李宣佐 隋小芳

(1. 佳木斯大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007;2. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 健康體檢中心,黑龍江 佳木斯 154000)

原發(fā)性高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,可對(duì)心臟、大腦、腎臟等人體重要器官的正常組織結(jié)構(gòu)和生理系統(tǒng)功能造成嚴(yán)重?fù)p害，最終導(dǎo)致這些器官衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來(lái)生物標(biāo)志物逐漸成為治療原發(fā)性高血壓的有效工具。鳶尾素(Irisin)是Bostrom等人于2012年發(fā)現(xiàn)的，它可以通過體育鍛煉上調(diào)人體骨骼肌內(nèi)的Ⅲ型纖維蛋白組件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain cotaining protein 5，F(xiàn)NDC5)的基因表達(dá)，其基因表達(dá)產(chǎn)物Ⅰ型膜蛋白經(jīng)剪切和修飾作用可轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新的激素并釋放入血，他們將這種新型激素命名為Irisin[1]。Irisin具有改善機(jī)體線粒體功能，并對(duì)心臟起到保護(hù)作用。在國(guó)外的前期研究中發(fā)現(xiàn)FNDC5在抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)機(jī)體線粒體功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞的凋亡與自噬、血管生成等方面具有多效性作用[2-6]。以往研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清中Irisin水平相對(duì)較低，其水平與收縮壓/舒張壓水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[7-9]。中葉素(intermedin，IMD)是美國(guó)學(xué)者Roh等[10]于2003年發(fā)現(xiàn)的新型降鈣素相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)家族的一種新肽，其主要在人體的腎、胃、卵巢、淋巴組織以及小鼠的胰腺中表達(dá)，在心血管疾病以及體液調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。包括擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低血壓、調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡以及介導(dǎo)垂體激素分泌等方面[11]。本文將對(duì)Irisin及IMD在原發(fā)性高血壓中的作用做一綜述，為大家提供一種思路。

1 Irisin的生物學(xué)特性

Irisin是一種由111個(gè)氨基酸組成的，分子量約為32kDa的N-糖基化的蛋白質(zhì)類激素，其序列高度保守[1]。Irisin廣泛分布于人體內(nèi)，其在骨骼肌中表達(dá)水平最高，心包、直腸及心肌等組織或器官中表達(dá)次之，在腦組織、肺臟、腎臟以及脂肪組織中表達(dá)較少，而在血漿、唾液、腦脊液、乳汁等組織液中也可以檢測(cè)到Irisin[12,13]。研究表明，通過運(yùn)動(dòng)可以明顯上調(diào)骨骼肌中的FNDC5 miRNA以及外周血中Irisin的表達(dá)水平，因此，在充分運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌可以過度表達(dá)Irisin，促進(jìn)機(jī)體對(duì)體內(nèi)已有能量的損耗，改善體內(nèi)糖類與脂類兩大機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，緩解體內(nèi)胰島素抵抗，逐步減輕體重。誘導(dǎo)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為褐色脂肪組織，治療以及預(yù)防急性腦組織損害,參與骨細(xì)胞代謝，改善睡眠質(zhì)量,促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨髓基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等生物學(xué)功能。隨著研究的深入，Irisin在心血管系統(tǒng)中的作用機(jī)制逐漸被人們所了解，Irisin通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular endothelial cells,VECs)功能，參與心血管疾病的信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其主要包括激活血管舒張功能的信號(hào)通路、抑制炎癥信號(hào)通路、抑制氧化應(yīng)激通路和活化VECs信號(hào)通路等[14]。Irisin可以通過抑制Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB(TLR4/MyD88/NF-κB)信號(hào)通路，降低NF-κB的磷酸化，降低Ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子與脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的釋放，減輕細(xì)胞的炎性反應(yīng)[15]。

2 Irisin在高血壓中的作用

適度的體育運(yùn)動(dòng)以及體力活動(dòng)是高血壓治療的重要生活方式，同時(shí)通過運(yùn)動(dòng)又能提升血中Irisin的表達(dá)水平，進(jìn)而可以推斷血中Irisin水平與高血壓水平相關(guān)。近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)研究表明Irisin與原發(fā)性高血壓相關(guān)，Huo等的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)靜脈注射Irisin，可有效地降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、血漿去甲腎上腺素、室旁核水平的神經(jīng)元激活、抑制機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)，此外，Irisin能激活核因子e2相關(guān)因子-2(Nrf2)，恢復(fù)室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，而PVN敲除Nrf2可消除Irisin對(duì)高血壓的保護(hù)作用，這些發(fā)現(xiàn)表明Irisin可以通過Nrf2介導(dǎo)的PVN抗氧化作用改善高血壓[16]。Irisin可能是非肥胖者的原發(fā)性高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但其在原發(fā)性高血壓發(fā)生及發(fā)展過程中的作用影響機(jī)制尚不清楚。Chen K等對(duì)98例原發(fā)性高血壓的患者以及24例血壓正常者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)非肥胖高血壓患者外周血中的Irisin水平明顯高于非肥胖血壓正常者，logistic回歸分析顯示，Irisin表達(dá)水平與收縮壓呈正相關(guān)[17]。

