秦建民

秦建民,海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科 上海市 201805

0 引言

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是常見的肝臟惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率在全球癌癥排名第7位和第3位,其中,肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占75%-85%,肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)占10%-15%,發(fā)病隱匿,早期無特異性癥狀,多數(shù)患者雖然確診時已屬中晚期,隨著外科技術(shù)的進步,手術(shù)切除率顯著提高20%-40%,但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高為40%-80%[1,2].目前外科切除仍是PLC主要根治性治療手段,但由于腫瘤體積過大、剩余肝體積過小、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、癌栓侵及大血管或膽管、遠處轉(zhuǎn)移等因素限制手術(shù)切除或肝移植,若強行肝切除或肝移植,極大增加術(shù)后高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與肝衰竭發(fā)生風(fēng)險[3].近年來,隨著PLC發(fā)生、發(fā)展機制研究的不斷深入,外科技術(shù)和器械發(fā)展,以及新的分子靶向藥物、免疫治療藥物的研制,使得一部分無法手術(shù)切除或肝移植的肝臟腫瘤經(jīng)過個體化的治療得以手術(shù)切除或肝移植,極大提高了PLC治療效果和生存期.轉(zhuǎn)化治療(conversion therapy)是因肝功能差(Child-Pugh C級)、肺轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、腫瘤播散或多發(fā)、腫瘤巨大等因素不能行根治性手術(shù)切除或肝移植,但具有潛在手術(shù)切除或肝移植的PLC患者,經(jīng)積極內(nèi)科治療(保肝、分子靶向、免疫、化療等)聯(lián)合局部介入、放療等治療后,使患者肝功能轉(zhuǎn)為Child-Pugh A或B級,控制腫瘤進展,降低臨床分期,從而獲得手術(shù)切除或肝移植機會[4,5].轉(zhuǎn)化治療不同于術(shù)前新輔助治療,前者治療的目的在于改善肝功能、縮小腫瘤體積、促使脈管癌栓縮小或消失、促進剩余肝臟體積代償性增大,為PLC患者創(chuàng)造手術(shù)切除或肝移植機會.后者是指有手術(shù)指征的PLC患者,經(jīng)術(shù)前治療后減小腫瘤,增加R0切除率,降低遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率,提高PLC患者的生存.本文結(jié)合相關(guān)文獻,探討PLC轉(zhuǎn)化治療指征與選擇策略.

1 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療指征

依據(jù)患者肝功能、腫瘤體積、脈管癌栓、未受累肝臟體積等情況,確定PLC轉(zhuǎn)化治療的指征[3]:(1)肝功能損害,Child-Pugh C級;(2)腫瘤巨大,根治性切除后剩余肝體積不足(無肝硬化者,剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜20%-30%,合并肝硬化、重度脂肪肝和化療或梗阻性黃疸引起的肝損傷者,剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜40%);(3)腫瘤合并大血管癌栓,如門靜脈主干或一級分支癌栓、合并下腔靜脈癌栓,難以完全取凈癌栓,具有肝內(nèi)外播散風(fēng)險;(4)腫瘤多發(fā),分布在多個肝葉,難以根治性切除;(5)腫瘤合并肺、局部淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移,無全身廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移;(6)腫瘤侵犯3支肝靜脈或左右門靜脈主干,難以完成腫瘤根治性切除.因此原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療期間,需要采用超聲、超聲造影、增強CT和/MRI、PET-CT/MRI等合適的影像技術(shù),結(jié)合血肝功能、腫瘤標(biāo)記物(AFP、DCP、CA19-9)、病理學(xué)檢查等進行綜合評估,評價ECOG評分、剩余肝體積、腫瘤大小、數(shù)目、壞死、癌栓大小與分布、血腫瘤標(biāo)記物水平等,監(jiān)測腫瘤對轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)率,適時評估腫瘤臨床分期及轉(zhuǎn)化治療效果.

轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除或肝移植指征[6-8]:(1)無肝硬化背景肝病患者功能性剩余肝體積≥標(biāo)準(zhǔn)肝體積的35%,具有肝硬化背景的患者功能性剩余肝體積≥標(biāo)準(zhǔn)肝體積的45%,腫瘤切緣＞2 cm;(2)肝功能儲備吲哚菁綠15 min滯留率≤20% ;(3)肝功能Child-Pugh分級為A/B級;(4)ECOG評分為0-1分;(5)MRI與PET-CT提示大血管內(nèi)癌栓失活,累積3支肝靜脈或左右門靜脈主干的腫瘤退縮,能夠完成腫瘤根治性切除;(6)符合米蘭或UCSF標(biāo)準(zhǔn).原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療后增加機體接觸腫瘤新抗原的時間可能會導(dǎo)致通過免疫治療激活的T細胞重新進入功能障礙狀態(tài),從而增加腫瘤再次進展的可能[6,9],因此不可手術(shù)切除或肝移植的原發(fā)性肝癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療達到部分或完全緩解符合上述手術(shù)指征時均需適時進行手術(shù)切除或肝移植治療,以免錯過最佳的手術(shù)治療時機.成功轉(zhuǎn)化治療的最終目標(biāo)是降低腫瘤分期,增加剩余肝體積,提高挽救性手術(shù)率,但不增加手術(shù)并發(fā)癥、死亡率.

2 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療策略

原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療的目的是使肝內(nèi)、外部分腫瘤消失、巨大腫瘤體積縮小、靜脈或膽管癌栓縮小、消失或滅活、未受腫瘤累及的肝臟代償性增大,增加患者手術(shù)切除或肝移植機會.目前轉(zhuǎn)化治療的方法包括:(1)肝功能維護;(2)未受累肝臟體積代償性增大(聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)、門靜脈栓塞術(shù)等);(3)腫瘤體積縮小、脈管癌栓縮小或滅活(包括介入治療、放療、分子靶向藥物、免疫治療等),轉(zhuǎn)化治療方法的選擇取決于患者肝功能、肝臟腫瘤的位置、大小、數(shù)目、血供、血管或膽管癌栓分布、未受累肝臟體積等情況,制定合適的轉(zhuǎn)化治療方案.

2.1 改善肝功能 HCC患者多數(shù)合并乙型或/和丙型肝炎病毒感染,或長期飲酒引起肝硬變,ICC患者多合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、腫瘤累及膽管致膽汁淤積引起肝功能損害,均導(dǎo)致肝功能失代償(Child-Pugh評分C級),使患者出現(xiàn)低蛋白血癥、凝血功能紊亂、高膽紅素血癥、骨髓造血功能障礙(貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等),不能耐受手術(shù)切除、介入治療及放療等治療.因此維護和改善患者肝功能,是原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要一環(huán),需要戒煙酒,停止接觸肝毒性藥物,給予高熱量、高蛋白質(zhì)、低脂肪飲食,靜脈補充葡萄糖、維生素、氨基酸等,肝內(nèi)膽汁淤積給予熊去氧膽酸,肝細胞炎癥應(yīng)用甘草酸二胺、多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物.乙肝病毒相關(guān)肝癌患者即使HBV-DNA濃度＜2×103/L,處于低水平狀態(tài),亦應(yīng)給予抗病毒治療,若合并TBil或ALT升高,同時給予保肝和利膽治療,改善肝功能,以減少術(shù)后肝功能失代償和腫瘤復(fù)發(fā)[10].膽管梗阻患者血總膽紅素＞200 μmol/L需要及時給予膽汁內(nèi)/外引流,嚴重低蛋白血癥者給予輸新鮮血漿或人血白蛋白,輔助肝細胞修復(fù)和再生,補充維生素K1,糾正凝血功能紊亂;合并食管胃底靜脈曲張者口服卡維地洛降門靜脈壓力,腹腔積液引起腹內(nèi)壓增高者適當(dāng)引流腹水、利尿劑治療.經(jīng)過內(nèi)科轉(zhuǎn)化治療適時評估肝功能、肝臟儲備功能,一旦肝功能達到Child-Pugh評分A或B級,及時行手術(shù)切除、介入治療或放療等治療.

