李思詩(shī) 張雷雷 倪炯臣 張偉 楊琳

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，由詹姆斯·帕金森在1817年首次提出，是一種具有僵直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和體位紊亂多種體征的綜合征[1],同時(shí)患者可伴有便秘、抑郁、性欲減退和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。既往大量研究表明帕金森病的發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)退行性變，現(xiàn)有的臨床及實(shí)驗(yàn)研究都表明有多個(gè)主要因素可能是引起帕金森病神經(jīng)退行性變的原因，其中包括氧化應(yīng)激[3]、線粒體功能障礙[4]、自噬缺陷[5]、神經(jīng)炎癥[6]和蛋白異常折疊等。在過去的許多研究中，探討了各種中草藥在治療PD中的可行性，并且也闡述了許多中草藥可能比通常的合成藥物效果更佳也更安全。也許是因?yàn)镻D的發(fā)病機(jī)制可能被草藥干預(yù)，從而起到治療作用。姜黃素(Curcumin)，又稱為1,7-二(4-羥基-3-甲氧基)-1,6庚二烯-3,5-二酮，是姜黃中的一種天然多酚成分，目前被認(rèn)為是對(duì)抗自由基相關(guān)疾病中最有效的營(yíng)養(yǎng)抗氧化劑之一[7]。實(shí)際上，姜黃中含有幾種多酚，其中含量最多的是姜黃素(～77%)，其次是去甲氧基姜黃素(～15%)和雙去甲氧基姜黃素(～3%)；從化學(xué)成分上講，姜黃素的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)兩個(gè)芳香環(huán)，其中含有鄰甲氧基酚基，由α，β-不飽和β-二酮部分連接，這三個(gè)反應(yīng)功能位點(diǎn)分別負(fù)責(zé)姜黃素的多種不同生物學(xué)效應(yīng)[8]。除了被用于烹飪之外，姜黃素在印度、伊朗和中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中也有著悠久的用藥歷史，比如針對(duì)肝病、糖尿病、傳染病、類風(fēng)濕疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥等治療[9]。最近幾年的相關(guān)研究更是強(qiáng)調(diào)了其多效果的神經(jīng)保護(hù)作用。本文僅就姜黃素対PD作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究提供參考。

1 抗氧化作用

PD的病因現(xiàn)尚不完全清楚，但與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，PD的啟動(dòng)和進(jìn)一步發(fā)展都認(rèn)為有氧化應(yīng)激的參與和調(diào)控[3]。反應(yīng)性氧化應(yīng)激將氧氣供應(yīng)給全身，大腦消耗了大約20%。在細(xì)胞中，自由基是一種不穩(wěn)定的化合物，并且容易與氧結(jié)合，成為活性氧(ROS)和活性氮(RNS)等活性物質(zhì)，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性[10]。ROS和RNS引起DNA損傷、脂質(zhì)過氧化和蛋白氧化，損害細(xì)胞成分，從而損害細(xì)胞功能；蛋白的氧化導(dǎo)致蛋白質(zhì)羰基、硫醇和硝基酪氨酸的形成，對(duì)蛋白的功能產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。當(dāng)活性物質(zhì)ROS或RNS與蛋白相互作用時(shí)，這些化合物很容易形成，且相對(duì)穩(wěn)定不易被破壞。大量的研究證實(shí)，PD患者中α-突觸核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)的異常聚體或者突變可以促進(jìn)線粒體凋亡，進(jìn)而引發(fā)黑質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，而ROS和NO則進(jìn)一步刺激α-Syn的聚集[12]。

