李秋云，紀盼盼

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，廣西 南寧 530021）

0 引言

惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一?，F(xiàn)行的惡性腫瘤早期治療由于受到抗腫瘤藥物的毒性、耐藥性和藥物抵抗的因素限制，部分患者在5年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移；部分患者由于腫瘤的異質(zhì)性和不穩(wěn)定性，從腫瘤發(fā)病初期便已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤微環(huán)境（TME），即腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞和白細胞在腫瘤基質(zhì)中的相互作用，它越來越被認為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵因素[2]，在腫瘤微環(huán)境中，免疫系統(tǒng)可以對腫瘤識別與殺傷，而腫瘤細胞對自體免疫細胞起到功能抑制作用。例如：抗原提呈細胞無法在腫瘤微環(huán)境中成熟為效應(yīng)細胞；腫瘤細胞將T細胞募集至腫瘤微環(huán)境中，限制其他免疫效應(yīng)細胞的產(chǎn)生和活性；同時，T細胞功能通常受限于化學(xué)信號，如IL-8、IFN-γ和集落刺激因子-1（CSF-1）的抑制[3]。因此，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷或控制腫瘤細胞的生長對腫瘤治療至關(guān)重要[4]。本文主要論述腫瘤免疫治療研究現(xiàn)狀和分類，以及目前基于樹突狀細胞的抗腫瘤免疫治療研究進展。

1 腫瘤免疫治療研究現(xiàn)狀

腫瘤免疫療法是指通過一系列方法來激發(fā)或調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境對腫瘤抵抗能力、有效發(fā)揮免疫細胞識別并殺傷腫瘤細胞的一種治療方法[5]。與目前傳統(tǒng)的腫瘤治療方法不同，腫瘤免疫療法的新穎之處在于：其直接效應(yīng)細胞為免疫細胞，而非腫瘤細胞；它是通過接種疫苗或被動傳遞免疫效應(yīng)物誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫來實現(xiàn)的。腫瘤免疫治療方法主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性免疫療法、疫苗和聯(lián)合免疫療法。越來越多證據(jù)表明，腫瘤免疫療法聯(lián)合傳統(tǒng)療法可以明顯抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，有效延長腫瘤患者生存期[6]。但是，聯(lián)合治療的最佳劑量以及最適治療時間有待進一步探索。

2 腫瘤免疫治療分類

2.1 免疫檢查點抑制劑

近年來，腫瘤免疫治療的一個巨大的轉(zhuǎn)變來自于以免疫檢查點信號為靶點的藥物的開發(fā)和應(yīng)用，它們能夠恢復(fù)免疫系統(tǒng)抗腫瘤活性，增強了免疫系統(tǒng)作用于腫瘤的生物學(xué)和臨床表現(xiàn)[7]。免疫檢查點等同抑制性免疫通路，可以維持機體免疫耐受，調(diào)節(jié)外周組織免疫反應(yīng)的持續(xù)時間和作用范圍。然而，腫瘤細胞搶占并持續(xù)激活免疫檢查點，阻斷抗原提呈過程，抑制T細胞免疫功能，促進腫瘤發(fā)生演進。免疫檢查點抑制劑通過解除免疫通路的抑制作用，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)[8]。目前，CTLA-4、PD-1及其配體、LAG-3和TIM-3是目前最受關(guān)注的幾個免疫檢查點抑制劑靶點。

CTLA-4由Pierre Goldstein于1987年發(fā)現(xiàn)，是第一個被認為具有臨床潛力的免疫檢查點[9]。CTLA-4主要通過與CD28競爭性結(jié)合，傳遞抑制信號給T淋巴細胞，阻滯潛在的自身反應(yīng)性T淋巴細胞增殖，參與免疫反應(yīng)的負調(diào)控[10]。CTLA-4單克隆抗體可在體內(nèi)外有效、特異地抑制細胞和體液免疫反應(yīng)，毒副作用少，其代表Ipilimumab已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。

PD-1是一種在多種免疫細胞上表達的共抑制受體，在活化的T細胞、B淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞和MDSC上高度表達[11]。在免疫應(yīng)答的后期階段，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后相互作用，對T淋巴細胞產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)作用：可促進淋巴結(jié)中抗原特異性T細胞的凋亡，并減少了調(diào)節(jié)性T細胞細胞凋亡[12]。PD-L1抗體代表Nivolumab，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床實體腫瘤治療中。臨床研究表明，在多種癌癥治療中，聯(lián)合使用PD-1抗體和CTLA-4抗體比單一抗體更有效?？紤]原因在于抗CTLA-4治療可增強的抗原特異性T細胞依賴性的免疫反應(yīng)，而抗PD-1治療又可重新激活腫瘤特異性T淋巴細胞的細胞毒性，增加效應(yīng)T淋巴細胞的數(shù)量，從而協(xié)同達到抗腫瘤免疫治療效果[13-14]。