2.2 增大剩余肝體積的轉(zhuǎn)化治療 許多原發(fā)性肝癌患者因腫瘤巨大毗鄰重要脈管結(jié)構(gòu)需行大范圍肝切除,導(dǎo)致剩余肝臟體積(future 1iver remnant,FLR)不足而無法行一期根治性切除,FLR不足是影響肝切除術(shù)后肝功能衰竭和圍手術(shù)期死亡的決定性因素[11].保證足夠的FLR是決定肝腫瘤切除手術(shù)的關(guān)鍵因素之一,目前主要用于增大FLR體積方法包括聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)和門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization,PVE),ALPPS術(shù)通過阻斷患側(cè)肝臟的門靜脈主干及健側(cè)肝臟來源的交通支,使健側(cè)肝臟獲得足夠的門靜脈血流和營養(yǎng)物質(zhì),術(shù)后1-2 wk左右誘導(dǎo)FLR增生率高達47%-192%,日增生體積高于PVE(4.4 mL/d±4.8 mL/dvs3.66 mL/d±2.2 mL/d),且兩期手術(shù)間隔時間短(術(shù)后2 wk左右),能最大程度減少腫瘤進展風(fēng)險,腫瘤切除率達95%-100%,高于PVE(66%)[12-14].Wang等[15]計劃實施ALPPS治療初期不可切除的原發(fā)性肝癌,第一期手術(shù)使殘余肝體積增加了56.8%,82%患者成功完成了第二期手術(shù),1年、3年總生存率分別為64.2%和60.2%,但ALPPS屬于創(chuàng)傷較大手術(shù),且短時間內(nèi)需要進行兩次手術(shù),術(shù)后膽漏發(fā)生率為20%-24%,術(shù)后感染發(fā)生率為20%-23%,術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率高達15%-22%[16,17],雖然目前有一些改良的ALPPS技術(shù)(如繞肝提拉帶、射頻或微波輔助ALPPS,腹腔鏡或機器人輔助ALPPS等)在一定程度上減少了ALPPS術(shù)創(chuàng)傷和圍手術(shù)期并發(fā)癥[18-21],但對肝癌患者仍然帶來較大的創(chuàng)傷,因此應(yīng)嚴格限制原發(fā)性肝癌患者ALPPS術(shù)應(yīng)用指征:年齡＜60歲,肝功能正常(Child-Pugh A級,ICG-R15＜10%),FLR不足(正常肝臟,FLR/SLV＜30%;伴有慢性肝病和肝損傷,FLR/SLV＜40%),一般狀態(tài)良好,無嚴重肝硬化、脂肪肝和門靜脈高壓癥[22-24],在實施ALPPS時,如果二期術(shù)前患者MELD評分＞10分者建議延遲第二步手術(shù)[25],加強圍手術(shù)期機體臟器功能維護,積極處理并發(fā)癥,降低圍手術(shù)期死亡率.

PVE技術(shù)采用經(jīng)皮穿刺應(yīng)用鋼圈或a-氰基丙烯酸正丁酯(N-butyl a-cyanoacrylate,NBCA)膠等栓塞劑栓塞患側(cè)門靜脈,誘導(dǎo)健側(cè)肝臟組織增生,PVE治療4 周后患者肝臟體積總體增加10%-12%,二期肝切除成功率為60%-80%,并發(fā)癥發(fā)生率約10%-20%[26-28].與ALPPS相比,PVE后栓塞對側(cè)肝臟增生時間相對較長(4-6 wk),在此期間20%以上患者因腫瘤進展或FLR增生體積不足而失去手術(shù)機會[29,30].為克服PVE缺點,Peng等[31]采用NBCA膠栓塞患側(cè)門靜脈及末梢分支,使其兼具ALPPS肝臟快速增生和PVE的微創(chuàng)效應(yīng),二期肝切除率提高至84%左右,平均等待時間縮短至2-3 wk.PVE聯(lián)合肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)能進一步促進FLR增生率(12%),顯著高于單用PVE(8%),能夠更好地控制腫瘤進展,提高腫瘤切除率(97%),顯著提高5年存活率(43%-72%),降低5年腫瘤復(fù)發(fā)率(37%-61%)[32,33].PVE聯(lián)合肝靜脈栓塞(hepatic vein embolization,HVE)顯著誘導(dǎo)FLR增生(28.9%),優(yōu)于單獨PVE增生率(13.3%),3年存活率為45.1%[28,34].與ALPPS相比,PVE具有較小創(chuàng)傷,但并非適合于任何原發(fā)性肝癌患者,對于栓塞側(cè)門靜脈有癌栓,腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移,合并嚴重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙等肝癌患者禁忌[35].當(dāng)剩余肝臟體積＜30%時宜行ALPPS,當(dāng)剩余肝臟體積＞30%且＜40%時宜行PVE[36].因此對于FLR不足的原發(fā)性肝癌患者,應(yīng)結(jié)合患者年齡、腫瘤、機體臟器功能等情況,選擇合適的增加FLR體積的方法,適時進行影像學(xué)評估,及時進行肝腫瘤切除.

