考慮神經(jīng)痛待查，先后加用氯硝西泮、丙戊酸鈉、加巴噴丁等，腰痛稍緩解，后患者要求入院診治?；颊呒韧遵帮L(fēng)病史約40年，訴體檢發(fā)現(xiàn)缺鐵性貧血。

入院查體：軀干部肌肉肌張力增高，四肢肌力及肌張力正常，雙側(cè)椎旁壓痛（+）、壓痛（-），余大致正常。

輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.53×109/L，RBC 3.52×1012/L，Hb 69.0 g/L，HCT 24.40%;甲功檢查TSH 4.478 mIU/L;ANA陽(yáng)性，核均質(zhì)型1：100;蛋白免疫印跡法測(cè)副腫瘤抗體譜示血清抗GAD65抗體IgG陽(yáng)性78 AU（參考范圍，陽(yáng)性>10 AU）;因患者腰椎椎體側(cè)彎畸形，嘗試腰穿失敗，未取腦脊液化驗(yàn)。頭及腰椎MRI平掃示L5椎體稍向前滑脫（I°），L4/5椎間盤膨出。婦科B超示左附件區(qū)卵巢內(nèi)掃及21*19 mm無(wú)回聲區(qū)，婦科會(huì)診考慮生理性囊腫可能性大。肌電圖示雙側(cè)胸椎旁肌、腰椎旁肌及腹直肌靜息狀態(tài)可見CMUA發(fā)放。

入院后予氯硝西泮片早0.5 mg，晚 2mg緩解疼痛，輔以丙戊酸鈉緩釋片500 mg，1次/天;加巴噴丁膠囊0.1 g，3次/天;確診SPS后應(yīng)用免疫球蛋白22.5 g/天×5天，后患者自覺(jué)腰部僵硬及疼痛好轉(zhuǎn)。出院后2月余隨訪癥狀未明顯加重，僅在突然起身活動(dòng)時(shí)有腰痛發(fā)作。

2. 討論

2例患者均為女性，中年起病，且患有自身免疫性疾病，如例1合并甲亢，例2合并白癜風(fēng)。2例患者首發(fā)癥狀不同，病變累及肌肉部位不同，但均表現(xiàn)為受累部位的肌肉僵硬及痛性痙攣，且癥狀可在情緒緊張、觸碰等刺激下加重，肌電圖均示靜息狀態(tài)下受累肌肉持續(xù)發(fā)放的運(yùn)動(dòng)單位電位（motor unit potential，MUP）。2例患者病程較長(zhǎng)，都曾被誤診為其他疾病，入院后據(jù)臨床表現(xiàn)、肌電圖特征表現(xiàn)、抗GAD65抗體檢測(cè)等檢查以及苯二氮卓類藥物和免疫治療有效，最終確診SPS。

SPS為罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，國(guó)外流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)推測(cè)患病率為每百萬(wàn)人1-2例，高發(fā)年齡為20-50歲，女性患者患病率為男性的2-3倍[2]。典型SPS特征為進(jìn)行性肌肉強(qiáng)直伴陣發(fā)性的痛性痙攣，主要累及軀干中軸部肌肉及四肢近端肢體。本病可因主動(dòng)肌和拮抗肌同時(shí)持續(xù)收縮影響步態(tài)、姿勢(shì)、平衡，部分患者最終出現(xiàn)呼吸困難[3]?；颊呖捎衅渌窠?jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)等，還常有抑郁、焦慮、酗酒、特定恐懼癥等[4-5]表現(xiàn)?；颊呖梢蚯榫w緊張、驚嚇、被動(dòng)活動(dòng)、外界刺激而誘發(fā)肌肉痙攣、肌強(qiáng)直等過(guò)度反應(yīng)，因此易被誤診為精神疾病或功能性疾病。

