徐成波,廖 斌,齊 彥
伊布替尼是全球首個布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)抑制劑,通過抑制 BTK 信號通路,選擇性、不可逆性抑制B淋巴細(xì)胞活性,應(yīng)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL)、華氏巨球蛋白血癥 (Waldenstrom macroglobulinemia,WM)以及復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)等疾病的治療。伊布替尼2017年在國內(nèi)上市,隨著用藥患者增多,臨床上逐漸出現(xiàn)一些特殊不良反應(yīng),如出血、房顫、乙肝病毒再激活等。為加深對伊布替尼的認(rèn)識,本文總結(jié)了3例我院明確診斷為B細(xì)胞慢性淋巴增殖性腫瘤的患者在應(yīng)用伊布替尼后發(fā)生特殊不良反應(yīng)的病例資料,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。
病例1,男,73歲,因雙下肢浮腫伴泡沫尿3個月于2019年3月27日就診于我院。入院查體:輕度貧血貌,雙下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2×109/L,血紅蛋白 98 g/L,血小板計(jì)數(shù)239×109/L。血清M蛋白為免疫球蛋白M,LAM輕鏈型。免疫球蛋白M 5.39 g/L、輕鏈LAM 87.70 mg/L。骨髓增生活躍,漿細(xì)胞比例2.0%。骨髓病理免疫組化示小B細(xì)胞淋巴瘤免疫表型。骨髓流式細(xì)胞學(xué)可見約6.5%的CD5陰性、CD10陰性的成熟單克隆B淋巴細(xì)胞。-13q14、-17p、+1q2、t(14;16)、t(4;14)、t(11;14)FISH探針檢測陰性。MYD88基因突變陽性(p.L265L)。診斷:華氏巨球蛋白血癥。予伊布替尼(西安楊森,批號為H20181066,規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg,po,qd。服藥2周后,2019年4月10日晨起排黑便2次,糞隱血陽性,考慮急性消化道出血。查白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.0×109/L,血紅蛋白103 g/L,血小板計(jì)數(shù)182×109/L,纖維蛋白原5.70 g/L,D-二聚體0.71 mg/L?;颊呒韧鶡o消化性潰瘍病史,未服用阿司匹林、華法林等藥物,臨床藥師分析為伊布替尼導(dǎo)致出血,建議暫停伊布替尼,予泮妥拉唑抑酸護(hù)胃,磷酸鋁凝膠、康復(fù)新液修復(fù)胃黏膜等治療。1周后出血癥狀完全緩解,在保護(hù)胃黏膜的情況下伊布替尼減量并繼續(xù)治療。
病例2,男,63歲,因白細(xì)胞進(jìn)行性增高半年于2019年2月11日就診于我院。入院查體:輕度貧血貌,雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝可觸及數(shù)枚蠶豆大小腫大淋巴結(jié),脾肋下1 cm可觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)44.6×109/L,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)37.4×109/L,血紅蛋白108 g/L,血小板計(jì)數(shù)74×109/L。乙肝表面抗原陰性、核心抗體陽性。乙型肝炎病毒DNA低于檢測下限。骨髓中成熟淋巴細(xì)胞占80%。骨髓病理形態(tài)符合淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤。骨髓流式細(xì)胞學(xué)符合CLL免疫表型。-17p13、-11q22.3 FISH探針檢測陰性。IgVH突變陽性(VH3)。胸腹部CT示縱隔及雙側(cè)腋窩,肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。診斷:慢性淋巴細(xì)胞白血病(Rai Ⅳ期;Binet C期)。予伊布替尼(西安楊森,批號:H20181066,規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg,po,qd。服藥5個月后,漸感乏力、納差,2019年7月20日查天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 243.8 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 494.6 U/L,總膽紅素56.9 μmol/L,直接膽紅素37.5 μmol/L,間接膽紅素19.4 μmol/L。乙型肝炎病毒DNA 1.17×106IU/ml。臨床藥師分析患者應(yīng)用伊布替尼前為乙肝病毒攜帶,但DNA拷貝數(shù)低于檢測下限,用藥后出現(xiàn)肝功能異常,結(jié)合DNA檢測結(jié)果,考慮乙肝病毒再激活,建議暫停伊布替尼,給予抗病毒治療,待病毒DNA載量下降至103再予治療。
