鐘蒙 楊紅

摘 ?要： 光動(dòng)力療法（PDT）已被證明可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）.但是由于PDT本身的局限性以及腫瘤部位的免疫原性差和免疫抑制環(huán)境的原因，單獨(dú)的PDT在癌癥免疫治療中難以獲得強(qiáng)大而持久的適應(yīng)性抗腫瘤功效，往往需要采用不同的策略來提高腫瘤的免疫應(yīng)答效果.因此，文章簡(jiǎn)述了光動(dòng)力學(xué)機(jī)理、ICD原理，以及對(duì)PDT誘導(dǎo)的ICD的各種不同策略進(jìn)行了總結(jié)和討論，策略包括增加氧氣（O2）和靶向性提高PDT效果，PDT聯(lián)合光熱療法（PTT）和化療等治療方式，PDT結(jié)合免疫檢查點(diǎn)以及免疫佐劑抑制來提高ICD效應(yīng)，以此為研究人員提供更多的癌癥免疫治療方面的參考.

關(guān)鍵詞： 光動(dòng)力療法（PDT）; 免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）; 多模式聯(lián)合治療

中圖分類號(hào)： O 613.3 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ? ?文章編號(hào)： 1000-5137（2021）06-0774-10

Abstract： Photodynamic therapy （PDT） has been proved to induce immunogenic cell death（ICD）. However， due to the limitations of photodynamic therapy itself， the poor immunogenicity of the tumor site， and the limitation of the immunosuppressive environment， PDT alone is difficult to obtain strong and long-lasting adaptive anti-tumor efficacy in cancer immunotherapy. Different strategies have been reported to improve tumor immune response using PDT and the combination methods. In this review， we briefly described the mechanism of PDT and the principle of immunogenic cell death， and summarized the various strategies of PDT-induced ICD. These strategies include improving the targeting effect of PDT and oxygen content， the combination of PDT and photothermal therapy（PTT）， chemotherapy， immune checkpoints， and immune adjuvant. This review will provide more inspiration for scientists working in the field of cancer immunotherapy.

Key words： photodynamic therapy（PDT）; immunogenic cell death（ICD）; multimodal combination therapy

0 ?引 言

目前，癌癥仍舊是危害人類健康的主要因素之一，科學(xué)家們一直在致力于研究治療癌癥的各種方法.近年來免疫療法越來越受到關(guān)注，2018年的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑兩位科學(xué)家，以表彰他們?cè)诎┌Y免疫治療方面所作出的杰出貢獻(xiàn)[1].現(xiàn)已證明免疫系統(tǒng)的正常功能在預(yù)防癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療方面具有舉足輕重的作用，免疫治療已成為抑制癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一種有前途的方法.

化療、放療、光動(dòng)力療法（PDT）等都可引起免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）[2-3].相對(duì)于傳統(tǒng)的化療和放療，PDT具有無毒、微創(chuàng)等諸多優(yōu)點(diǎn).PDT是一種冷光化學(xué)反應(yīng)，治療過程中需要三要素：光敏劑（PS）、特定波長(zhǎng)的光源和氧氣（O2）[4-5].PS在特定波長(zhǎng)的照射下，被激活產(chǎn)生活性氧（ROS），最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡.而PDT誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生ICD主要是通過產(chǎn)生的ROS引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起大量ER鈣網(wǎng)蛋白（CRT）轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，釋放出其他相關(guān)的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡[6].但是單獨(dú)的PDT還不能引起顯著的免疫應(yīng)答，需要采用不同的手段來擴(kuò)大腫瘤的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤的ICD效果.文章主要介紹了PDT誘發(fā)ICD不同模式的研究現(xiàn)狀.

1 PDT

PDT是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療幾種惡性和非惡性疾病的臨床方案[7].PDT利用可見光、PS和組織分子氧之間的相互作用，通過光物理/光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的ROS，引發(fā)癌細(xì)胞凋亡.