2.2 過繼性免疫療法

腫瘤的過繼性免疫療法是指將自身或異體的免疫細胞或免疫因子進行體外擴增、功能鑒定后，再回輸給患者，達到直接殺傷或激發(fā)機體免疫功能殺傷腫瘤目的[15]。主要分為過繼免疫細胞治療（ACI）和過繼性免疫細胞因子治療。目前，經(jīng)基因修飾改造T淋巴細胞是ACI臨床應(yīng)用研究中最熱門的領(lǐng)域。經(jīng)基因修飾改造的T淋巴細胞可分為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）及T細胞受體改造的T細胞（TCR-T）。目前，以CD19為導(dǎo)向的CAR-T療法特異性識別靶抗原從而殺傷靶細胞，成為治療B淋巴細胞惡性腫瘤的有效方法[16]。

2.3 腫瘤疫苗治療

腫瘤疫苗主要利用腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)性抗原，激發(fā)特異性免疫功能來殺傷腫瘤細胞，克服腫瘤產(chǎn)物引起的腫瘤免疫抑制狀態(tài)，從而發(fā)揮系統(tǒng)而特異的抗腫瘤作用，其可分為預(yù)防性腫瘤疫苗和治療性腫瘤疫苗[17]。腫瘤疫苗具有療效穩(wěn)定、毒副作用小、特異性強等特點，對中晚期已轉(zhuǎn)移的腫瘤來說，具有獨特作用，因此開發(fā)此類疫苗（特別是治療性腫瘤疫苗）一直是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個重要研究方向[18-19]。盡管基于疫苗的抗腫瘤免疫療法具有優(yōu)越的理論基礎(chǔ)，但目前仍不能達到令人滿意的臨床治療效果。

2.4 聯(lián)合免疫療法

腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強機體的免疫系統(tǒng)功能，而達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。單一抗腫瘤免疫療法受到體內(nèi)多種免疫機制共同作用的限制，單藥的療效仍有很大提升空間。故研究者們廣泛嘗試了聯(lián)合免疫療法，進一步抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移，提高腫瘤患者生存期[20]。但目前腫瘤免疫療法仍在探索中。

3 樹突狀細胞

3.1 樹突狀細胞概述

樹突狀細胞（DCs）來源于具有造血作用的骨髓[21]，DCs具有豐富的抗原遞呈分子MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ，其中，MHC-Ⅰ類分子遞呈抗原激活CD8+T細胞，使其分化為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），行使殺傷功能[22]。MHC-Ⅱ類分子遞呈抗原給CD4+T細胞，活化的CD4+T細胞輔助CD8+T細胞的增殖與分化及B細胞轉(zhuǎn)換。DC具有誘導(dǎo)初始T細胞增殖的獨特能力，可誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)更為廣泛。因此，DC在免疫反應(yīng)中起著舉足輕重的作用。

3.2 DC細胞抗腫瘤免疫作用

CD8+T細胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞，因此促進DCs對腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的交叉提呈至關(guān)重要[23]。此外，腫瘤浸潤的DCs和腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）的DCs均可向T細胞直接呈遞和交叉呈遞TAA，但尚不清楚它們在抗腫瘤免疫中的具體作用[24]。

在合適的條件下，DCs逐漸分化成熟并表達趨化因子受體和共刺激分子[25]。趨化因子受體CCR7在成熟的DCs中表達上調(diào)，它是腫瘤浸潤的DCs遷移到TDLN的關(guān)鍵受體[26]。在共刺激分子中，DCs表達CD86或CD80與CD28相互作用活化T細胞免疫；反之，DCs通過表達CD86或CD80與CTLA-4相互作用抑制T細胞免疫。

免疫刺激佐劑、激活DCs的細胞因子和阻斷免疫抑制性DCs功能的藥物可以促進DCs和T細胞的活化。粒細胞--巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）直接刺激DC的分化、激活和遷移[27]。T細胞的效應(yīng)因子活性取決于DCs產(chǎn)生的細胞因子，包括白介素-12（IL-12）和Ⅰ型干擾素。IL-12主要由DCs產(chǎn)生，并促進Ⅰ型輔助性T細胞（TH1細胞）和CD8+T細胞活化[28]。CD141+cDC1s和CD1c+cDC2s均可在Toll樣受體（TLR）刺激后產(chǎn)生IL-1，并且腫瘤中的IL-12水平升高與cDC1s浸潤增加有關(guān)[29]。臨床上已經(jīng)使用Ⅰ型干擾素治療腫瘤患者，并且通過cGAS-STING途徑促進抗腫瘤免疫中DCs的激活和Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。在TME中，DCs可以產(chǎn)生招募T細胞的趨化因子。總之，DCs通過可溶性因子調(diào)節(jié)TME，以及募集T細胞和介導(dǎo)抗腫瘤T細胞的激活，在抗腫瘤免疫中起著核心作用。

3.3 DC細胞在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用前景

DCs作為一種抗原提呈細胞，能夠激活T細胞，并可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，被認為最有可能成為“治愈腫瘤”的突破口。在TME中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)DCs功能失調(diào)或使腫瘤細胞耐受，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)DCs可以提高目前腫瘤治療方法的療效，但是實現(xiàn)DCs腫瘤治愈，仍需深入研究TME與DCs細胞作用機制，需要對DCs生物學(xué)和功能有深入的了解。