王旭紅，趙宏彩

（山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原）

0 引言

甲狀腺癌是惡性腫瘤的一種類型，在全身惡性腫瘤中，此類疾病的占比為1%左右，同時(shí)也是內(nèi)分泌系統(tǒng)中比較常見的惡性腫瘤[1]。該疾病的發(fā)生沒有年齡限制，各個(gè)年齡段均有發(fā)病的可能，其中以30-50歲的患者居多?；颊叩呐R床表現(xiàn)主要有甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫大、呼吸困難、吞咽困難、局部疼痛等，影響患者的身體健康以及生命質(zhì)量[2]?；颊咴诨疾≈笕绻霸缃邮苁中g(shù)治療，通?？梢垣@得較好的預(yù)后，不會對患者的生命安全構(gòu)成威脅，但是隨著病程延長，發(fā)展到疾病后期，可能會發(fā)生轉(zhuǎn)移。近年來，隨著我國被診斷為甲狀腺癌的患者不斷增多，對該疾病的臨床研究也越來越多。為了使甲狀腺癌患者能夠得到及早診斷以及較好的治療，廣大學(xué)者對甲狀腺癌基因表達(dá)情況加強(qiáng)了研究，諸多研究證實(shí)，鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B1 (v-raf murine sarcoma viral onco-gene homolog B1，BRAF) 在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。本文主要對BRAF基因在甲狀腺癌中表達(dá)的研究進(jìn)展情況進(jìn)行概述。

1 BRAF基因的分子學(xué)結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)功能分析

BRAF基因位于7q34染色體，為A-迅速加速纖維肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）基因家族的成員之一，于1988年首次被發(fā)現(xiàn)。BRAF基因有18個(gè)外顯子，為RAS、RET的下游分子信號，其蛋白分子量為94000，有783個(gè)氨基酸殘基，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤原癌基因活動中，會頻繁激活RAF、BRAF基因，使得BRAF基因出現(xiàn)過度表達(dá)、基因突變等情況，并進(jìn)而將胞外信號調(diào)節(jié)激酶、促分裂原活化的蛋白激酸/胞外信號調(diào)節(jié)激酶激活，使其直接向促分裂原活化的蛋白激酶信號通路下游傳遞有絲分裂信號，對腫瘤的惡變產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[3]。

2 BRAF基因與甲狀腺癌的關(guān)系分析

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的不斷提升，基因篩查技術(shù)也明顯提升并得到越來越廣泛的應(yīng)用。很多研究證實(shí)，甲狀腺癌患者中BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過度表達(dá)等現(xiàn)象比較普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，BRAF基因突變現(xiàn)象尤為明顯，發(fā)生突變的基因主要為BRAF T1799A。另外，在該研究中，學(xué)者還發(fā)現(xiàn)BRAF V600E蛋白對于小鼠甲狀腺細(xì)胞具有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用，同時(shí)還能夠在BRAF V600E蛋白特異表達(dá)情況的轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)進(jìn)行甲狀腺癌的誘導(dǎo)，使其發(fā)生惡性病變[4]。因此可以推測在甲狀腺癌的發(fā)生過程中，BRAF蛋白激活會通過一些機(jī)制產(chǎn)生作用。還有學(xué)者對甲狀腺癌患者通過基因測序法、巢氏聚合酶鏈反應(yīng)對BRAF 基因突變情況進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)乳頭狀甲狀腺癌患者中有30%以上的患者存在BRAF 基因突變的情況，而在甲狀腺腺瘤、髓樣癌患者中基因突變的情況則未檢出，這提示在早期甲狀腺腫瘤中可以將BRAF蛋白表達(dá)作為鑒別腫瘤性質(zhì)的重要標(biāo)志物[5]。