SPS的發(fā)病機(jī)制迄今未明，目前考慮與自身免疫、人類白細(xì)胞抗原有關(guān)的遺傳學(xué)[6]、與胰島素原特異性CD4+T細(xì)胞相關(guān)的病毒感染[7]等方面有關(guān)?，F(xiàn)多認(rèn)為與自身免疫有關(guān)。1988年，1名僵人綜合征合并糖尿病及癲癇患者的血清中首度發(fā)現(xiàn)存在抗GAD抗體[8]。GAD是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成的限速酶，主要存在于GABA能神經(jīng)元，也位于胰島β細(xì)胞等處?？笹AD抗體結(jié)合GAD后會(huì)阻礙GABA釋放，GABA的水平下降導(dǎo)致神經(jīng)元持續(xù)激動(dòng)[9]，進(jìn)而出現(xiàn)SPS等相應(yīng)臨床表現(xiàn)。SPS常合并其他自身免疫病，如1型糖尿病、甲狀腺疾病、白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[2]等。

本病尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南，以2015年Baizabal-Carvallo等[2]和2020年Graus F等[10]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)較常用。需要注意檢出抗GAD抗體陽(yáng)性為非必要診斷條件。

SPS早期診斷困難，需與以下疾病鑒別：神經(jīng)性肌強(qiáng)直[12]，或稱Isaacs綜合征，可出現(xiàn)受累肌肉僵、痙攣等，典型肌電圖為突出持續(xù)的運(yùn)動(dòng)單位放電，可有纖顫、束顫電位，和SPS都可在放松狀態(tài)下呈CMUA，但安定無(wú)效，抗癲癇藥物效果好，可通過(guò)肌電圖及應(yīng)用安定效果以鑒別;先天性肌強(qiáng)直[13]：基因突變引起，可在兒童期發(fā)病，重復(fù)敲擊肌肉可誘發(fā)肌強(qiáng)直，美西律有效，可通過(guò)肌電圖和基因檢測(cè)等鑒別;帕金森病[14]：神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，與SPS類似特征為肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等，合并脊柱畸形發(fā)生率高，但多為腰椎后凸畸形，與SPS常為前凸畸形相反;帕金森病對(duì)多巴胺能藥物治療敏感而對(duì)安定、免疫治療無(wú)反應(yīng)，可通過(guò)查體、肌電圖、藥物反應(yīng)等以鑒別。此外還需與破傷風(fēng)、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳性痙攣性截癱、多發(fā)性硬化、脊髓疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、軀體化障礙、癔癥等鑒別。

SPS的治療目前尚無(wú)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，現(xiàn)多將其歸類于神經(jīng)免疫性疾病，《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[15]中指出，抗GAD抗體相關(guān)神經(jīng)免疫綜合征的治療包括免疫治療、對(duì)癥治療、支持治療、康復(fù)治療，及若合并腫瘤則行抗腫瘤治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素沖擊、免疫球蛋白和血漿置換;二線免疫治療藥物如利妥昔單抗和靜脈用環(huán)磷酰胺，一般在一線治療效果不佳后使用;長(zhǎng)程免疫治療多用于復(fù)發(fā)病例，采用藥物如嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等。SPS的對(duì)癥治療主要包括苯二氮卓類藥物和巴氯芬，在機(jī)制上均屬于GABA能激動(dòng)劑，可有效改善患者臨床癥狀[16]。該病預(yù)后情況不定，多取決于初始臨床癥狀。但盡管結(jié)合多種療法，許多患者仍遺留癥狀或最終致殘。

綜上，SPS主要依據(jù)臨床特征、肌電圖特點(diǎn)、GAD抗體檢測(cè)、苯二氮卓類藥物及免疫治療有效，并排除其他疾病以診斷。SPS極其罕見，易被臨床醫(yī)生誤診、漏診，且致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。故臨床醫(yī)生需要加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而爭(zhēng)取早期診斷和盡早干預(yù)治療，對(duì)降低致殘率及改善患者的生活質(zhì)量有重要意義。

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作者簡(jiǎn)介：丁楚涵，女，1996年5月，在讀碩士，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，研究方向：神經(jīng)病學(xué)

通訊作者*：王玉：男，安徽合肥，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科，研究方向：神經(jīng)病學(xué)