PDT的光動(dòng)力產(chǎn)生機(jī)理如圖1所示，光動(dòng)力反應(yīng)主要基于光物理和光化學(xué)兩個(gè)過程[8].吸收光子后，處于基態(tài)的PS被激活為短壽命（ns）激發(fā)的單重態(tài)1PS·，此后它通過發(fā)射熒光或內(nèi)部轉(zhuǎn)換為熱量而失去能量.激發(fā)單重態(tài)1PS·也可以經(jīng)歷系間跨越的過程，以形成壽命較長(zhǎng)（μs）的激發(fā)三重態(tài)3PS·，其可以與周圍的分子發(fā)生2種反應(yīng).在I型光化學(xué)反應(yīng)中，3PS·直接與底物發(fā)生反應(yīng)，例如細(xì)胞膜脂質(zhì)中的多不飽和脂肪酸，并轉(zhuǎn)移電子或質(zhì)子，從而導(dǎo)致有機(jī)自由基的形成.這些自由基可能會(huì)進(jìn)一步與細(xì)胞氧發(fā)生反應(yīng)，生成ROS，例如超氧陰離子（O2- ·）、氫過氧化物自由基（HOO·）、過氧化物（過氧化氫（H2O2），有機(jī)過氧化物（ROOH））和羥基自由基（HO·），并引發(fā)自由基鏈反應(yīng).HO·主要通過過氧化物與亞鐵離子（Fe2+）發(fā)生芬頓反應(yīng)生成.HO·是最活潑的氧自由基，壽命不超過數(shù)百納秒，幾乎可以氧化任何有機(jī)分子[8].而在II型光化學(xué)反應(yīng)中，3PS·可以經(jīng)歷三重態(tài)到三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移到分子氧（基態(tài)的三重態(tài)），形成激發(fā)態(tài)單重態(tài)氧（1O2），這是一種極強(qiáng)的氧化劑，具有生物介質(zhì)的壽命，從幾納秒到幾百納秒.I型和II型光化學(xué)反應(yīng)可以同時(shí)發(fā)生，它們之間的比例主要取決于PS的類型、底物濃度和氧的可用性.并且1O2被認(rèn)為是PDT介導(dǎo)的細(xì)胞毒性中最重要的ROS[9].1O2與生物分子（包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸）相互作用的主要產(chǎn)物是氫過氧化物和環(huán)狀內(nèi)過氧化物，它們的分解（與I型光動(dòng)力反應(yīng)一樣）能引發(fā)自由基過氧化的鏈反應(yīng).

PDT介導(dǎo)對(duì)腫瘤的破壞是多因素的，包括：1） 直接細(xì)胞毒性，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡方式;2） 間接的血管損傷;3） 募集和激活免疫細(xì)胞[10-11].

2 ICD

ICD最初由CASARES等[12]于2005年引入，用于描述阿霉素攻擊小鼠的結(jié)直腸癌細(xì)胞（CT26），使其具有免疫原性，可抑制隨后接種的CT26活細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有長(zhǎng)期免疫功能.從概念理解上來說，ICD是指細(xì)胞在發(fā)生凋亡時(shí)，由非免疫原性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化免疫原性細(xì)胞，并在機(jī)體內(nèi)激發(fā)腫瘤免疫效應(yīng)的一種細(xì)胞死亡形式.發(fā)生ICD時(shí)，垂死的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放免疫信號(hào)分子，這些免疫信號(hào)分子統(tǒng)稱為DAMPs.其中包括細(xì)胞表面暴露的CRT、分泌到細(xì)胞外空間的三磷酸腺苷（ATP）以及細(xì)胞核外釋放的高遷移率族蛋白1（HMGB?1）等其他免疫信號(hào)分子.CRT是一種伴侶蛋白，主要參與鈣信號(hào)的調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài).當(dāng)產(chǎn)生ER應(yīng)激時(shí)，CRT會(huì)從ER外翻到細(xì)胞膜表面上，并向樹突狀細(xì)胞（DC）發(fā)出“吃我”的信號(hào)[13]，刺激幼稚的DC成熟，并誘導(dǎo)增強(qiáng)的免疫反應(yīng).CRT的暴露是發(fā)生ICD的標(biāo)志性事件，并且在ICD的前期發(fā)生.ATP的釋放會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，是一種“找到我”的信號(hào)，可以快速募集包括DC在內(nèi)的髓系細(xì)胞到達(dá)腫瘤床.HMGB?1是一種普遍存在的蛋白質(zhì)，在核小體穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA修復(fù)中起著重要作用.HMGB?1由巨噬細(xì)胞、DC和自然殺傷（NK）細(xì)胞分泌，以應(yīng)對(duì)感染或傷害，HMGB?1的釋放會(huì)損傷細(xì)胞核和質(zhì)膜（PM），在ICD晚期其暴露在凋亡細(xì)胞表面，與抗原提呈細(xì)胞（APC）上很多受體結(jié)合，激活炎癥通路反應(yīng)[14].