2.3 縮小腫瘤體積、滅活大血管或膽管癌栓的轉(zhuǎn)化治療 對于腫瘤負荷大或大血管、膽管癌栓無法根治性切除/肝移植的PLC患者,如果不進行積極地治療,患者預(yù)后極差,晚期HCC患者門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)發(fā)生率高達44%-62.2%,膽管癌栓為1.2%-9%[37,38],合并PVTT,中位生存時間為2-4 mo,合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓,自然病程1-8 mo,合并膽管癌栓,中位生存4.3 mo[39-41].因此對于此類肝癌患者需要采取積極的治療方法,爭取手術(shù)切除或肝移植機會,延長患者生存期.

2.3.1 全身化療:不可手術(shù)切除的晚期HCC患者應(yīng)用FOLFOX4方案全身化療,與單用阿霉素相比,患者中位無進展生存期(median progression-free survival,mPFS)分別為2.93 mo和1.77 mo,客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)分別為8.15%和2.67%,總生存期(overall survival,OS)分別為6.47 mo和4.9 mo[42].Kaseb等[43]對84例不可切除性HCC患者采用順鉑、阿霉素、5-氟尿嘧啶和IFNα-2b聯(lián)合治療方案,其中33%患者轉(zhuǎn)化治療后行根治性肝腫瘤切除.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案較FOLFOX4方案對晚期原發(fā)性肝癌的疾病控制率(disease control rate,DCR)顯著提高(56.76%vs40.54%)[44].Zaanan等[45]采用GEMOX化療方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)治療進展期HCC,8.5%患者成功降期后行肝腫瘤根治性切除.Le等[46]采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療74例不可切除的ICC,6個療程后39例(53%)患者成功轉(zhuǎn)化手術(shù)切除.表明隨著高效化療藥物的研制和聯(lián)合臨床應(yīng)用,在晚期原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮重要的治療作用.