在一項(xiàng)研究中，用姜黃素預(yù)處理SH-SY5Y細(xì)胞，然后用百草枯暴露模擬神經(jīng)退行性疾病中觀察到的神經(jīng)元損傷,觀察到姜黃素降低了百草枯暴露細(xì)胞的ROS水平，增加了抗氧化基因SOD和GPx的表達(dá)[13]。另外一項(xiàng)研究中，用姜黃素的衍生物預(yù)處理SH-SY5Y和SK-N-SH神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，然后暴露于魚藤酮(PD的已建立一種的模型)，該研究中作者得出結(jié)論，魚藤酮誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激被姜黃素衍生物抑制，從而減少細(xì)胞凋亡[14]。一項(xiàng)研究將N27神經(jīng)元細(xì)胞暴露于丁硫氨酸磺福昔明抑制GSH，這被認(rèn)為是PD氧化應(yīng)激的早期觸發(fā)器,姜黃素及其生物偶聯(lián)物可以降低ROS、MDA和H2O2的水平，而僅姜黃素可以提高GSH和谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(GST)蛋白的水平[15]。在使用MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)處理作為PD的細(xì)胞模型，用姜黃素預(yù)處理大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后將其暴露于毒素中，得到姜黃素降低ROS、TNF-α和IL-6蛋白水平，同時(shí)恢復(fù)GSH水平，從而抑制氧化應(yīng)激[16]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所有的神經(jīng)元都有N-甲基-D-天冬氨酸亞型的離子型L-谷氨酸,介導(dǎo)突觸后Ca2+內(nèi)流的受體。NMDA受體激活引起的興奮性毒性導(dǎo)致GSH過氧化物酶1、GSH二硫化物、Ca2+內(nèi)流、NO、ROS和H2O2生成、細(xì)胞色素c釋放、Bax/Bcl-2比值、caspase-3活性、乳酸脫氫酶和丙二醛的上調(diào)，同時(shí)下調(diào)GSH、GSH還原酶、SOD和過氧化氫酶，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；姜黃素已被證明可以通過逆轉(zhuǎn)谷氨酸誘導(dǎo)的氧化毒性和興奮性毒性來有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞[17]。

有多項(xiàng)研究探討了姜黃素在PD動(dòng)物模型中的抗氧化作用，大鼠在注射6-OHDA紋狀體前先口服姜黃素及其衍生物[18],姜黃素及其衍生物阻止了6-OHDA誘導(dǎo)的GSH、GPx、GR、SOD和過氧化氫酶水平的降低。C57BL/6小鼠在MPTP暴露前先用姜黃素衍生物(CNB-001)進(jìn)行預(yù)處理，然后在MPTP暴露后進(jìn)行4～7 d的協(xié)同處理；這項(xiàng)研究表明，CNB-001和MPTP處理組可以抑制氧化應(yīng)激，這可以通過降低脂質(zhì)過氧化和增加GSH和GPx水平得到證明[19]。進(jìn)一步研究中，在魚藤酮介導(dǎo)的PD模型中，大鼠先用姜黃素治療4 d，然后用姜黃素和魚藤酮共同治療50 d。與6-OHDA模型相似，姜黃素處理通過提高GSH水平抑制魚藤酮介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，同時(shí)降低ROS和MDA水平[20]。另一項(xiàng)研究在瑞士白化小鼠中研究了姜黃素在魚藤酮介導(dǎo)的PD模型中的作用，并縮短了21 d的治療時(shí)間,姜黃素劑量依賴性抑制魚藤酮誘導(dǎo)的MDA和亞硝酸鹽水平的升高，同時(shí)抑制GSH、SOD和過氧化氫酶水平的降低[21]。

綜上，在細(xì)胞水平上和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上都可以證實(shí)姜黃素具有抗氧化作用。姜黃素其活性成分可以抑制氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞凋亡；并且其対氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性成分有雙向調(diào)節(jié)作用，能有效降低ROS、MDA、H2O2、TNF-α和IL-6蛋白水平，提高GSH的水平。