3 IMD的生物學(xué)特性

人IMD基因定位于人體內(nèi)22號(hào)染色體上，由148個(gè)氨基酸不同殘基組成的IMD前體蛋白編碼[18]。而CGRP家族中的其他成員的基因簇卻定位于人第11號(hào)和第12號(hào)染色體[19]。IMD與CGRP家族中的其他成員相同，具有兩個(gè)特殊的空間結(jié)構(gòu)：即在CGRP的37個(gè)氨基酸序列中,N端末端以二硫鍵相連的2位與7位,C端末端的苯丙氨酸殘基,是結(jié)合受體和發(fā)揮生物活性的關(guān)鍵[20]。雖然IMD前體與CGRP其他成員的前體之間序列相似性低于15%，但不同形式的IMD序列卻高度保守，人與魚類之間的成熟的IMD相似性為60%，而在人與嚙齒類動(dòng)物之間其IMD相似性為87%，IMD在大小鼠之間的差別僅為一個(gè)氨基酸，進(jìn)一步說明了IMD在CGRP家族中的獨(dú)特性[10]。

4 IMD在高血壓中的作用

JD Li等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，IMD可通過抑制AKT和MAPK的磷酸化，進(jìn)而減輕AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓引起的血管膠原重構(gòu)。Qi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IMD對(duì)小鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎損傷模型以及大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型均有相同的抑制新生血管內(nèi)膜形成的作用，他們認(rèn)為IMD的保護(hù)作用可能是通過cAMP/PKA途徑(即細(xì)胞外信號(hào)和G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路)，來(lái)維持血管平滑肌細(xì)胞的收縮表型。Kang Y等[23]發(fā)現(xiàn)IMD通過腎上腺髓質(zhì)素受體在室旁核減弱交感神經(jīng)活動(dòng)性和高血壓，并通過抑制還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶活性和激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶來(lái)降低血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的交感神經(jīng)活性。研究發(fā)現(xiàn)，使用IMD后血壓和血管阻力降低，心率增加[10]。在血壓正常和高血壓大鼠中，靜脈注射IMD可通過降低外周血管阻力而增加心輸出量[24]。研究[25]表明，自發(fā)性高血壓大鼠血漿中IMD含量顯著增加，與血壓水平呈負(fù)相關(guān)，對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)皮下注射IMD后，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈中的cAMP含量顯著升高，收縮壓的降低表明IMD具有明顯的降壓作用，其機(jī)制可能是IMD非選擇性與其受體系統(tǒng)和降鈣素受體樣受體結(jié)合后，通過不斷增加cAMP含量以及對(duì)其他血管活性因子如心鈉肽和腦鈉肽的調(diào)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其降壓作用。IMD改善血管內(nèi)皮功能可能與其抑制自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激以及增強(qiáng)血管eNOS活性有關(guān)[26]。IMD已被證實(shí)是一種有效的血管擴(kuò)張劑，在許多血管床，如肺、腎和腹部動(dòng)脈[27]。IMD還被證實(shí)與高血壓頸動(dòng)脈硬化斑塊形成有關(guān)，郭美群等[28]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)IMD表達(dá)水平隨血壓的升高而升高，并且在高血壓合并出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊時(shí)，IMD升高更明顯。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Irisin在充分運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)后由骨骼肌釋放，通過介導(dǎo)增加能量消耗及對(duì)抗體內(nèi)氧化應(yīng)激作用，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子，減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)進(jìn)而起到有效降低血壓的作用。而IMD能夠擴(kuò)張動(dòng)脈，降低外周血管的阻力進(jìn)而增加心臟輸出量。兩者均對(duì)高血壓患者改善機(jī)體健康狀況有著積極的促進(jìn)作用，但兩者在高血壓不同級(jí)別以及不同心血管危險(xiǎn)分層中的表達(dá)研究尚不明確。因此我們需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，揭示兩者在原發(fā)性高血壓不同級(jí)別以及不同心血管危險(xiǎn)分層中的作用。