2.3.2 介入治療:TACE通過破壞腫瘤血供從而誘導(dǎo)腫瘤缺血,化療藥物通過腫瘤血管直接注入腫瘤組織,形成腫瘤組織局部高濃度藥物環(huán)境,碘油栓塞腫瘤滋養(yǎng)末梢血管,協(xié)同抑制腫瘤生長,已成為進展期肝癌治療的主要方法之一.但由于碘油清除過快,達不到長久栓塞的目的,同時藥物在碘化油中迅速釋放,不能在腫瘤組織內(nèi)長時間保持較高濃度,導(dǎo)致TACE術(shù)后腫瘤完全壞死比例相對較低(1.7%-6.6%)[47].Fan等[48]采用TACE治療不可手術(shù)切除HCC患者轉(zhuǎn)化為肝臟腫瘤切除率為18.1%.藥微球能夠吸附化療藥物,使化療藥物持續(xù)地作用于腫瘤內(nèi)部,而且微球在體內(nèi)不降解,能長久栓塞腫瘤血管,進一步提高TACE的療效,王浩等[49]術(shù)前應(yīng)用攜載表柔比星藥物洗脫微球肝動脈栓塞治療進展期肝癌,76.7%患者降期至符合UCSF標(biāo)準(zhǔn),53.3%患者降期至符合米蘭標(biāo)準(zhǔn),成功降期后進行了肝移植.Affonso等[50]術(shù)前采用載藥微球肝動脈栓塞治療超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者,34.4%患者成功降期后行肝移植,與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者相比,肝移植術(shù)后OS(73.5%vs72.3%)和無瘤生存率(62.1%vs74.8%)無顯著性差異.TACE治療的局限性在于栓塞術(shù)后腫瘤微環(huán)境改變,缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào),使血管內(nèi)皮細胞和血小板源生長因子增加,誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成,導(dǎo)致腫瘤生長、肝外轉(zhuǎn)移等不良結(jié)果而影響療效[51,52].因此TACE聯(lián)合酪氨酸激酶受體抑制劑索拉非尼能夠抑制腫瘤細胞增殖和血管新生,14.8%患者成功轉(zhuǎn)化實施肝腫瘤切除,術(shù)后1、2、3年的無瘤存活率分別為76.2%、52.4%、43.6%[53].肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)與傳統(tǒng)的TACE不同,HAIC以腫瘤滋養(yǎng)動脈持續(xù)灌注以奧沙利鉑為主的化療藥物(如FOLFOX方案、GEMOX方案等)48-72 h,使局部腫瘤組織持續(xù)維持高濃度化療藥物,提高化療藥物殺滅腫瘤效果.Lee等[54]應(yīng)用HAIC治療進展期HCC患者,11.7%患者轉(zhuǎn)化后行肝腫瘤切除,中位OS為(37±6.6) h.HAIC 聯(lián)合索拉非尼治療合并有門靜脈分支或主干癌栓的HCC患者,6.48%患者轉(zhuǎn)化成外科手術(shù)切除,優(yōu)于單用索拉非尼治療(0.4%),且聯(lián)合治療患者中位OS 為13.37 mo,PFS為7.03 mo,優(yōu)于單純索拉非尼治療中位OS(7.13 mo),PFS為2.6 mo[55].HAIC聯(lián)合三維適形放療治療HCC合并門靜脈癌栓患者,有效率為61.5%,17.3%不能手術(shù)切除的HCC患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除,術(shù)后1、2、3年OS分別為100%、100%、71%,優(yōu)于非手術(shù)患者(50%、20%、18%)[56].Chong等[57]采用放療聯(lián)合肝動脈灌注5-氟尿嘧啶治療HCC合并門靜脈一級分支或二級分支癌栓的患者,26.5%患者降期轉(zhuǎn)化后再手術(shù)切除,術(shù)后中位生存期顯著優(yōu)于直接手術(shù)的患者(62 movs15 mo).Massani等[58]應(yīng)用HAIC(5-FU+奧沙利鉑)治療11例不可切除ICC患者,4-12個周期(平均8個周期)后3例(27.3%)進行肝腫瘤切除,術(shù)后病理證實70%腫瘤發(fā)生壞死.經(jīng)肝動脈放療栓塞(transarterial radioembolization,TARE)是將載有發(fā)射β射線的釔-90(90Y)玻璃微球選擇性注入肝動脈,放射性微球因無法通過腫瘤的毛細血管床而聚集在腫瘤組織,其發(fā)出的β射線對靶腫瘤具有細胞毒性作用,由于β射線在肝組織內(nèi)的穿透能力只有2.5 mm,在殺傷腫瘤細胞的同時對正常肝臟組織損傷較小[59].TARE后57% HCC患者腫瘤縮小,因門靜脈癌栓對放療較為敏感,癌栓內(nèi)的癌細胞能被β射線迅速殺滅,即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細胞脫落到正常肝臟,由于癌細胞活性降低,難以增殖存活,對門靜脈癌栓具有顯著的治療作用[60].Lau等[61]采用90Y微球聯(lián)合PIAF化療方案(順鉑+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干擾素)治療不能切除HCC,17.8%患者成功降期接受手術(shù)切除,5年生存率為57%.不可切除的ICC,10.8%-21.6%患者經(jīng)90Y 微球TARE轉(zhuǎn)化治療后接受肝腫瘤切除[62,63].由于放療對腫瘤細胞殺傷作用的滯后性,TARE治療3-6 mo后腫瘤壞死范圍仍會增加,因此中晚期原發(fā)性肝癌患者行TARE后腫瘤對TARE的應(yīng)答率高于TACE(61%vs37%),TARE治療后降期接受手術(shù)成功率高于TACE(58%vs31%)[64].Tabone等[65]應(yīng)用90Y微球TARE治療24例合并門靜脈癌栓不可手術(shù)HCC患者,5例(20%)轉(zhuǎn)化后接受肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS為30個月.Riby等[66]應(yīng)用90Y微球TARE治療19例不可切除ICC,100%成功降期接受肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS與I期手術(shù)切除ICC相似(32.3 movs45.9 mo).Labgaa等[67]應(yīng)用TARE治療319例不能手術(shù)切除HCC,10.03%患者降期成功后行根治性手術(shù),其中22例行肝移植術(shù),10例行肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS超過41.5 mo.臨床研究表明針對不同患者選擇TACE、HAIC、TARE等局部介入治療是進展期原發(fā)性肝癌降期轉(zhuǎn)化治療的重要治療方法之一.