2 抗線粒體損傷作用

線粒體是高度動(dòng)態(tài)且活躍的，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜。它參與脂質(zhì)和氨基酸的代謝，而且還具有多種關(guān)鍵作用，包括鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、血紅素的生物生成、脂肪酸合成、鐵硫(Fe-S)蛋白的生物生成、細(xì)胞凋亡以及通過裂變和融合來維持細(xì)胞的數(shù)量[22]。線粒體在PD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的第一個(gè)證明是在一個(gè)人服用了含有毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)的藥物后[4]。研究表明MPTP被MAO-B氧化，形成1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)，通過多巴胺(DA)再攝取系統(tǒng)進(jìn)入黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元(SN)的多巴胺神經(jīng)元，MPTP產(chǎn)生的MPP+毒素，能夠抑制線粒體活性，從而刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞損傷的形成[11]。進(jìn)一步研究還表明MPP+還能夠抑制線粒體等復(fù)合物Ⅰ酶和NADH泛醌氧化還原酶，導(dǎo)致電子泄漏和ROS生成[23]。此外，MPP+處理體外線粒體還可以降低了線粒體活性和線粒體的基因表達(dá)，體內(nèi)注射MPTP后，線粒體基因和酪氨酸羥化酶的表達(dá)也出現(xiàn)了相類似的下降[24]。大量證據(jù)表明，線粒體功能障礙和突變?cè)赑D的衰老和發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[25]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PD患者的SN中線粒體活性降低了32%～38%[26]。

姜黃素在細(xì)胞中特別是PD相關(guān)細(xì)胞中具有高度多向性和廣泛的靶點(diǎn)。此外，姜黃素的結(jié)構(gòu)使它有可能穿越血腦屏障(BBB)，能夠阻止線粒體釋放與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白質(zhì)[27]。

奧沙利鉑是一種鉑類抗癌化療藥物，通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，對(duì)線粒體產(chǎn)生劑量限制性副作用；姜黃素和槲皮素聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低線粒體脂質(zhì)過氧化水平、蛋白質(zhì)羰基含量和隨后的氧化應(yīng)激，從而對(duì)奧沙利鉑的不良反應(yīng)具有神經(jīng)和線粒體保護(hù)作用[28]。魚藤酮是已經(jīng)常用的一種殺蟲劑，可能具有潛在的損害認(rèn)知功能，影響氧化防御，并能夠影響線粒體復(fù)合物(Ⅱ和Ⅲ)酶的活性。據(jù)報(bào)道，姜黃素通過改善動(dòng)物行為和改變線粒體等的復(fù)合酶，對(duì)魚藤酮戒斷效應(yīng)具有神經(jīng)和線粒體保護(hù)作用，降低活性氧的產(chǎn)生和氧化損傷，防止細(xì)胞凋亡，并且增強(qiáng)抗氧化酶[29]。半乳糖是一種還原糖，具有誘導(dǎo)氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致線粒體動(dòng)力學(xué)改變和神經(jīng)元凋亡。另外，D-半乳糖會(huì)損害線粒體復(fù)合物Ⅰ～Ⅲ的活性，它還能顯著增加脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化。姜黃素通過恢復(fù)線粒體復(fù)合物Ⅰ～Ⅲ的活性，降低丙二醛、高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物和蛋白羰基化水平，增加GSH和氧化GSH的水平，從而維持線粒體的活性和相關(guān)功能[29]。錳和鋁等神經(jīng)毒性化合物能增強(qiáng)NADH脫氫酶(復(fù)合物Ⅰ)、琥珀酸脫氫酶(復(fù)合物Ⅱ)和細(xì)胞色素氧化(復(fù)合物Ⅳ)等活性，增加丙二醛、ROS的產(chǎn)生,以及引起線粒體相關(guān)的凋亡，如caspase-3和-9的激活，細(xì)胞色素c的釋放。姜黃素通過逆轉(zhuǎn)錳和鋁誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性/神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞特別是小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)和線粒體保護(hù)作用[30]。