病例3,男,72歲,3年前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝腫物,在我院行淋巴結(jié)活檢后診斷為套細(xì)胞淋巴瘤(Ⅳ期B組),予R-CHOP方案化療8個療程后PET-CT評估為完全緩解。后予利妥昔單抗單藥維持治療至2018年7月,再次發(fā)現(xiàn)頸部和右側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié),再行淋巴結(jié)活檢示套細(xì)胞淋巴瘤。診斷:套細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)。予利妥昔單抗、來那度胺、地塞米松聯(lián)合化療5個療程,腫大淋巴結(jié)未見明顯縮小。2019年1月予伊布替尼(西安楊森,批號:H20181066,規(guī)格140 mg×90粒) 560 mg,po,qd。2019年7月5日出現(xiàn)心悸、心慌。入院血壓108/71 mmHg,心率117次/min,心律絕對不齊,第一心音強(qiáng)弱不等。高血壓病史10年。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109/L,血紅蛋白 131 g/L,血小板計(jì)數(shù) 113×109/L。B型鈉尿肽1 490 pg/ml,肌鈣蛋白T0.01 ng/ml,肌酸激酶MB 0.95 ng/ml。甲狀腺功能正常。心電圖示異位心律,心房顫動(快速型)。心臟彩超示左房增大,左室壁增厚,主動脈輕度反流,左室舒張功能減低。經(jīng)食道超聲示左房及左心耳未見血栓形成,卵圓孔未閉。心內(nèi)科會診后診斷為心律失常(心房顫動)。臨床藥師分析認(rèn)為患者雖有心血管疾病基礎(chǔ),但血壓控制良好,治療前心電圖和心臟彩超未見明顯結(jié)構(gòu)改變,應(yīng)用伊布替尼半年后出現(xiàn)心房顫動,考慮為伊布替尼誘發(fā)。建議暫停伊布替尼,停藥1周后癥狀緩解,復(fù)查心電圖示竇性心律?;颊咝猩漕l消融手術(shù)后繼續(xù)伊布替尼治療,未再發(fā)生上述反應(yīng)。
伊布替尼因其獨(dú)特的作用機(jī)制,較高的總反應(yīng)率和無進(jìn)展生存率使廣大患者獲益。盡管伊布替尼耐受性良好,但仍有部分患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。在一項(xiàng)針對CLL患者應(yīng)用伊布替尼的研究中,因不良反應(yīng)的停藥率高達(dá)41%,且因藥物的繼發(fā)毒性而中斷治療的比例達(dá)51%[1]。另外一項(xiàng)關(guān)于伊布替尼治療MCL的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),超過30%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、關(guān)節(jié)痛和血液學(xué)毒性[2]。研究顯示,BTK作為Tec蛋白激酶家族成員中的非受體酪氨酸激酶,主要表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞。伊布替尼能與BTK靶向結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用,還能抑制Tec酪氨酸激酶家族的其他成員,如Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)及白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)T細(xì)胞特異激酶(ITK)等,與這些激酶的結(jié)合可能是伊布替尼產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。目前,伊布替尼的不良反應(yīng)研究多集中在血細(xì)胞減少、惡心、腹瀉、疲乏、骨痛、感染和皮疹等常見癥狀,而對于出血、乙肝病毒再激活、房顫等少見不良反應(yīng)的認(rèn)識相對不足。