2.3.3 放療:三維適形放療采用精準(zhǔn)定位腫瘤靶區(qū)發(fā)射X射線使癌細胞核的DNA 鏈發(fā)生斷裂,抑制癌細胞增殖分裂、殺滅癌細胞,不能手術(shù)切除的HCC患者經(jīng)體外放療后,23%患者轉(zhuǎn)化為二期手術(shù)切除[68].Assalino等[69]對侵犯大血管的HCC進行治療,局部放療能夠控制腫瘤負荷、縮小腫瘤體積,66.7%患者經(jīng)局部放療后血管浸潤完全消退,成功接受肝移植術(shù).立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療HCC合并PVTT侵犯門靜脈右支、左支或主干,12例患者獲得PVTT降期(PVTT從程式分型的Ⅲ型降至Ⅱ型或從Ⅱ型降至I型),新輔助放療聯(lián)合肝腫瘤切除術(shù)后1年、1.5年和2年的OS分別為75.2%、43.9%和27.4%,優(yōu)于單純手術(shù)切除43.1%、16.7%和9.4%[70].Yeh等[71]回顧性分析106例合并PVTT的HCC患者接受調(diào)強放療,其中癌栓位于門靜脈主干30例次,門靜脈右支71例次,門靜脈左支37例次,12例(11.3%)患者成功降期接受手術(shù)切除,2年總生存率為66.7%,中位OS為30 mo,顯著優(yōu)于未能手術(shù)切除的患者.提示門靜脈癌栓對放療較為敏感,癌栓內(nèi)癌細胞能迅速被X射線殺傷或滅活,即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細胞脫落到剩余肝臟,由于癌細胞活性降低使其難以增殖存活,降低了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險.Shui等[72]對門靜脈廣泛癌栓無法手術(shù)的HCC患者行SBRT治療,5.7%患者成功降期轉(zhuǎn)化接受肝腫瘤切除.采用放療聯(lián)合肝動脈灌注5-氟尿嘧啶化療治療合并PVTT的HCC,放療靶區(qū)包含門靜脈癌栓和肝臟腫瘤,13.2%患者成功降期接受肝腫瘤切除,術(shù)后5年生存率為49.6%,未切除患者僅為9.8%[73].TACE聯(lián)合放療不可切除HCC患者,11.1%患者成功轉(zhuǎn)化接受肝腫瘤切除[74].Sumiyoshi等[75]應(yīng)用調(diào)強放療聯(lián)合S-1治療7例不可手術(shù)的ICC患者,5例患者(71.4%)進行肝腫瘤切除,術(shù)后生存6-58 mo(平均28.8 mo).肝臟腫瘤及血管/膽管癌栓進行局部放射治療,不僅能夠控制腫瘤生長,而且能夠縮小或滅活癌栓,提高進展期原發(fā)性肝癌患者的手術(shù)切除率或肝移植機會,尤其聯(lián)合介入治療、分子靶向藥物等方法能夠顯著提高轉(zhuǎn)化治療效率.