在神經(jīng)退行性病變動(dòng)物模型中，姜黃素預(yù)處理降低了海馬區(qū)凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)陽性細(xì)胞核數(shù)量，免疫印跡法證實(shí)姜黃素抑制了線粒體部分AIF的釋放[31]。研究表明，海馬細(xì)胞中的姜黃素誘導(dǎo)使線粒體質(zhì)量增加，從而ATP產(chǎn)量增加，線粒體效率顯著提高[32]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素通過Akt/GSK3或Akt/CREB/PGC-1a級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，闡明了姜黃素的多效性，并通過保存線粒體功能揭示了新的有益作用；并且姜黃素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性動(dòng)物模型中的GSK3細(xì)胞;GSK3的抑制可以增加線粒體呼吸和膜電位，姜黃素對(duì)大腦GSK3細(xì)胞有代謝作用[33]。此外，GSK3的kr/PGC-1的a軸可能在神經(jīng)元的代謝完整性中起重要作用，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

綜上，姜黃素被許多學(xué)者從不同方面證實(shí)具有抗線粒體損傷的作用。姜黃素的多效性能夠降低線粒體脂質(zhì)過氧化水平、代謝大腦GSK3細(xì)胞水平，提高多種線粒體復(fù)合物酶的活性，使線粒體質(zhì)量得到改善和保護(hù)，提高線粒體效率，并且能夠逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)的細(xì)胞/神經(jīng)細(xì)胞毒性，從多方面保護(hù)和增強(qiáng)線粒體功能。

3 対自噬作用調(diào)節(jié)的研究

PD具有重要的病理生物學(xué)特征，典型的特征包括由錯(cuò)誤折疊的α-Syn為主要成分的路易小體形成與這種積累相關(guān)的自噬途徑的缺陷[5]。神經(jīng)元細(xì)胞完全依賴自噬活性來去除病理性蛋白和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),與其他類型的細(xì)胞相比，神經(jīng)元表現(xiàn)出更高的基礎(chǔ)水平的自噬活性，并增加了這一過程中任何損傷的后果的脆弱性[34]。自噬是一種重要的分解代謝機(jī)制，它將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器傳遞到溶酶體中降解；自噬有3種主要形式:大自噬、小自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)[35]。這3種不同形式的自噬表現(xiàn)出不同的生物識(shí)別和分子支持機(jī)制；然而，所有這些形式都以溶酶體作為蛋白質(zhì)溶解和回收的最終靶點(diǎn)，一旦進(jìn)入溶酶體的腔內(nèi)，蛋白質(zhì)就被一系列蛋白酶水解，這些蛋白酶被稱為組織蛋白酶[36]。調(diào)節(jié)溶酶體功能最重要的分子機(jī)制是核轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)，它是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的直接下游靶點(diǎn)[37]。

多項(xiàng)研究特別關(guān)注姜黃素的自噬神經(jīng)保護(hù)作用，并且在細(xì)胞和動(dòng)物模型中采用了一系列的方法。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)用姜黃素做原液處理過的細(xì)胞，通過減少mTOR/p70S6K信號(hào)和恢復(fù)大細(xì)胞自噬，從而減少A53T α-Syn的積累，從而逆轉(zhuǎn)過表達(dá)A53T的α-Syn上調(diào)mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)信號(hào)通路(經(jīng)典的自噬抑制途徑)損害SH-SY5Y細(xì)胞的大自噬[38]。隨后，一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一種被稱為C1的合成姜黃素衍生物可以通過激活小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤neuro-2a(N2a)細(xì)胞和HeLa細(xì)胞中的TFEB來增強(qiáng)自噬和溶酶體的生物生成，并且不依賴TFEB激活劑MTOR[39]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，通過細(xì)胞建模同時(shí)觀察到了姜黃素通過抑制mTOR，調(diào)節(jié)溶酶體功能最重要的分子機(jī)制TFEB，從而誘導(dǎo)自噬[40]。Zhang等[41]用細(xì)胞染色追蹤首次發(fā)現(xiàn)姜黃素直接與TFEB結(jié)合，增加TFEB的轉(zhuǎn)錄活性，激活溶酶體功能，并且自噬和溶酶體激活可促進(jìn)細(xì)胞存活。