PDT誘導(dǎo)的ICD循環(huán)過程如圖2所示.首先PS在光照的條件下產(chǎn)生ROS，觸發(fā)ER應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或者壞死.垂死的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原，并呈遞給DC，同時(shí)從胞內(nèi)釋放DAMPs，促進(jìn)未成熟的DC成熟，增強(qiáng)DC識(shí)別呈遞抗原的能力.成熟的DC進(jìn)入淋巴結(jié)，把腫瘤抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞并激活T細(xì)胞，活化的T淋巴細(xì)胞成為效應(yīng)T細(xì)胞（如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞），效應(yīng)T細(xì)胞被趨化因子吸引移至腫瘤床，并殺死腫瘤細(xì)胞，從而引起機(jī)體全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)原位和遠(yuǎn)位的腫瘤治療[15].

3 ?PDT誘發(fā)ICD的研究

3.1 增強(qiáng)PDT效應(yīng)誘發(fā)ICD

PDT誘導(dǎo)ICD的主要原理是通過產(chǎn)生的ROS引起ER氧化應(yīng)激導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞ICD.然而，實(shí)體腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常面臨乏氧情況，這會(huì)導(dǎo)致PDT中不能產(chǎn)生足量的ROS，進(jìn)而無法引起有效的ER應(yīng)激，產(chǎn)生免疫應(yīng)答.所以PDT的性能直接影響了誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的免疫反應(yīng)[17].已有大量研究采取了各種方法來提高PDT效應(yīng).一些研究從緩解腫瘤缺氧方面改善PDT的功效：如利用氟化聚合物的高氧溶解能力，可以輕松緩解腫瘤微環(huán)境中的缺氧，從而激發(fā)強(qiáng)大的PDT功效[18];或者采用O2釋放劑在腫瘤內(nèi)原位產(chǎn)生O2 .當(dāng)前使用的O2釋放劑包括：1） 可以與腫瘤內(nèi)的水（H2O）反應(yīng)生成O2的高反應(yīng)性納米顆粒，例如氧化鈣（CaO2）[19];2） 金屬有機(jī)骨架[20]和過氧化氫酶，它們也可能降解H2O2以釋放O2[21];3） 可以降解H2O2的芬頓（Fenton）和類Fenton納米催化劑，例如銅（Cu）基納米劑是常見的類Fenton反應(yīng)納米催化劑.WANG等[22]合成了一種超小型的β?環(huán)糊精修飾的銅基納米粒子（Cu2-xSe?CD?Ce6），亞銅離子（Cu+）發(fā)生類似于Fenton反應(yīng)的Haber?Weiss反應(yīng)，可有效降解腫瘤內(nèi)的H2O2，從而釋放出·OH和O2.這為腫瘤乏氧環(huán)境提供了O2，在近紅外（NIR）輻射下產(chǎn)生的大量ROS不僅殺死了原發(fā)性腫瘤細(xì)胞，還引發(fā)了ICD以釋放DAMPs，并誘導(dǎo)了炎癥性M1巨噬細(xì)胞的極化，強(qiáng)烈引發(fā)了針對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移的抗腫瘤免疫應(yīng)答.也有通過抑制線粒體呼吸來增加O2的研究[23].

除上述方法之外，還有一些從增強(qiáng)靶向性方面研究如何改善PDT的功效.由于PDT中產(chǎn)生的ROS半衰期非常短，并且其在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散深度也會(huì)受到很大限制，這就無法引起有效的ER氧化應(yīng)激.基于這一點(diǎn)，DENG等[24]考慮到利用靶向ER來改善這一缺點(diǎn)，讓產(chǎn)生的ROS直接位于ER上，避免了ROS在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散深度淺以及半衰期短的問題而無法引起有效的PDT.該課題組設(shè)計(jì)的一種還原敏感且負(fù)載了高效的ER靶向的卟啉類納米粒子（Ds?sP/TCPP?TER NPs），如圖3所示.制備的Ds?sP/TCPP?TERNPs可以選擇性地積聚在ER中，并在NIR激光照射下局部產(chǎn)生ROS，從而誘導(dǎo)ER應(yīng)激、放大ICD和激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫治療效果.