2.3.4 分子靶向藥物治療:Ras/Raf/Mek/ERK、Pl3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號通路相關(guān)分子、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板源性生長因子受體(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)和表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)等在肝癌組織中過表達,參與腫瘤細胞增殖、侵襲,在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要生物學(xué)作用,亦是原發(fā)性肝癌分子靶向藥物治療的分子基礎(chǔ)[76,77].分子靶向藥物是針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計的有針對性地抗腫瘤治療,具有特異性強、正常組織細胞損傷小等優(yōu)點,近年來研制的分子靶向藥物(如索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、卡博替、雷莫蘆單抗等)在原發(fā)性肝癌治療中發(fā)揮重要的作用,并取得了較好的療效.研究表明成纖維細胞生長受體4(fibroblast growth factor receptor 4,FGF4)是索拉非尼治療反應(yīng)的一個新的候選生物學(xué)標(biāo)志物,FGF4陽性的HCC患者應(yīng)用索拉非尼治療具有顯著的病理反應(yīng),治療前腫瘤FGFR4水平是索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物治療反應(yīng)的預(yù)測因子[78,79].Yoshimoto等[78]應(yīng)用索拉非尼治療2例FGFR4陽性不可切除HCC患者,治療3 mo后,成功實施肝腫瘤切除,術(shù)后隨訪4.5年無腫瘤復(fù)發(fā).Barbier等[80]應(yīng)用索拉非尼治療2例HCC合并PVTT患者經(jīng)9 mo轉(zhuǎn)化治療后成功行肝腫瘤切除.Tanaka等[81]應(yīng)用侖伐替尼治療3例不可切除的HCC,6 mo后2例行肝腫瘤切除術(shù),1例行微波消融肝腫瘤治療,術(shù)后隨訪10 mo未見腫瘤復(fù)發(fā).單一分子靶向藥物治療進展期HCC的ORR較低,索拉非尼為2%,侖伐替尼為24.1%[82,83],因此需要與其它治療方法(介入治療、化療、放療等)結(jié)合,以提高轉(zhuǎn)化治療效果.Vagefi等[84]應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合局部腫瘤射頻消融治療超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者,轉(zhuǎn)化治療后評估患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)成功進行了肝移植術(shù).Gruenberger等[85]應(yīng)用靶向EGFR的西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑三藥聯(lián)合治療不能切除的30例膽管癌患者,5例ICC患者(16.7%)降期后接受手術(shù)切除肝腫瘤,中位PFS為21.2個月.分子靶向藥物在進展期原發(fā)性肝癌治療中發(fā)揮重要的作用,依據(jù)高通量測序技術(shù)等檢測肝癌組織和血液基因表達變化,選擇合適的分子靶向藥物,尤其聯(lián)合介入治療、放療、化療等治療方法,具有協(xié)同增效作用.

2.3.5 免疫治療:免疫功能障礙是肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要因素,免疫治療通過調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)抑制或殺死腫瘤細胞,打破免疫耐受,增強機體對腫瘤的免疫排斥反應(yīng),延緩腫瘤進展,降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的能力.目前常用的免疫治療方法如腫瘤疫苗(致敏樹突狀細胞疫苗和多肽疫苗)、過繼性細胞療法(NK、CIK、CTL、CAR-T細胞等)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs),CTLA-4抑制劑、PD-1、PD-L1抑制劑等在腫瘤部位重新激活T細胞或抑制特異性T細胞的活化,從而抑制腫瘤生長[86].PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療進展期HCC,中位OS為12.5 mo,ORR為13.8%,6 mo總生存率為74.4%[87].單獨使用免疫檢查點抑制劑的有效率僅為10%-30%,因此需要與其它治療方法(介入治療、放療、化療、分子靶向藥物等)聯(lián)合,達到協(xié)同增效的作用[88].分子靶向藥物(貝伐單抗)和PD-1抑制劑(阿替利珠單抗)聯(lián)合應(yīng)用治療HCC應(yīng)答率約為30%[89].納武單抗(nivolumab,PD-1抑制劑)聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab,CTLA-4抑制劑)治療不可手術(shù)切除的HCC患者,ORR為80%,DCR為100%[90].Sun等[91]采用不同酪氨酸激酶抑制劑(阿帕替尼、侖伐替尼)加抗PD-1抗體(帕博利珠單抗、信迪利單抗等)治療不可手術(shù)的HCC患者,18.3%患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除切除,5例術(shù)后病理證實完全緩解.免疫治療尤其免疫檢查點抑制劑的研制和臨床應(yīng)用,為進展期原發(fā)性肝癌治療帶來新的曙光,依據(jù)肝癌組織、血液中腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)、錯配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR)、γ-干擾素、腫瘤浸潤淋巴細胞、PD-1和/PD-L1等表達變化,選擇不同免疫治療方法,且與分子靶向藥物、放療、化療、介入治療等方法的聯(lián)合應(yīng)用,在原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮越來越重要的作用.