一項(xiàng)研究證明了，通過大鼠神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)，姜黃素可以增強(qiáng)自噬的激活抵消外源向培養(yǎng)的錯(cuò)誤折疊的蛋白[42]。在另一項(xiàng)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠中實(shí)驗(yàn)中，姜黃素降低PI3K的表達(dá)，并可降低海馬皮層和CA1的負(fù)荷，改善水迷宮測(cè)試中的記憶缺陷，促進(jìn)自噬標(biāo)志物Beclin-1和 LC3Ⅱ的表達(dá)[43]。

進(jìn)一步研究表明，在魚藤酮誘導(dǎo)的小鼠PD模型中，含有姜黃素、胡椒堿和甘油單油酸納米顆粒的納米制劑能有效穿越血腦屏障，減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，同時(shí)通過誘導(dǎo)自噬防止鼠-神經(jīng)元低聚化和纖維性纖顫[44]。在一項(xiàng)研究中用MPTP處理SH-SY5Y人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞，建立PD細(xì)胞模型，姜黃素通過增強(qiáng)自噬增加了存活多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量[45]。

綜上，姜黃素被不斷證實(shí)具有調(diào)節(jié)自噬的作用。姜黃素能夠與TFEB結(jié)合，增加它的轉(zhuǎn)錄活性，減少與抑制mTOR、p70S6K信號(hào)，降低PI3K的表達(dá)，從而激活酶體功能，促進(jìn)自噬功能，溶解錯(cuò)誤折疊的蛋白，并且增加了多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量。

4 抗炎作用

大量的尸檢結(jié)果、遺傳學(xué)、分子成像和體液生物標(biāo)志物研究均表明，神經(jīng)炎癥在PD過程中發(fā)揮了重要作用[46]。神經(jīng)炎癥的特征包括被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和釋放大量炎性介質(zhì)，包括前列腺素(PGs)、趨化因子、細(xì)胞因子、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)蛋白、蛋白酶、ROSs和RNSs。并且這些因素會(huì)破壞BBB的開放，并允許免疫細(xì)胞進(jìn)入自適應(yīng)免疫系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活通過增加NO的產(chǎn)生，擾亂了神經(jīng)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)胞的負(fù)向α-Syn病理，而負(fù)向α-Syn可誘導(dǎo)鄰近神經(jīng)元的負(fù)向α-Syn硝化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[47]。PD的神經(jīng)炎癥因不同的腦免疫系統(tǒng)成分而有所不同，適應(yīng)性免疫反應(yīng)，特別是T細(xì)胞反應(yīng)，可以觸發(fā)1型促炎活性，抑制2型抗炎活性，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥失調(diào)和隨后的多巴胺能神經(jīng)退行性變，CD4+T細(xì)胞可能通過表達(dá)MHC Ⅱ類小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)質(zhì)影響PD疾病的病理[6]。

有一項(xiàng)研究表明，姜黃素對(duì)TNF-α的產(chǎn)生有強(qiáng)的抑制作用，從而抑制神經(jīng)炎癥事件的產(chǎn)生[48]。有學(xué)者利用一個(gè)LPS誘導(dǎo)C6細(xì)胞中CCL2 mRNA和蛋白的上調(diào)，他們研究了三種劑量的姜黃素作為處理，發(fā)現(xiàn)CCL2 mRNA的表達(dá)隨這些濃度呈劑量依賴性下降，從而抑制CCL2功能降低免疫系統(tǒng)細(xì)胞對(duì)炎癥部位的吸引力，從而減緩炎癥進(jìn)展此外，此外在星形細(xì)胞瘤細(xì)胞中，姜黃素通過JNK途徑誘導(dǎo)CCL2表達(dá)下調(diào)[49]。另一項(xiàng)研究通過MG細(xì)胞轉(zhuǎn)染，證明了姜黃素激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的NRF-2和HO-1，從而減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，姜黃素可以被認(rèn)為是一種通過NRF-2途徑發(fā)揮作用的潛在神經(jīng)保護(hù)劑[50]。