2.1 出血 在早期的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伊布替尼導(dǎo)致的出血發(fā)生率較高,可達(dá)4%~9%[2],常見的出血形式是皮膚瘀斑、瘀點(diǎn),這些患者多合并應(yīng)用華法林、非甾體抗炎藥等[3-5]。在另一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)難治MCL的臨床試驗(yàn)中,伊布替尼合并使用抗凝和/或抗血小板藥物的患者,總的出血發(fā)生率為69%,3~4級的出血發(fā)生率為8%[2]。因此,建議應(yīng)用伊布替尼時應(yīng)盡量避免同時使用這些藥物,但這些藥物并非是伊布替尼應(yīng)用的禁忌證。研究表明,伊布替尼導(dǎo)致的出血傾向主要與膠原受體糖蛋白Ⅵ及C型凝集素樣受體-2下游血小板活化通路中的BTK和TEC激酶受抑相關(guān),并影響血管性血友病因子相關(guān)的血小板黏附功能。對于伊布替尼導(dǎo)致的輕度出血以對癥處理和保護(hù)措施為主。對于嚴(yán)重出血,停藥和輸注血小板是主要措施,伊布替尼的抗血小板作用一般在停藥2.5 d后會逐漸減弱。本文第1例患者并無出血的高危因素,應(yīng)用伊布替尼2周后即發(fā)生了消化道出血的不良事件,提示在伊布替尼臨床應(yīng)用過程中尤其是治療早期,應(yīng)密切監(jiān)測患者的出血表現(xiàn),避免使用誘發(fā)出血的藥物,一旦有嚴(yán)重出血應(yīng)及時停藥。
2.2 乙肝病毒再激活 2017年澳大利亞治療產(chǎn)品管理局(TGA)在《醫(yī)藥安全信息更新》上刊發(fā)了一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)和上市后病例報(bào)告的提示,認(rèn)為伊布替尼與乙肝病毒再激活的關(guān)聯(lián)性為“可能”或“很可能”[6-7]。因此,研究者建議在伊布替尼治療前,必須進(jìn)行乙肝病毒血清學(xué)檢測,但是對既往有乙肝病毒感染史的患者是否需預(yù)防性抗病毒治療仍存在爭議。本文第2例患者是乙肝病毒攜帶者。伊布替尼治療前乙肝病毒DNA水平處于檢測下限,但治療5個月后,乙肝病毒被重新激活并復(fù)制導(dǎo)致患者肝功能損害,最終中斷治療。建議使用伊布替尼前明確患者乙肝病毒感染情況,治療期間密切監(jiān)測乙肝病毒狀態(tài)和DNA水平,以盡早發(fā)現(xiàn)再激活狀態(tài)。如果患者疾病進(jìn)展較快,必須應(yīng)用伊布替尼來控制病情時,應(yīng)在乙肝病毒DNA<20 000 IU/ml時啟動治療,而進(jìn)展較慢者則可待DNA<500 IU/ml甚至檢測不到時再開始[8]。
2.3 房顫 由于伊布替尼的適應(yīng)證人群集中在高齡患者,因此伊布替尼導(dǎo)致的心血管事件是臨床研究十分關(guān)注的問題。2018 年 7 月,加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站通報(bào)了伊布替尼導(dǎo)致嚴(yán)重且危及生命的室性心動過速風(fēng)險的評估結(jié)果,認(rèn)為伊布替尼與室性心動過速之間可能存在關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)針對2 292例既往無房顫病史的患者應(yīng)用伊布替尼后的研究中,房顫總發(fā)生率為6.1%,發(fā)生的中位時間約為4個月,且隨時間延長發(fā)生率增至9%~16%[9]。梅奧診所對CLL數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),患者發(fā)生房顫的主要危險因素為年齡 (≥65歲)、男性、高血壓、既往心臟病或房顫病史、糖尿病、心臟瓣膜病等[10]。伊布替尼促進(jìn)房顫發(fā)生的機(jī)制尚未明確。目前,對于伊布替尼導(dǎo)致的房顫尚無統(tǒng)一的處置指南,多數(shù)研究者建議在房顫得到控制之前需要暫停用藥,此后是否可繼續(xù)用藥及劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者的疾病狀態(tài)、體能狀況及房顫的嚴(yán)重程度綜合判斷。因此建議患者在伊布替尼應(yīng)用前行心電圖檢查并監(jiān)測心電圖變化,盡可能早期發(fā)現(xiàn)和處理。本文第3例患者,具有高齡、高血壓等高危因素,伊布替尼治療半年后出現(xiàn)房顫,鑒于患者的疾病處于復(fù)發(fā)狀態(tài),二線治療后疾病未緩解,為了不中斷伊布替尼治療,予行射頻消融術(shù)去除房顫發(fā)生的心臟電生理基礎(chǔ),以保證后續(xù)治療。
總之,伊布替尼的臨床實(shí)踐證明其安全性具有預(yù)測性和可控性,其對患者治療的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險事件的發(fā)生,但是對于伊布替尼誘發(fā)的特殊不良反應(yīng)仍值得我們重視和警惕,及時采取有效的應(yīng)對措施,才能實(shí)現(xiàn)藥物療效的最大化。