2.1 BRAF基因在甲狀腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用

甲狀腺結(jié)節(jié)是發(fā)生率較高的甲狀腺疾病，有良性與惡性之分，在臨床診斷中應(yīng)當(dāng)做好甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別診斷。其中良性病變患者占多數(shù)，治療方法比較簡單，一些患者還不需接受特別治療，做好隨訪觀察即可，而惡性病變則需要及早對患者開展以手術(shù)為主的綜合性治療。在臨床診斷中，甲狀腺結(jié)節(jié)良性、惡性的鑒別診斷有一定難度，因此甲狀腺癌容易發(fā)生誤診、漏診的情況[6]。而如何提升甲狀腺癌的鑒別診斷準(zhǔn)確率，使該疾病獲得及早診斷，對患者及早采取有效的治療措施，是提升預(yù)后的關(guān)鍵。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要手段，也是目前在此類患者臨床診斷中準(zhǔn)確率比較理想且方便快捷、安全性高的一種手段。通過該檢查手法對基因突變情況進(jìn)行檢測，能夠幫助評估甲狀腺結(jié)節(jié)的病變性質(zhì)，提升甲狀腺癌鑒別診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果接近于病理學(xué)檢查結(jié)果。但是甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)也存在一些缺陷，例如會造成惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)升高，有創(chuàng)性操作可能損傷血管、神經(jīng)，穿刺操作不到位可能獲得陰性結(jié)果，延誤疾病治療等[7]。另外，如果患者自身有BRAF基因突變侵襲性惡性腫瘤，在實(shí)施細(xì)胞學(xué)檢測時(shí)可能在腫瘤臨床分期的判斷結(jié)果方面不準(zhǔn)確。針對該項(xiàng)檢查存在的優(yōu)勢以及缺陷，很多醫(yī)師認(rèn)為在甲狀腺結(jié)節(jié)的早期鑒別診斷中，應(yīng)當(dāng)把BRAF 基因突變作為一種獨(dú)立因素，可以將其作為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要指標(biāo)之一。

2.2 BRAF基因在甲狀腺癌治療方案選擇、預(yù)后評估方面的應(yīng)用

目前對于甲狀腺癌患者的早期治療尚沒有十分規(guī)范統(tǒng)一的治療方案，專家學(xué)者們對于相應(yīng)的治療方案存在一些不一致的意見。美國學(xué)者認(rèn)為甲狀腺癌患者在疾病早期可以單純接受手術(shù)治療，而歐洲學(xué)者認(rèn)為一些高?；颊咴诮邮苁中g(shù)治療之后還應(yīng)當(dāng)給予131 I 治療，而怎樣進(jìn)行早期甲狀腺癌高危患者的篩查，使其在手術(shù)治療后能夠及時(shí)接受其他相關(guān)治療，這是需要重點(diǎn)研究的臨床課題[8]。有學(xué)者對既往32個(gè)研究（涉及甲狀腺癌患者6372例）中甲狀腺癌病理特征和BRAF 基因突變相關(guān)性情況進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌臨床分期、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯、經(jīng)典乳頭狀甲狀腺癌、高細(xì)胞型乳頭狀甲狀腺癌等情況和BRAF 基因突變具有明顯相關(guān)性。而在這些臨床研究中，接受了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者只有2例。因此，今后對于BRAF 基因突變在甲狀腺癌患者治療方案選擇中的指導(dǎo)作用還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深入研究。另外，BRAF 基因突變會導(dǎo)致甲狀腺癌患者在接受治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，其可以作為判斷甲狀腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.3 BRAF 基因在分子靶向治療中的應(yīng)用

分子靶向治療是近年來研究較多的治療技術(shù)，推動了惡性腫瘤治療的研究進(jìn)展，且在惡性腫瘤患者的臨床治療中得到了越來越多的應(yīng)用。在甲狀腺癌的分子靶向治療中，可以考慮使用特異性BRAF 基因抑制劑，如索拉非尼，在甲狀腺癌患者的治療中有較好的耐受性，且屬于BRAF激酶抑制劑，能夠?qū)RAF激酶產(chǎn)生明顯的抑制作用，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的治療效果[9,10]。

3 小結(jié)

甲狀腺癌患者中基因突變現(xiàn)象比較常見，其中BRAF基因?yàn)閰⑴c甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的重要基因，BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過度表達(dá)都是甲狀腺癌患者中比較常見的情況[11]。通過加強(qiáng)甲狀腺癌BRAF基因表達(dá)的研究，對于甲狀腺癌的早期診斷、治療、判斷預(yù)后等都有十分積極的意義[12]。未來還需要加強(qiáng)對BRAF基因的深入研究，使其在甲狀腺癌的診斷治療中發(fā)揮更大作用。