最初一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，用雄性大鼠皮下氣袋模型產(chǎn)生炎性反應(yīng)建立炎癥模型，證明姜黃素通過抑制COX-2活性治療神經(jīng)炎癥和預(yù)防或治療癌癥[51]。隨后一項(xiàng)研究通過Nrf2/HO-1在大鼠局灶性缺血模型進(jìn)一步證實(shí)，姜黃素能抑制LTA誘導(dǎo)的iNOS和COX-2的表達(dá)，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在小膠質(zhì)細(xì)胞中的磷酸化，抑制p38和AKt以及NF-κB的易位[52]。一項(xiàng)研究用免疫印跡檢測(cè)小鼠中IL-1b的生物活性，證明了姜黃素通過抑制NLRP3炎癥小體的啟動(dòng)和激動(dòng)以抑制IL-1b的分泌，預(yù)防炎癥[53]。最近一項(xiàng)研究中指出，姜黃素可以增加經(jīng)脂多糖(LPS)處理的小鼠BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10的產(chǎn)生，能夠通JAK/STAT/SOCS信號(hào)通路調(diào)節(jié)引起小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)炎性反應(yīng)[54]。

綜上，姜黃素被不斷證實(shí)具有神奇的抗炎作用。大量的研究證明，姜黃素抗炎性質(zhì)是通過抑制COX-2、LOX、iNOS的誘導(dǎo)和干擾素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生而增強(qiáng)的，并且降低多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-1抑制因子、IL-1抑制因子、IL-6抑制因子、TNF抑制因子、IFN抑制因子等。

5 在蛋白、基因上的作用

雖然現(xiàn)在PD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但目前越來越多的相關(guān)研究都認(rèn)為PD的發(fā)生可能與自噬、炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能異常等多種機(jī)制有關(guān)。并且越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。到目前為止，至少有23個(gè)致病基因位點(diǎn)和19個(gè)帕金森癥已確定和指定為PD-causing基因[55]。姜黃素可能激活、調(diào)整蛋白表達(dá)，抑制突變基因活性從而起到治療作用。

Nrf2在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞免受線粒體功能障礙及其神經(jīng)毒性化合物、GHS降低和線粒體ROS失衡(在NDs中被抑制)方面具有關(guān)鍵作用。姜黃素激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞Nrf2和Nrf2靶基因，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，減輕氧化損傷和線粒體功能障礙[56]。在一項(xiàng)建立的線粒體毒素1-甲基-4-苯吡啶(MPP+)誘導(dǎo)PD的SH-SY5Y細(xì)胞模型中，用免疫印跡法進(jìn)行追蹤，得到姜黃素能有效抑制MPP+對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的毒性作用，并通過上調(diào)HSP90顯著降低MPP+對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的不良影響[57]。在一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因果蠅LRRK2 PD模型中，果蠅被喂食姜黃素和H2O2，在喂養(yǎng)H2O2的LRRK2野生型和LRRK2突變型果蠅中，姜黃素均能降低總氧化蛋白水平;該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以提高果蠅的存活率，抑制突變體LRRK2的活性[58]。

姜黃素可通過抗氧化作用，加速 ROS 清除以抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞存活；可以使線粒體質(zhì)量得到改善和保護(hù)，提高線粒體效率，并且能夠逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)的細(xì)胞/神經(jīng)細(xì)胞毒性。并通過調(diào)節(jié)自噬和抑制神經(jīng)炎癥減少α-Syn的聚集。在PD臨床治療和預(yù)防中有廣闊的應(yīng)用前景。但其在PD中的具體機(jī)制，如通過哪種機(jī)制雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，減少α-突觸核蛋白的聚集，仍需要進(jìn)一步的深入研究和臨床實(shí)驗(yàn)。現(xiàn)有關(guān)于PD突變基因研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但是姜黃素關(guān)于在PD基因上的研究仍需要更多的探索。姜黃素具有很高的生物活性且毒副作用小，具有良好的耐受性和安全性。但是姜黃素生物利用度較差，代謝快，排泄快，血漿和組織中的含量低，影響其在PD中的治療和預(yù)防效果。許多方法和新配方需要被探索，通過提供更長(zhǎng)的循環(huán)，更好的滲透性，和/或抑制代謝過程，來提高姜黃素的生物利用度。