3.2 PDT聯(lián)合其他療法誘發(fā)ICD

目前基于PDT誘發(fā)的免疫治療的研究已從單一的PDT模式轉(zhuǎn)向光動(dòng)力學(xué)聯(lián)合其他療法的多治療模式誘導(dǎo)ICD，如PDT與光熱療法（PTT）的聯(lián)合、PDT與化學(xué)療法的聯(lián)合等，進(jìn)一步優(yōu)化癌癥免疫應(yīng)答的治療效果.

3.2.1 PDT和PTT的聯(lián)合

對(duì)于PDT聯(lián)合PTT誘發(fā)ICD，無論是PDT還是PTT，都需要光照，所以波長(zhǎng)的選擇至關(guān)重要.ZHANG等[25]設(shè)計(jì)聚乙二醇（PEG）透明質(zhì)酸（HA）修飾的靶向多功能黑磷（BP）納米顆粒（HA?BP）用于光熱/光動(dòng)力的免疫療法，體外和體內(nèi)研究表明：PDT聯(lián)合PTT誘導(dǎo)的免疫療法不僅可以顯著抑制原始腫瘤，還可以誘導(dǎo)ICD.該研究中PDT選擇635 nm波長(zhǎng)的光，而PTT選擇808 nm波長(zhǎng)的光.盡管上述研究中兩者的聯(lián)合能引起有效的腫瘤細(xì)胞ICD，但是如果選擇一個(gè)合適的波長(zhǎng)，在相同激光照射下，PS和光熱試劑可以同時(shí)被激發(fā)，能更有效地提高腫瘤免疫治療的效果.LIU等[26]利用鈷鎢氧化物（CoWO4-x）在200～2 500 nm范圍內(nèi)全光譜吸收的特點(diǎn)，同時(shí)兼有光熱和光動(dòng)力特性的優(yōu)點(diǎn)，制備了聚環(huán)氧乙烷?b?甲基丙烯酸官能化的非化學(xué)計(jì)量的CoWO4-x的納米粒子（CoWO4-x@PEO?b?MAA）平臺(tái)，用于免疫響應(yīng)治療.如圖4所示，CoWO4-x@PEO?b?MAA在808 nm同一波長(zhǎng)的激光照射下，同時(shí)產(chǎn)生熱量和ROS，實(shí)現(xiàn)了PTT聯(lián)合PDT誘導(dǎo)的HMGB?1的釋放、免疫應(yīng)答.

3.2.2 PDT和化學(xué)療法的聯(lián)合

PDT聯(lián)合化學(xué)治療的雙模式療法誘發(fā)的ICD已經(jīng)被證明比單獨(dú)的PDT效果更為突出.一方面，PDT和化學(xué)治療的聯(lián)合可以降低給藥劑量，降低化療藥物其對(duì)正常組織的毒性;另一面，當(dāng)化療藥物和PS同時(shí)負(fù)載在同一納米載體上被動(dòng)靶向于腫瘤部位時(shí)，在特定波長(zhǎng)的照射下，PS產(chǎn)生ROS能殺死腫瘤細(xì)胞，而對(duì)于深度腫瘤，此時(shí)化療藥物可以發(fā)揮作用，擺脫了PDT穿透深度的限制而無法殺死深度腫瘤的缺點(diǎn).

SHAO等[27]設(shè)計(jì)的核?殼上轉(zhuǎn)換納米材料金屬有機(jī)框架（MOF），將低氧激活的前藥替拉帕明（TPZ）封裝在異質(zhì)結(jié)構(gòu)的MOF殼的納米孔中，形成最終的上轉(zhuǎn)換納米構(gòu)建體（TPZ/UCS），如圖5所示.通過NIR光誘導(dǎo)的PDT和缺氧激活的化學(xué)療法相結(jié)合，在體外和體內(nèi)實(shí)現(xiàn)改善的癌癥治療.但是，現(xiàn)在大部分研究將PS和化學(xué)治療藥物封裝到常規(guī)納米載體中只能實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單的組合，而沒有協(xié)同作用.而WU等[28]設(shè)計(jì)的由PEG和聚磷酸酯（PPE）的兩親性二嵌段共聚物與硫醚側(cè)基組成的基于氧化敏感的PPE的納米載體，作為二氫卟酚e6（Ce6）和多西紫杉醇（Dtxl）的共同遞送系統(tǒng)用于協(xié)同喉癌治療.在接受660 nm光照射后，封裝在PPE核心中的Ce6有效地產(chǎn)生了ROS，這不僅能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且還通過氧化敏感性PPE核心的疏水性到親水性的轉(zhuǎn)變觸發(fā)了Dtxl的釋放.這種級(jí)聯(lián)PDT/化學(xué)療法通過ICD效應(yīng)引發(fā)了有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答.