3 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療手術(shù)切除或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的預(yù)防

原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療能夠縮小腫瘤,但不能完全殺滅腫瘤細胞,轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除肝腫瘤或肝移植,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為40%-80%[92,93].腫瘤直徑＞5 cm、多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)無包膜、門靜脈/肝靜脈癌栓和微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)等高危因素是肝癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要獨立危險因素[94].Wang等[95-97]在肝癌術(shù)后應(yīng)用索拉非尼,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用索拉非尼的HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(29.4%vs70.7%),多因素分析提示索拉非尼是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素,術(shù)后應(yīng)用索拉非尼能夠減少腫瘤復(fù)發(fā),顯著改善患者PFS及OS.對超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)HCC患者肝移植術(shù)后應(yīng)用索拉非尼預(yù)后優(yōu)于吉西他濱[98].對于具有高危因素的原發(fā)性肝癌患者術(shù)后積極序貫TACE治療,能夠有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率,提高患者術(shù)后OS和無瘤生存率［99］.TACE和放療對肝癌患者免疫系統(tǒng)部分或完全抑制,促使HBV大量復(fù)制再激活,再激活率達20%-30%,尤其血清HBV DNA＞1.0×104拷貝/mL時,增加HBV再激活和腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[100,101],因此轉(zhuǎn)化治療肝腫瘤切除或肝移植術(shù)后需要繼續(xù)抗乙肝病毒治療,降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率.分子靶向藥物、免疫治療在預(yù)防原發(fā)性肝癌手術(shù)切除或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移中作用報道較少,仍需要多中心、大樣本的臨床研究,相信隨著基礎(chǔ)研究和臨床工作的不斷深入,篩選有效的分子標(biāo)志物作為評估預(yù)防復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療的預(yù)測因子,未來在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移中將發(fā)揮重要的生物學(xué)作用.

4 結(jié)論

轉(zhuǎn)化治療為部分術(shù)前評估不可切除原發(fā)性肝癌患者創(chuàng)造了手術(shù)切除或肝移植的機會,而且成功轉(zhuǎn)化并實現(xiàn)手術(shù)治療的肝癌患者與無轉(zhuǎn)化手術(shù)切除的患者術(shù)后5年生存率(24.9%-57%和30%-60%)相近[48,102].但轉(zhuǎn)化治療僅使8%-18%術(shù)前評估不切除肝癌患者成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化接受手術(shù)切除[61],因此根據(jù)原發(fā)性肝癌患者具體情況,由放射科、放療科、病理科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科等科室組成多學(xué)科診療團隊(multidisciplinary team,MDT),制定個體化的聯(lián)合、序貫轉(zhuǎn)化治療方案,以達到最佳的治療效果.隨著新的化療藥物、分子靶向藥物和免疫治療藥物的研制,以及不同治療方案的臨床實踐,使原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療適應(yīng)證、方案得到更好的優(yōu)化,術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的方案更加完善,不僅能夠顯著提高轉(zhuǎn)化治療后原發(fā)性肝癌手術(shù)切除或肝移植率,而且延長患者長期生存期,改善患者預(yù)后,造福于更多的原發(fā)性肝癌患者.