3.3 PDT聯(lián)合免疫查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)ICD

盡管單獨(dú)的PDT以及PDT聯(lián)合其他療法可以誘導(dǎo)ICD，引發(fā)有效的抗腫瘤免疫響應(yīng).但是由于腫瘤部位的免疫原性差和強(qiáng)烈的免疫抑制環(huán)境，利用免疫系統(tǒng)進(jìn)行癌癥治療常常無法獲得持久的應(yīng)答率.近年來，有研究表明選擇將免疫檢查點(diǎn)抑制劑和PDT聯(lián)合治療，能改善光動(dòng)力誘導(dǎo)免疫治療的應(yīng)答率.免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過阻斷細(xì)胞表面的免疫抑制受體來破壞腫瘤的免疫耐受性，從而恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能[29].目前，主要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA?4抗體、PD?1/PD?L1抗體以及IDO抑制劑.

CTLA?4是一種細(xì)胞表面跨膜受體，受T細(xì)胞受體結(jié)合誘導(dǎo)，并充當(dāng)抗原特異性T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)劑.抗CTLA?4抗體與Treg細(xì)胞上的CTLA?4受體結(jié)合可逃避該免疫檢查點(diǎn)，從而減少T細(xì)胞激活的免疫抑制作用.JIN等[30]合成的棒狀的金/銀（Au/Ag）納米粒子在1 064 nm光照射下誘導(dǎo)腫瘤ICD，特別是與CTLA?4抗體組合使用時(shí)，Au/Ag納米棒顯示出與CTLA?4抗體的協(xié)同作用，可有效抑制遠(yuǎn)處的腫瘤生長(zhǎng).XU等[31]合成的載有光敏劑Ce6和Tolllike?受體7（TLR?7）的免疫佐劑，涂在聚合物包被的上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNP?Ce6?R837）上，在980 nm NIR激光激發(fā)下，UCNP?Ce6?R837納米顆粒可能觸發(fā)對(duì)小鼠生長(zhǎng)的原發(fā)腫瘤的光動(dòng)力破壞.如圖6所示，UCNP?Ce6?R837納米顆粒在光照下釋放的腫瘤相關(guān)抗原能觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過抗CTLA?4檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)一步促進(jìn)該反應(yīng)，從而有效消除原位和遠(yuǎn)位腫瘤細(xì)胞.

PD?1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的另一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤克降出來的.PD?1有2個(gè)配體：PD?L1和PD?L2.PD?L1比PD?L2表達(dá)更為廣泛，主要在造血和非造血細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等）中，由促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá).在腫瘤的微環(huán)境中， 腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD?L1或者PD?L2，這2個(gè)配體與PD?1的結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成，因此PD?1通路的抑制會(huì)加強(qiáng)自身免疫.已經(jīng)有研究選擇PD?1抗體與PD?1結(jié)合，或者PD?L1抗體與PD?L1結(jié)合來干擾PD?1和PD?L1的結(jié)合.ZHANG等[32]設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶（PFTase）驅(qū)動(dòng)的PM靶向的嵌合肽納米粒子（PCPK）與PD?1抗體組合后表現(xiàn)出高效的抗腫瘤潛力. 而YU等[33]合成的透明質(zhì)酸酶響應(yīng)的尺寸可調(diào)的仿生納米顆粒（mCAuNCs@HA），其中負(fù)載了光敏性脫鎂葉綠酸A和ROS響應(yīng)的紫杉醇二聚體前藥（PXTK），最后加載抗PD?L1肽（dPPA）以減輕腫瘤的免疫抑制環(huán)境，并增強(qiáng)由PDT誘導(dǎo)的ICD激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能.負(fù)載dPPA后，腫瘤抑制率提高到了84.2%.這表明了PDT和PD?L1抑制劑均可誘導(dǎo)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，并且通過聯(lián)合治療進(jìn)一步促進(jìn)了特異性反應(yīng).

吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）是一種具有免疫抑制作用的限制酶，通過催化色氨酸降解為犬尿氨酸發(fā)揮免疫逃逸.具體過程為IDO通過消耗色氨酸來阻斷T淋巴細(xì)胞的增殖，而降解產(chǎn)生的犬尿氨酸可直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（tregs）分化，通過多種途徑發(fā)揮免疫抑制作用，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊.現(xiàn)在已經(jīng)有很多研究把IDO抑制劑作為增強(qiáng)腫瘤免疫的一種方法.XING等[18]設(shè)計(jì)的一種氟化聚合物納米粒子，同時(shí)裝載光敏劑Ce6和IDO抑制劑（NLG919）.利用氟化聚合物的高氧溶解能力來緩解腫瘤微環(huán)境中的缺氧情況，從而激發(fā)強(qiáng)大的PDT功效.PDT后從壞死細(xì)胞釋放的腫瘤相關(guān)抗原將在NLG919的幫助下產(chǎn)生增強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而阻斷IDO的抑制功能，同時(shí)提高T細(xì)胞的活性，進(jìn)而可以通過全身免疫力消除嚴(yán)重的腫瘤.最終在缺氧緩解誘導(dǎo)的PDT和IDO抑制劑的聯(lián)合作用下，獲得優(yōu)異的抗腫瘤效果.

3.4 PDT聯(lián)合免疫佐劑誘發(fā)ICD

盡管PDT聯(lián)合其他療法的多模式治療可有效地激活免疫系統(tǒng)，但為了在癌癥免疫治療中獲得強(qiáng)大而持久的適應(yīng)性抗腫瘤功效，合適的佐劑既能達(dá)到抗原遞送又能增強(qiáng)免疫功能.免疫佐劑又稱免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑，起源于拉丁文“Adjuvare”，是輔助或者增強(qiáng)的意思.佐劑是疫苗的一種添加劑，當(dāng)它先于抗原或與抗原混合注入機(jī)體后，能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或者改變免疫反應(yīng)的類型，屬于非特異性的免疫增強(qiáng)劑，而其本身無抗原性.理想的佐劑不僅能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，還能使機(jī)體獲得最佳的保護(hù)性免疫，多種免疫佐劑已與PDT結(jié)合使用，例如卡介苗桿菌（BCG）、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物（MCWE）[34]以及裂褶菌多糖（SPG）[35].用SPG治療帶有鱗狀細(xì)胞癌（SCCVII）的小鼠模型中，體外的菌落形成試驗(yàn)表明，SPG預(yù)處理組的腫瘤細(xì)胞殺傷力更大.除此之外，最近胞嘧啶?磷酸?鳥嘌呤（CpG）已被證明是針對(duì)實(shí)體癌的優(yōu)秀免疫治療劑和免疫佐劑.CAI等[36]設(shè)計(jì)的基于MOF的納米顆粒，將CpG佐劑負(fù)載在納米框架中，用于提高PDT后的宿主抗癌反應(yīng).如在DC成熟實(shí)驗(yàn)中，治療組中DC成熟的百分比（70.68%）顯著高于對(duì)照組（PCN?ACF@HA+Laser）的（58.65%），可見CpG免疫佐劑增強(qiáng)了在腫瘤部位進(jìn)行PDT后的抗腫瘤免疫反應(yīng).

4 ?總結(jié)與展望

PDT誘導(dǎo)的ICD由于其在免疫治療中的前景而備受關(guān)注，文章總結(jié)了PDT誘導(dǎo)的ICD的不同策略，包括從緩解缺氧以及靶向性提高PDT效果的單一模式治療、PDT聯(lián)合其他療法的多模式治療、 PDT聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及免疫佐劑提高ICD效應(yīng).盡管文章中把PDT誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡的研究方法分成幾個(gè)不同板塊來討論，以便于為后續(xù)的研究人員提供癌癥治療的參考，但是研究者往往傾向于把多種方法聯(lián)合來引起更強(qiáng)的免疫應(yīng)答.如：有的研究者將PDT和PTT進(jìn)行聯(lián)合治療來誘導(dǎo)有效的免疫原性細(xì)胞死亡，最后再聯(lián)合PD?1檢查點(diǎn)抑制劑治療放大免疫功效，最終達(dá)到令人滿意的治療效果.

盡管PDT這種治療方式具有副作用小，腫瘤復(fù)發(fā)性以及轉(zhuǎn)移性概率低等優(yōu)點(diǎn)，但是由于PDT本身穿透深度的局限性，限制了光動(dòng)力學(xué)對(duì)深度腫瘤的治療效果.隨著科研技術(shù)的發(fā)展及科研者的努力，PDT誘導(dǎo)的ICD治療將有很好的臨床應(yīng)用前景.

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（責(zé)任編輯：郁慧，包震宇）